XÉT NGHIỆM GEN CYPP2C9 VÀ VKORC1
TRONG CÁ THỂ HÓA ĐIỀU TRỊ KHÁNG VITAMIN K
BS. NGUYỄN TUẤN HẢI
Viện Tim mạch Việt Nam
Bộ môn Tim mạch – ĐHY Hà Nội
TRƢỜNG HỢP LÂM SÀNG
Nam, 46 tuổi Nữ, 69 tuổi
Thay van hai lá cơ học 6 năm, Phát hiện tình cờ HHoHL,
điều trị đều Sintrom ½ v/ngày
rung nhĩ
(x4) và ¼ v/ngày (x3) Lâm sàng: NYHA2, HA 90/60
Mới phát hiện lao phổi, và mmHg, tim LNHT
điều trị theo phác đồ Chức năng gan thận, bilan
Chức năng gan thận bình đông máu bình thƣờng
Điều trị Sintrom 4 mg:
thƣờng Điều trị Sintrom 4 mg:
Liều ¼ v/ngày (x7): INR = 6,5
Liều đang dùng: INR = 1,03 Liều 1/8 v/ngày (x7): INR = 3,4
Liều 3 v/ngày (x7): INR = 3,1
Liều 1 v/ngày: INR = 1,55 Liều 1/8 v/ngày (x6): INR = 2,1
ĐẠI CƢƠNG • Là loại thuốc chống đông dùng theo đƣờng uống, tác
dụng kéo dài nhƣng xuất hiện muộn. Có hai loại:
– Dẫn chất của Coumarine: Sintrom, Warfarin
– Dẫn chất của indanedione: Previscan
• Cơ chế tác dụng:
– Cạnh tranh với vitamine K trong tế bào gan, làm giảm tỷ lệ Prothrombine, dẫn đến giảm thrombine và làm chậm sự hình thành thrombine nên có tác dụng phòng ngừa huyết khối.
– Thời gian cần để có tác dụng giảm Prothrombine khoảng 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24 giờ đối với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII
ĐẠI CƢƠNG
• Chuyển hoá:
– Hấp thu ở đƣờng tiêu hoá, vận chuyển bởi albumin
huyết tƣơng và cố định ở gan, đào thải chủ yếu theo
đƣờng mật.
– Tác động chống đông thay đổi tuỳ thuộc vào từng cá
thể và thay đổi ngay trên cùng một các thể ở những
giai đoạn khác nhau và chịu ảnh hƣởng của nhiều
yếu tố: thức ăn, thuốc dùng phối hợp…
– Thuốc qua đƣợc rau thai và sữa mẹ.
YẾU TỐ ĐÔNG MÁU PHỤ THUỘC VITAMIN K
VITAMIN K
XII
IX X
II
CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA KHÁNG VITAMIN K
VITAMIN K
TRANH CHẤP VỚI VITAMIN K
XII
STOP
IX X
II
KHÁNG VITAMIN K
PHÂN LOẠI
BiÖt dîc t/2 Tªn LiÒu
Lo¹i t/2 Hµm l- îng
mg/ng
8
Acenocumarol SINTROM
4
4-8
2-3
Thời gian động máu về BT (ngày)
Ng¾n Phenindione * Pindione 5-10 50 25-100 2-4
Tioclomarol Apegmone 24 4 4-8 2-4
Dµi
Fluindione * PREVISCAN 31 20 20-40 3-4
* DÉn xuÊt cña Indanedione
Warfarine Coumadine 35-45 2,5,10 4-10 4
Hạn chế của thuốc chống đông nhóm kháng vitamin K (AVK)
Nhiều tƣơng tác thức ăn - thuốc
Đáp ứng không tiên liệu đƣợc
Nhiều tƣơng tác thuốc - thuốc
Cửa sổ điều trị hẹp (INR: 2.0–3.0)
Kháng vitamin K có một số hạn chế gây ảnh hƣởng tới việc sử dụng trong thực hành lâm sàng
Đề kháng warfarin
Khởi đầu/chấm dứt tác dụng chậm
Theo dõi đông máu thƣờng quy
Thƣờng xuyên chỉnh liều
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
Các thuốc chống đông đƣờng uống không kháng vitamin K
• Thời gian bán hủy (t/2) ngắn
NHƢỢC ĐIỂM ƢU ĐIỂM
• Hiệu quả đã đƣợc chứng minh qua các n/cứu lớn
• Không cần theo dõi đông máu
định kỳ
• Nguy cơ chảy máu thấp
• Không tƣơng tác với thức ăn
• Xét nghiệm theo dõi hiệu quả đông máu: không thuận tiện
• Không cần theo dõi thƣờng
• Chƣa có antidote (hoặc tốn
xuyên
kém)
• Liều cố định
• Có hoạt tính sinh học đƣờng
uống tốt
• Không đƣợc dùng ở BN rung nhĩ do bệnh van tim hoặc van nhân tạo
• Khởi phát tác dụng nhanh
• Giá thành cao
Ansell.J. Circulation 2012;125: 165-170.
Vấn đề tồn tại khi điều trị chống đông
Sử dụng thuốc chống đông là một nghệ thuật
Nguy cơ
Nguy cơ gây
tắc mạch
chảy máu
Cá thể hóa điều trị?
Chảy máu khi điều trị AVK
Gomes T, et al. CMAJ. 2013;185:E121–7
125,195 BN rung nhĩ (tuổi trên 66)
Chảy máu khi điều trị AVK
Khá phổ biến :
Chảy máu lớn: 1 – 5%/năm ở bệnh nhân rung nhĩ
Chảy máu nội sọ: 0,5 – 1,2%/năm Là yếu tố dự báo độc lập các biến cố tim
mạch sau đó:
Tăng gấp 3 – 5 lần biến cố thuyên tắc mạch và tử vong
Dƣợc động học của AVK
CYP2C9
VKORC1
CYP2C9 và VKORC1 giải thích sự thay đổi liều AVK ở những cá thể khác nhau
Gen CYP2C9
Gen VKORC1
Sản xuất enzym CYP2C9 (Cytochrome P450 2C9), thành phần quan trọng của hệ thống chuyển hóa thuốc
Sản xuất enzym VKORC1 (Vitamin K epoxide reductase multiprotein complex 1), có tác dụng ngăn cản chuyển Vitamin-K 2,3-epoxide thành dạng hoạt động
Đột biến phối hợp: alen *2, và *3 trên gen này làm tăng độ nhạy cảm của BN với AVK
Đột biến phối hợp: Đột biến trên gen này ảnh hưởng tới sự tương tác của vitamin K với các yếu tố đông máu
Vị trí: Nhiễm sắc thể 10 Vị trí: Nhiễm sắc thể 7 và 16
CYP2C9
CYP2C9 có tính đa hình cao với hơn 30 biến thể đã được phát
hiện.
Các alen CYP2C9*1 gắn liền với hoạt động của enzyme bình
thường. Những đối tượng mang CYP2C9*1 đồng hợp tử có kiểu
hình bình thường.
Hai biến thể alen làm giảm hoạt động của enzyme là CYP2C9*2
(Arg144Cys) và CYP2C9*3 (Ile359Leu).
So với chuyển hóa bình thường, bệnh nhân mang * 2 hoặc * 3
nhạy cảm hơn với warfarin, họ cần liều khởi đầu thấp hơn và có
nguy cơ chảy máu lớn hơn khi điều trị warfarin.
CYP2C9
Tần suất của các alen CYP2C9 rất thay đổi giữa các nhóm
chủng tộc khác nhau.
Alen *2 phổ biến hơn ở người Châu Âu (10-20%) so với người
Châu Á (1-3%) hay Châu Phi (0-6%).
Alen *3 alen ít phổ biến hơn (<10% trong tất cả các nhóm) và rất
hiếm gặp ở Châu Phi.
Ở người Mỹ gốc Phi có các biến thể CYP2C9 khác như
CYP2C9 *5 *6 *8, và *11 góp phần vào tính biến thiên trên lâm
sàng khi sử dụng warfarin.
VKORC1
Gen VKORC1 mã hóa tiểu đơn vị C1 của phức hợp enzyme
vitamin K epoxide reductase xúc tác sự hạn chế trong tái hấp
thu vitamin K, và là mục tiêu tác động của warfarin.
Một biến thể không mã hóa hay gặp, là -1639 G → A, có liên
quan đến sự tăng nhạy cảm với warfarin.
Đặc điểm đa hình xảy ra trong vùng promoter của VKORC1,
được cho là làm thay đổi một vị trí liên kết yếu tố phiên mã, dẫn
đến biểu hiện protein thấp hơn những bệnh nhân mang -1639A
khi điều trị bằng warfarin sẽ cần liều khởi đầu thấp hơn là những
người mang -1639G.
VKORC1
Tần suất alen -1639 G → A cũng thay đổi giữa các chủng tộc
khác nhau.
Đây là một alen lớn (khoảng 90%) trong các quần thể người
Châu Á, có thể là yếu tố giải thích cho liều điều trị warfarin thấp
hơn ở bệnh nhân Châu Á.
Tần suất ở người Châu Âu khoảng khoảng 40% và người Mỹ
gốc Phi khoảng 14%.
Đột biến gen VKORC1 có thể dẫn đến kháng warfarin
Xét nghiệm CYP2C9 và VKORC1
Cả CYP2C9 và VKORC1 đều có thể được đánh giá bằng xét nghiệm
di truyền.
Các biến thể chính được xét nghiệm thường qui là CYP2C9 *2,
CYP2C9*3, và -1639 G→A.
Những người nhận được lợi ích lớn nhất từ các xét nghiệm di truyền
là những bệnh nhân chưa từng điều trị warfarin trước đó.
Mục tiêu của điều trị warfarin là để đạt được INR từ 2-3 liên quan
đến chọn liều khởi đầu, cũng như điều chỉnh liều dựa vào kết quả kiểm
tra INR thường xuyên.
Xét nghiệm CYP2C9 và VKORC1
VKORC1 CYP2C9
*1/*1
*1/*2
*1/*3
*2/*2
*2/*3
*3/*3
(–1639G>A)
GG 5 - 7 mg 5 - 7 mg 3 - 4 mg 3-4 mg 3 - 4 mg 0.5-2 mg
AG 5 - 7 mg 3 - 4 mg 3 - 4 mg 3-4 mg 0.5 -2 mg 0.5-2 mg
AA 3 - 4 mg 3 - 4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg
Liều khởi đầu của warfarin dựa vào kết quả xét nghiệm
gen CYP2C9 và VKORC1
Đột biến kháng AVK
Kháng điều trị với VKA: BN cần liều warfarin cao một cách bất
thường để đạt được INR mục tiêu, hoặc INR vẫn ở dưới mức mục
tiêu mặc dù điều trị liều cao.
Yếu tố di truyền, đặc biệt là các đột biến gen chi phối dược động
học của VKA, là tác nhân quan trọng giải thích tình trạng INR luôn ở
dưới ngưỡng điều trị trong khi nồng độ VKA trong máu cao.
Kháng VKA được tìm thấy ở các bệnh nhân có đột biến gen
VKORC1. Ở những bệnh nhân này, liều điều trị có thể lên đến 15 -
45 mg warfarin /ngày, hoặc 80 mg fluindione (bốn viên) / ngày hoặc
12 mg acenocoumarol (ba viên)/ngày.
Đột biến kháng AVK
Trong khu vực mã hóa, đột biến gen VKORC1 làm thay đổi trình tự
axit amin protein
Từ 2004: 11 đột biến VKORC1 khác nhau đã được báo cáo gây ra
tình trạng kháng VKA. Trong số này, chỉ Asp36 Tyr đã được báo cáo
là một biến thể chuỗi thường xuyên (80,2% của tất cả các trường
hợp đề kháng VKA được ghi nhận với đột biến VKORC1).
Đột biến các vùng mã hóa VKORC1 và mối liên quan với liều điều trị warfarin, mức độ kháng với AVK
Liều warfarin (mg) Kiểu hình kháng
Các nghiên cứu
Thay đổi trật tự Aa
Val29Leu
14
Trung bình
Hoạt động của enzym 96 %
Rost et al. (2004)
Ala41Ser
16
Trung bình
Không x/đ
Rieder et al. (2005)
Asp36Tyr
11–26
Trung bình
Không x/đ
Arg58Gly
32–36
Nặng
21 %
Val66Met
27–35
Nặng
Không x/đ
Loebstein et al. (2005) D’Ambrosio et al. (2007) Rost et al. (2004) Rost et al. (2004) Harrington et al. (2005)
Leu128Arg
> 45
Trầm trọng
5 %
Rost et al. (2004) Bodin et al. (2005)
Val45Ala
Trầm trọng
23 %
Rost et al. (2004)
Không đạt được INR đích
ỨNG DỤNG XÉT NGHIỆM GEN CYP2C9 VÀ VKORC1 TRONG SỬ DỤNG AVK
1. Khái niệm dƣợc lý học di 1. Nhiều nghiên cứu quốc tế
truyền (pharmacogenetic) về CYP2C9 và VKORC1
còn mới tại Việt Nam 2. Tần suất alen -1639 G → A
2. Số lƣợng BN phải rất lớn
của VKORC1 khá lớn ở
để đảm bảo số liệu tin cậy ngƣời Châu Á (90%)
cho từng nhóm biến thể gen 3. FDA đã đƣa ra khuyến cáo
CYP2C9/VKORC1
về vai trò của CYP2C9 và
3. Chƣa có nghiên cứu về
VKORC1 trong lựa chọn liều
tần suất kháng vitamin K, và khởi đầu của AVK
đột biến gen kháng VTK
TÓM LẠI
CYP2C9: bệnh nhân mang alen * 2 hoặc * 3 cần liều khởi đầu thấp hơn và có nguy cơ chảy máu lớn hơn khi điều trị warfarin.
VKORC1: Các đột biến gen ngăn chặn sự chuyển đổi Vitamin-K thành hoạt động Vitamin-K bất hoạt không thể tương tác với các yếu tố đông máu cản trở quá trình đông máu kháng AVK
Kiểu gen VKORC1 và CYP2C9: xác định liều thích hợp trong khi điều trị chống đông bằng AVK để nâng cao hiệu quả và tăng sự an toàn của điều trị.
