Bài giảng Kỹ thuật sản xuất thuốc viên tròn - Trần Ngọc Bảo

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:11

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Kỹ thuật sản xuất thuốc viên tròn, được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp các bạn sinh viên có thể nêu được khái niệm, phân loại thuốc viên tròn; Phân tích được thành phần thuốc viên tròn; Trình bày kỹ thuật sản xuất thuốc viên tròn; Nêu tiêu chuẩn chất lượng thuốc viên tròn;...Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Kỹ thuật sản xuất thuốc viên tròn - Trần Ngọc Bảo

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Mục tiêu bài học 1. Nêu được khái niệm, phân loại thuốc viên tròn Kỹ thuật sản xuất thuốc 2. Phân tích được thành phần thuốc viên tròn Viên tròn 3. Trình bày kỹ thuật sản xuất thuốc viên tròn  Phương pháp bồi dần  Phương pháp chia viên Trần Ngọc Bảo Bộ môn Công Nghiệp Dược 4. Nêu tiêu chuẩn chất lượng thuốc viên tròn 1 2 1 2 Tài liệu học tập Nội dung - Bộ môn Công Nghiệp Dược (2009), “Kỹ thuật sản xuất dược phẩm”, tập 3, tr. 90-103. I. Đại cương. Tài liệu tham khảo II. Thành phần. - Bào chế và Sinh dược học (2021) - Kỹ thuật bào chế các dạng thuốc từ dược liệu III. Kỹ thuật sản xuất. (2017) - DĐVN V, Phụ lục thuốc hoàn (PL-17). 4 3 3 4 ĐẠI CƯƠNG ĐẠI CƯƠNG Định nghĩa: Viên tròn là dạng thuốc ở thể rắn, hình cầu, được bào chế chủ Định nghĩa: (DĐVN V) yếu từ bột thuốc và tá dược dính hoặc có thêm các tá dược thích THUỐC HOÀN (Pilula): Thuốc hoàn là dạng thuốc rắn, hợp, có khối lượng theo quy định, thường dùng theo đường uống hình cầu, được bào chế từ bột hoặc cao dược liệu với các loại tá dược thích hợp, thường dùng để uống Dược điển VN IV, 2010, thuốc hoàn: Thuốc hoàn là dạng thuốc rắn, hình cầu mềm hoặc cứng, khối lượng có thể thay đổi thường từ 4 đến 12 g. Thành phần của hoàn gồm các bột mịn dược liệu hoặc dịch chiết dược liệu, các chất dính Pilula: hoặc các tá dược thích hợp. Dùng để uống, nhai hoặc ngậm. • A small ball, globule; pellet. 5 • (medicine) A pill. 6 5 6 1
Phân loại (tiếp): Theo DĐVN V Phân loại Theo nguồn gốc • Thủy hoàn: được điều chế với tá dược dính là nước, rượu, - Viên tròn tây y: thành phần là các hóa dược. dấm, dịch chiết dược liệu; ppsx bồi viên; thường là hoàn nhỏ - Viên tròn đông y (thuốc hoàn): thành phần là thảo (KL < 0.5 g). mộc, động vật, khoáng vật theo quan điểm y học • Hồ hoàn: dùng hồ TB làm tá dược dính; bào chế bằng pp cổ truyền. chia viên hay bồi viên, thường là hoàn nhỏ Theo thể chất • Mật hoàn: bào chế với TDD là mật ong bằng pp chia viên. - Hoàn cứng: thường sx theo pp bồi dần (hiện nay có Mật hoàn thường gọi là tễ, KL có thể đến 12g, thể chất thể ứng dụng cả pp chia viên). nhuận dẻo - Hoàn mềm: sx theo pp chia viên • Lạp hoàn: điều chế bằng cách đun chảy và vê viên ở gần 8 7 nhiệt độ đông rắn của sáp; KL 0.3 – 0.5 g 7 8 VIÊN TRÒN VIÊN TRÒN Ưu điểm Phương pháp bào chế (theo DĐVN V, 2 phương pháp) - Thể tích gọn, dễ bảo quản và vận chuyển. 1. Phương pháp chia viên - Có thể bao lớp áo ngoài để bảo vệ, che dấu mùi vị. 2. Phương pháp bồi viên Ngoài ra, - Pha chế và sử dụng đơn giản. • Phương pháp nhỏ giọt Nhược điểm - Khó tiêu chuẩn hóa về mặt chất lượng - Viên tròn sx theo pp bồi dần mất nhiều thời gian, khó đảm bảo vệ sinh, khó đạt GMP và đòi hỏi phải có nhiều kinh nghiệm. - Thời gian rã của viên tròn lâu hơn viên nén 9 10 9 10 VIÊN TRÒN THÀNH PHẦN VIÊN TRÒN Phương pháp bào chế (theo DĐVN V) • Phương pháp chia viên: Áp dụng khi dùng các tá dược dính có Dược chất độ nhớt cao như mật, hồ, sáp. Bột thuốc được trộn với tá dược - Nguồn gốc hữu cơ, vô cơ, động – thực vật dính ở nhiệt độ thích hợp thành khối bánh viên đồng nhất rồi chia viên băng bàn hay máy chia viên. - Thể chất ở dạng rắn, mềm hoặc lỏng. • Phương pháp bồi viên: Áp dụng cho các tá dược có độ dính thấp như nước, dịch chiết dược liệu, hồ loãng, sirô hav mật ong pha loãng. Tá dược • Tá dược dính lỏng và bột thuốc được bồi dần từng lớp lên - TD dính -TD bao màu nhân đã gây sẵn kết họp với sấy cho đến khi viên đạt kích - TD độn -TD bao bóng thước yêu cầu. Thuốc hoàn có thể được bao bằng các lớp áo khác nhau để bảo quản hay tăng giá trị thẩm mỹ, viên hoàn - TD rã mềm thường được đóng trong vỏ sáp 11 - TD hút 12 11 12 2
Tá dược dính Tá dược dính Tá dược Dạng thường Đặc tính và sử dụng dùng Tá dược Dạng thường Đặc tính và sử dụng dính dùng - Dùng khi DC có khả năng dính khi gặp nước Nước 5 – 20% - Kết dính tốt nhưng kèm theo viên khó rã, khó - Dùng để điểu chỉnh độ dính của các tá dược khác Gelatin gelatin/nước sấy khô - Thường dùng cho hoàn mềm do giữ được độ ẩm Glycerin cho viên, làm viên mềm dẻo - Dùng cho viên chứa DC khô, rời, ít khả năng tự lk Mật ong, mật luyện - Dùng cho hoàn mềm, nhuận dẻo Gôm arabic 5 – 10% - Nhớt cao, kết dính mạnh, viên khó rã Mật ong non, già - Mật luyện có khả năng dính cao hơn Gôm/nước - Siro đơn - Dính vừa phải, vị ngọt, ko ah đến Tg rã của viên Dẫn chất - Dd NaCMC/nước - Lưu ý một số tương kỵ với phenol, tanin, dd Siro - Siro 1/1, 1/2, 1/3 - Dùng trong cả pp chia viên và bồi dần - Dd EC/cồn của kiềm đặc Cao dược - Cao lỏng 1/1 - Dính thấp, dùng trong pp bồi viên cellulose - Ưu điểm: kết dính tốt, viên chắc, dễ sấy khô, liệu - Cao mềm - Dùng riêng rẽ hoặc kết hợp với siro PVP Dd 1 – 5%/cồn Hồ tinh 5%; 10%; 15%, 20% -Dính vừa phải viên dễ rã -Dùng riêng rẽ hoặc kết hợp với dd gôm, dd gelatin bột PEG Dùng dạng lỏng, 14 mềm 13 13 14 Các tá dược khác Tá dược Các tá dược trong nhóm Ví dụ: Hoàn lục vị Tá dược độn Dùng khi DC/1 viên quá ít, ko - Tinh bột - Bột đường 1. Thục địa đủ tạo KL cho viên - Bột vô cơ: MgO, MgCO3, CaCO3, kao lin… 2. Hoài sơn - Bột DL có trong công thức pha chế 3. Sơn thù Tá dược rã 4. Đơn bì Phân tích thành phần Làm cho viên rã nhanh trong - TD rã hòa tan: lactose, saccarose, manitol.. 5. Bạch phục linh công thức? đường tiêu hóa - TD rã trương nở, vi mao quản: tinh bột, bột cellulose vi tinh thể 6. Trạch tả 7. Đường kính Tá dược hút Dùng khi viên chứa chất lỏng, Bột vô cơ: MgO, MgCO3, CaCO3, SiO2 & SiO3 8. Tinh bột mềm, ko đảm bảo thể chất 9. Than hoạt viên 10. Parafin rắn Tá dược màu 11. Parafin lỏng Làm viên màu đẹp, đồng đều - Loại màu tan - Loại màu ko tan 12. Tacl 15 16 Tá dược bao bóng Làm viên bóng đẹp Parafin, sáp ong, carnauba, talc… 15 16 Ví dụ: Bài thuốc dạ dày 1. Viên đại tràng hoàn - PH: (Phúc Hưng) 1. Ô tặc cốt Phân tích thành phần 9 bột dược liệu, cao đặc cam thảo, cao đặc đẳng 2. Cam thảo công thức? sâm, mật ong vừa đủ. 3. Thổ bối mẫu 4. Bột nếp Các bước bào chế? 5. Nước vừa đủ 2. Viên hoàn cứng phong thấp (Nam Hà): Hy thiêm 10,53g; Cẩu tích 7,50g; Ngưu tất 9,00g; Sinh địa 2,23g; Quế nhục 2,10g; Ngũ gia bì 50g Tá dược: đường trắng, than hoạt, parafin, acid benzoic. 17 18 17 18 3
III. KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC Phương pháp bồi dần VIÊN TRÒN 1. Nguyên tắc Phương pháp bồi dần Trong nồi bao quay tròn, từ lõi nhân ban đầu viên sẽ được bồi dần lần lượt một lớp tá dược dính, một lớp bột bồi cho Phương pháp chia viên đến khi viên có hình cầu đạt kích thước yêu cầu 1. Nguyên tắc 2. Thiết bị 3. Sơ đồ quy trình Từ lõi nhân ban đầu(1-1,2mm) bồi dần thành viên có kích thước đạt yêu cầu. Lõi nhân Lớp TD dính Lớp bột bồi 19 20 19 20 2. Thiết bị - Nồi có bộ phận cung cấp gió nóng, gió nguội để sấy viên. Nồi bao quay tròn - Có bộ phận phun tá dược - Hình dạng nồi: hình tang dính bao. trống - Làm bằng đồng hoặc thép không gỉ - Trong phân xưởng thường - Đường kính 30 – 180 cm, tổng bố trí một loạt nồi bao để tiện khối lượng viên max = 80 kg. cho công nhân thao tác. 21 22 21 22 1. Thục địa 2. Hoài sơn 3. Quy trình sản xuất 3. Sơn thù 4. Đơn bì - Độ nghiêng α = 25-30° so với mặt nằm ngang. Nguyên liệu 5. Bạch phục linh 6. Trạch tả 7. Đường kính Xay - rây – cân - trộn 8. Tinh bột - Tốc độ quay của nồi 28 - 40 9. Than hoạt Lõi nhân 10. Parafin rắn vòng/phút. Bột bồi 11. Parafin lỏng 12. Tacl  Nếu nồi quay chậm, Bồi nhân viên trượt dưới thấp,  Td dính - TDD độ dính thấp viên bao sẽ không - TDD cho vừa đủ tròn. - Bột bồi cho từ từ  Nếu nồi quay nhanh, viên sẽ văng lên cao gây vỡ viên 23 24 23 24 4
Nguyên liệu 3. Quy trình sản xuất 3. Quy trình sản xuất Xay - rây – cân - trộn Nguyên liệu Lõi nhân Bột bồi Xay - rây – cân - trộn Bồi nhân Lõi nhân Bột bồi Td dính - TDD độ dính thấp Bồi nhân - TDD cho vừa đủ - Bột bồi cho từ từ Td dính Bồi viên Bao màu Bao bóng KN BTP Đóng gói KN TP 25 Thành phẩm 26 25 26 LÖnh s¶n xuÊt 5. PP båi dÇn ChuÈn bÞ nguyªn liÖu 5.1. Sơ đồ c¸c g®sx VT Các giai đoạn Thiết bị sử dụng Kiểm tra các sp trung gian theo PP båi dÇn C©n theo c«ng thøc, rây Th«ng sè qu¸ tr×nh, IPC Chuẩn bị nguyên liệu Cân kỹ thuật - Chất lượng của NL và cân NL theo CT - Số lượng cân từng NL Trén bét kÐp Th«ng sè qu¸ tr×nh, IPC theo CT Trộn bột kép - Trộn thủ công - Độ đồng đều của khối bột G©y nh©n Th«ng sè qu¸ tr×nh, IPC - Máy trộn kép. TD dÝnh Bao viªn Th«ng sè qu¸ tr×nh, IPC Chuẩn bị tá dược - Nồi pha chế, thùng - Pha chế theo SOP. dính pha chế - Độ dính nhớt của TDD Bao mµu, Sấy Th«ng sè qu¸ tr×nh, IPC Gây nhân - Nồi bao viên - Độ dính của TDD Bao bãng Th«ng sè qu¸ tr×nh, IPC - Lượng TDD, bột bồi KiÓm nghiÖm BTP trong một chu kỳ bao. §ãng gãi - Kích thước nhân con KiÓm nghiÖm TP 27 28 NhËp kho XuÊt xưởng 27 28 Các giai đoạn Thiết bị sử dụng Kiểm tra các sp trung gian Bao viên - Nồi bao viên - Độ dính tá dược dính (nồi bao cổ điển) - Lợng TDD, bột bồi trong một chu kỳ bao. - Kích thước viên Bao màu - Nồi bao viên - Dịch màu hoặc TD màu, tá (nồi bao cổ điển) dược dính. - Độ đều màu, độ mịn. Sấy Tủ sấy - Hàm ẩm của viên. Bao bóng - Nồi bao viên - TD bao bóng. (nồi bao cổ điển) - Độ bóng của viên 29 30 Đóng gói 29 30 5
Mô tả các gđ sản xuất 1. Chuẩn bị • Nguyên liệu: đạt TC, xay, rây, cân chia lô mẻ, trộn bk • TDD: chế dịch lỏng, nhớt thích hợp 2. Tạo lõi nhân • Tây y: hạt đk • Đông y: xát hạt qua rây 1,2 – 1,5 mm 3. Bồi nhân • Cho lõi nhân vào nồi bao • Tưới TDD, đảo đều • Rắc bột bồi, đảo đều • Bồi đến 3mm thì dừng lại sàng nhân 31 32 31 32 Mô tả các gđ sản xuất Một số tình huống xảy ra trong quá trình bồi dần 4. Bồi viên • Tương tự bồi nhân Tình huống Nguyên nhân • Bồi viên đến kích thước quy định Tạo nhân con - Thừa bột bồi Nhân con vón cục - Thừa TDD 5. Bao màu - TDD không thích hợp. • Màu ko tan: – Dùng bao màu tương tự bồi viên Viên to nhỏ không đều - Sàng phân loại viên không kỹ – Hoặc hòa vào TDD tạo hỗn dịch - Kỹ thuật rắc bột • Màu tan: - Bồi viên nhanh quá Hòa tan vào TDD để bao Viên bở, không chắc - TDD không thích hợp. 6. Bao bóng - Độ ẩm cao. • Cho viên vào nồi bao 33 • Tưới hoặc rắc tá dc bao bóng , đảo đều 34 33 34 Một số tình huống xảy ra trong quá trình bồi dần Tình huống Nguyên nhân Tình huống Nguyên nhân Viên bao màu loang lổ, Thừa TD dính không đồng đều Viên méo - Viên dính với nhân con. - Đảo viên, trải viên ra khay sấy quá mạnh. Bao Bình thường màu Sự cố: Bao màu thừa TD dính Bình thường Đảo viên, tách Sấy viên viên dính + chập, bong Viên tròn 50-70 0C/ 10 h mặt Sự cố Viên dính chập Viên dính chắc vào nhau + Sấy se mặt viên Viên méo ~ 50 0C/ 45-60 phút Viên loang lổ; Khắc phục phế phẩm 36 Xoa viên, tách viên dính chập không bong mặt 35 35 36 6
1. Nguyên tắc III. KỸ THUẬT SẢN XUẤT Khối bột ẩm được ép đùn bằng máy chia THUỐC VIÊN TRÒN viên thành những sợi thuốc hình trụ có đường kính theo yêu cầu, các sợi thuốc sẽ được cắt và vê Phương pháp chia viên thành những viên tròn 1. Nguyên tắc: Khái niệm, cách tiến hành, ưu nhược điểm Đũa viên 2. Thiết bị: Nguyên tắc vận hành, một số yếu tố ảnh hưởng 3. Quy trình: Sơ đồ quy trình, các yếu tố ảnh hưởng Chia viên 37 38 Hoàn chỉnh viên 37 38 3. Quy trình sản xuất Ưu điểm của pp chia viên: Nguyên liệu Nguyên liệu - Khắc phục được nhược điểm của pp bồi viên: Xay - rây – cân - trộn Xay - rây – cân - trộn o Tiêu chuẩn hóa về mặt chất lượng Lõi nhân Trộn bột kép o Thời gian sản xuất Bồi nhân Nhào ẩm – tạo bánh o Kinh nghiệm Bột bồi Bồi viên Td dính Tạo đũa viên – chia viên - Sản xuất đc cả hoàn cứng và hoàn mềm. Bao màu Bao màu - Công suất cao. Bao bóng Bao bóng Nhược điểm của pp chia viên: Đóng gói Đóng gói - Phải bao màu, bao bóng ở thiết bị khác Thành phẩm 39 39 40 2. Thiết bị Máy chia viên Máy chia viên - Bảng điều khiển - Phễu ép đùn tạo sợi thuốc - Hai trục rãnh bán cầu chia và vê viên 42 41 42 7
2. Thiết bị Sơ đồ máy chia viên Đặc tính máy chia viên + .  Phễu ép đùn (1) tạo sợi thuốc hình trụ (2)  Hai trục rãnh bán cầu có đk bằng đk sợi thuốc - Sản xuất được viên tròn có KL từ 0,1 đến 9 g, đường kính  Chuyển động quay ngược chiều  cắt từ 3,5 – 4 – 5 – 12 mm. viên - Phân liều chính xác, đồng đều 44  Chuyển động tính tiến ngược chiều  43 - Công suất 30 – 60 kg/h vê tròn viên 43 44 3. Các giai đoạn sản xuất Các giai đoạn Thiết bị sử dụng Kiểm tra các thông số Kiểm tra sp trung gian Nguyên liệu Chuẩn bị nguyên liệu Thiết bị xay- • Chất lượng của NL và cân NL theo CT nghiền- rây • Số lượng cân từng NL theo CT Xay - Rây - Cân Chia viên Trộn bột kép Trộn thủ công • Các vấn đề quá trình trộn Trộn bột kép Máy trộn • Độ đồng đều của khối bột Sấy viên kép KN BTP TD dính Tạo khối dẻo Đóng gói Chuẩn bị tá dược Nồi pha chế, thùng • Pha chế theo SOP. dính pha chế • Độ dính nhớt của TDD Sợi thuốc dẻo dai, KN TP Ép đùn tạo sợi mượt, không Xuất xưởng dính vào trục 46 45 46 Nguyên liệu (10 vị dược liệu): 1. Lá Artemisiae Argyi 120g Các giai Thiết bị sử Kiểm tra các thông số 2. Rhizoma Cyperi (dấm) 240g đoạn dụng Kiểm tra sp trung gian 3. Fructus Evodiae (xử lý) 80g 4. Cortex Cinnamoni 20g Tạo khối Máy nhào trộn - Loại TDD, KTTP nguyên liệu (kích 5. Rễ Angelicae Sinensis 120g dẻo thước, độ bở, hình thái khối bột) 6. Rhizoma Chuanxiong 80g Xay, nghiền, rây - Loại TD độn (CaCO3, Ca2HPO4, lactose, 7. Paeoniae Alba (khuấy với mannitol) rượu) 80g Trộn 8. Rehmaniae 40g - Tốc độ nhào trộn 9. Astragali PCM 80g - Tốc độ đưa tá dược dính 10. Dipsaci 60G - Cỡ mẫu / dung tích khoang Nhào ẩm Mật ong 100 g bột/ 130 g mật ong Ép đùn tạo Thiết bị - Tốc độ đùn – tốc độ chia viên thường sợi/ giữ nguyên trong quá trình. Tạo đũa viên/ chia viên Chia viên - Thể chất sợi đùn – thể chất viên Màu nâu đậm đến đen Xử lý (nếu cần) Mùi thơm, dịu - FAT & SAT Vị ngọt sau đắng, đến gắt / cay Sấy viên Viên hoàn 4 47 8 47 48 8
» VIÊN HOÀN THEO » PHƯƠNG PHÁP VIÊN NÉN 49 50 49 50 » VIÊN HOÀN GIỌT Sản xuất Công thức Dịch thuốc cần đồng nhất Không phân lớp, không lắng cặn Lớp gia nhiệt bằng dầu Nên lọc qua rây trước khi nhỏ Bể chứa dịch Kỹ thuật thuốc Nhiệt độ dịch thuốc (70-85oC) Đĩa nhỏ giọt Nhiệt độ cột đông tụ (
Nguyên liệu / Rễ cây: Nước Rhizoma Salviae, Rhizoma Notoginseng Chiết nóng Lọc Dịch chiết Cô cạn dịch chiết Dịch chiết đặc Ethanol Tủa dịch chiết Cất thu hồi EtOH Cắn Polyethylenne glycols Hỗn dịch PEG đun chảy Nguyên liệu: xay nghiền Borneolum Syntheticum Parafin lỏng (nhiệt độ thấp) 5 56 5 Viên hoàn giọt 55 56 1. Kiểm nghiệm thuốc viên tròn  Hình thức cảm quan: tròn, đều, đồng nhất về hình dạng và màu sắc IV. TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG  Độ đồng nhất: viên cắt ra phải thấy được cấu trúc đồng nhất bên trong Dược Điển Việt Nam IV  Độ đồng đều về khối lượng:  Độ rã: Phụ thuộc vào tá dược dính  Định tính  Định lượng 57 58 57 58 Đảm bảo chất lượng 2. Kiểm nghiệm thuốc viên hoàn Kiểm soát nhiễm khuẩn trong công nghiệp o Dịch chiết đường Phụ lục 1.11 Dược điển Việt Nam IV  Hình thức cảm quan » AGRANA Company, Sered, Slovakia » 3500 tấn nguyên liệu/ ngày  Độ ẩm » 550-600 tấn đường/ ngày  Độ rã » Thời gian sản xuất:  Độ đồng đều khối lượng tháng 9 – 12 hàng năm  Độ nhiễm khuẩn (phụ lục 13.6 DĐVN IV)  Định tính, định lượng và các chỉ tiêu khác  Độc tính bất thường 59 60 59 60 10
Đảm bảo chất lượng Đảm bảo chất lượng Kiểm soát nhiễm khuẩn trong công nghiệp Kiểm soát nhiễm khuẩn trong công nghiệp o Dịch chiết đường o Dịch chiết đường » Một số vi sinh vật/ sản phẩm chuyển hóa » Một số chất: formaldehyde /formalin ˃ Bacillus stearothermofilus: acid lactic ˃ Leuconostoc: chuyển succorse thành glucose » Một số vi sinh vật/ sản phẩm chuyển hóa ˃ Lactobacillus sp.: glucose / dextran ˃ Bacillus stearothermofilus: acid lactic » Một số phương trình sử dụng ˃ Leuconostoc: chuyển succorse thành ˃ Kruger (1957): % P1 = [(6 – pH)/0.3] . 0.025 glucose ˃ Van der Poel (1975): % P2 ˃ Oikawa (1993): % P3 ˃ Lactobacillus sp.: glucose / dextran » Một số thiết bị kiểm nghiệm 61 61 62 Các biến đầu vào Các biến đầu ra Các biến công thức 1. pH Thành phần tan trong nước 2. Lactic acid Thành phần không tan trong nước 3. Glucose Khối lượng đường • Hàm lượng • Độ nhiễm khuẩn Các biến quy trình Áp suất Nhiệt độ Tốc độ khuấy 63 64 63 64 KẾT THÚC 65 65 11