Các thuốc an thần kinh mới

Các thuốc an thần kinh mới

I- Khái niệm và thuật ngữ 1. Neuroleptics (An thần kinh) · Là thuật ngữ được 2

nhà tâm thần học người Pháp là Jean Delay và Pierre Deniker đưa ra từ đầu những

năm 50 · Là thuật ngữ hàm ý nhấn mạnh tác động trên hoạt tính tâm thần vận động

(Psychomotor activity). · Vẫn được dùng phổ biến trong tâm thần học hiện nay. 2.

Trên lâm sàng và y văn còn nhiều tên gọi khác nữa: · Antipsychotic: Thuốc

chống loạn thần · Dopamine receptor antagonists: Thuốc đối vận receptor

dopamin. · Major transquilizers: Thuốc bình thần mạnh · Antischizophrenia:

Thuốc chữa TTPL.

· Ataractics: Thuốc chống kích thích, náo động. 3. Nhận xét · Các tên gọi này

không phải là hoàn toàn đồng nghĩa với nhau (Reserpine có tác dụng chống loạn

thần xong không phải là đối vận receptor D2 như các ATK khác mà là tăng giải

phóng các túi dự trữ trên synapse trong đó có cả Dopamine). · Lúc đầu thử nghiệm

trên điều trị TTPL về sau thấy có tác dụng trên cả các trạng thái loạn thần cấp và

mãn tính khác (TTPL, rối loạn cảm xúc loạn thần…) · Major transquilizers có thể

nhầm lẫn với minor transquilizers (thuốc bình thản - Benzodiazepin). · Gần đây đã

thấy rõ các thuốc có tác dụng điều trị TTPL và loạn thần không chỉ tác dụng trên

hệ Dopamine mà còn tác dụng trên cả hệ Serotonine, Histamin, Muscarin đó chính

là cơ sở để tạo ra các ATK mới. 4. Khái niệm về ATK "cũ" và "mới" a) ATK

cũ, cổ điển (Classical neuroleptics) ATK truyền thống (Conventional neuroleptícs)

ATK điển hình (Typical neuroleptícs) Là các ATK mà cơ chế tác động cơ bản là

trên hệ Dopaminergic (có ái lực mạnh với receptor D2 sau synapse) · Khi tác dụng

trên receptor D2 ở vùng mesolimbic (trung não hồi viền) sẽ làm giảm lượng

Dopamine qua synapse và có tác dụng điều trị các triệu chứng dương tính loạn

thần trên lâm sàng. · Khi tác dụng trên receptor D2 ở vùng (Nigrostriatal) nhân

đen, thể vân ® tranh chỗ của Dopamine đi qua synapse sẽ gây ra các triệu chứng

ngoại tháp (EPS, neurological side effects). · Khi tác dụng trên receptor D2 ở vùng

trung não - vỏ não (mesocortical pathway) sẽ làm giảm lượng Dopamine ở vùng

này do vậy không có tác dụng mà còn làm nặng thêm các triệu chứng âm tính

(vùng vỏ não thuỳ trán phụ trách tác dụng cao cấp…). + Tác động trên receptor

D2 trên hệ thống ụ - phễu. (tuberoinfundibular pathway) ® làm giảm lượng

Dopamine ở vùng này ® gây tăng tiết prolactin trong máu (hyperprolactinemia):

gây vú to ở nam, chảy sữa rối loạn kinh nguyệt, giảm tình dục ở phụ nữ… Ø Trên

thực tế lâm sàng qua 40 năm dùng ATK cổ điển thấy: · ATK cũ có tác dụng trên

50 - 70% các bệnh nhân loạn thần · Không có tác dụng với các triệu chứng âm tính

của TTPL · 20 -25% các trường hợp là kháng thuốc hoặc không dung nạp điều trị ·

Đặc biệt có rất nhiều tác dụng phụ về thần kinh (còn gọi là Neurological side

effects, hay triệu chứng ngoại tháp) gồm: dystonie, akathisia, parkinsonism, tardire

dyskinesia, neuroleptic maligmant syndrome, sedatrion, lowered convulsive

threshold…). (non neurological side effects: tụt huyết áp tư thế, dị ứng thuốc,

viêm gan nhiễm độc, giảm mất bạch cầu, vú to, tăng cân, rối loạn, mất kinh, giảm

tình dục…). (Vì tác dụng phụ thần kinh này mà được gọi là ATK điển hình). b)

ATK mới: - Thời gian? Thế hệ mới? - Không điển hình (atypical neuroleptics)

- SDA (Serotonin - Dopamin Antagonists) với các đặc tính (tiêu chuẩn): · Ít hay

không có nguy cơ gây ra các triệu chứng phụ thần kinh · Ít gây tác dụng tăng bài

tiết sữa · Có cả tác dụng trên các triệu chứng dương tính và đặc biệt là các triệu

chứng âm tính của TTPL · Có ái lực mạnh trên hệ Serotonergic (receptor 5-HT2)

(mạnh hơn với thụ thể D2 từ 6 - 10 lần). Ngoài ra còn có cả tác dụng trên các

receptor Muscarine (kháng cholinergic), Histaminergic (Sedation) và a-adrenergic

(giảm mạnh hạ huyết áp) · Các loại ATK không điển hình: + Clozapine +

Risperidol + Olanzapine + Rimoxipride Trong đó Clozapine và Risperidol là hai

loại được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng rộng rãi nhất. II- Cơ chế tác động của

các ATK mới 1. Bảng so sánh giữa ATK cũ và mới về cơ chế tác động trên

synapse thần kinh: 2. Cơ chế giải thích các (cid:0)u việt của ATK mới: · Bình

thường Serotonin gắn vào thụ thể 5-HT2 thì sẽ ức chế giải phóng Dopamin. · ATK

cổ điển có ái lực mạnh với D2 hơn 5-HT2 nên sẽ chèn vào thụ thể D2 ở vùng thể

vân làm cho Dopamin không gắn vào được ® gây ra các triệu chứng ngoại tháp. ·

SDA có ái lực với 5-HT2 làm cho Serotonin không gắn vào được 5-HT2 nên

không ức chế được giải phóng Dopamin, dẫn đến làm tăng gắn kết Dopamin vào

D2 ở thể vân ® giảm triệu chứng ngoại tháp. · Do tác dụng đối vận mạnh với 5-

HT2 các SDA sẽ hoạt hoá vùng vỏ não, thuỳ trước trán làm tăng tiết Dopamin ở

vùng này và do vậy có tác dụng điều trị các triệu chứng âm tính của TTPL. III-

Giới thiệu một số thuốc ATK mới 1. Clozapine (Leponex)

· Được tổng hợp từ 1960 · Có tác dụng ưu tiên trên hệ Dopamin ở mesolimbic hơn

là ở Striatal (thể vân) ® có tác dụng điều trị loạn thần · Có ái lực thấp với receptor

D2 (bằng nghiên cứu PET người ta thấy nếu 80% các receptor D2 bị gắn với thuốc

thì sẽ gây ra triệu chứng ngoại tháp. Với Clozapine chỉ cần 30 - 60% các receptor

D2 bị gắn kết đã có hiệu lực điều trị tốt). Þ Clozapine ít hoặc không có triệu chứng

ngoại tháp. · Là thuốc không gắn kết chọn lựa: nghĩa là còn có cả tác dụng trên D1

D4, 5-HT2 M và receptor a. · Có ái lực cao với các receptor 5-HT2 ở vỏ não thuỳ

trán ® có tác dụng tốt với các triệu chứng âm tính. Ø Có 2 giai đoạn thử nghiệm

lâm sàng về hiệu quả và tính dung nạp của Clozapine · Giai đoạn 1: được thử

gnhiệm ở nhiều trung tâm với số lượng lớn bệnh nhân TTPL ảo giác Paranoid và

triệu chứng âm tính. Clozapine liều 150 - 400 mg/ngày thấy có tác dụng tương

đương với ATK cũ (Chlopromazine). Không thấy tác dụng ngoại tháp xong lại

thường gặp: tăng thân nhiệt (hyperthemia) và tăng tiết nước bọt, có tác dụng gây

ngủ ở liều 10 - 25 mg. + Trong năm 1975 nghiên cứu ở Finland thấy: 16/3200

bệnh nhân được điều trị bằng Clozapine bị mất bạch cầu hạt (agramelocytosis) và

4/2900 bệnh nhân điều trị bằng Clozapine ở Thuỵ Sĩ (Switzerland) bị mất bạch

cầu hạt. + Ở Đức Clozapine được dùng phổ biến từ những năm 70 và thấy có tác

trên dụng

70% các trường hợp TTPL kháng thuốc. Sau theo dõi 7,5 năm tỷ lệ tái phát giảm

từ 35% còn 21% hàng năm, và 50% không bị tái phát trong thời gian điều trị. + Ở

Sweden: theo dõi một quần thể bệnh nhân từ 1974 - 1978 cho thấy: 36% bỏ cuộc

do không dung nạp. Trong số còn lại: 36% tiến bộ mức vừa, 43% tiến bộ rõ rệt,

39% trở lại được với công việc (hồi phục hoàn toàn). 10/96 bệnh nhân xuất hiện

giảm bạch cầu trung tính neutropenia), không bệnh nhân nào có triệu chứng ngoại

tháp. + Ở Mỹ: nghiên cứu của Kane và cộng sự trên 319 bệnh nhân TTPL kháng

thuốc thấy38% đáp ứng tốt khi được điều trị bằng Clozapine. Tác dụng phụ

thường gặp là: buồn ngủ, sốt, tiết nước bọt (hypersalivation). · Giai đoạn 2:

Clozapine được tái dùng trở lại từ 1/1990 ở Anh, Mỹ, Đan Mạch… với một chế độ

theo dõi chặt chẽ về máu (hàng tuần - trong 18 tháng đầu, hàng tháng - trong thời

kỳ tiếp sau). Thực hành lâm sàng cho thấy: + 1/3 các bệnh nhân kháng thuốc ATK

cũ có kết quả tốt. + 1/3 bệnh nhân có tiến bộ + 1/3 không đáp ứng. 2. Risperidol

(Risperdal): được giới thiệu năm 1985

· Thuộc nhóm Benzisoxazol · Đã được thử nghiệm mù đôi, với số lượng lớn bệnh

nhân ở 7 trung tâm nghiên cứu lớn trên thế giới so sánh với tác dụng của

Haloperidol và Clozapine để đi đến nhận xét là: · Có tác dụng trên cả triệu chứng

dương tính và âm tính của TTPL vì có ái lực cao với cả receptor D2 và 5-HT2 Þ

Các nghiên cứu cho thấy khoảng 50% các receptor cả D2 và 5-HT2 bị gắn kết ở

liều Risperidol 1 mg/ngày. Sự gắn kết này giải thích triệu chứng akathisia hay xuất

hiện ở liều này. Ø Các nghiên cứu cho thấy : · Akathisia: 60 - 65% D2 gắn kết với

thuốc ở thể vân · Tác dụng chống loạn thần: 65 - 80% D2 gắn thuốc ở hệ thống

trung não - thuỳ viền · Tất cả các triệu chứng ngoại tháp: >80% D2 bị gắn kết ở hệ

thống nhân đen thể vân. Þ Risperidol còn có cả tác động trên các receptor khác

a adrenergic, như

Histaminergic… · Risperidol có tác dụng chống loạn thần tốt hơn cả ở liều từ 6 - 8

mg/ngày. ở liều này: + Không gây triệu chứng Parkinson + Có thể gặp akathesia,

dystonia. · Liều 4 - 6 mg Risperidol tương đương liều 400 mg Clozapine. · Các chỉ

định hiện nay của Risperidol: + Triệu chứng dương tính và âm tính của TTPL +

TTPL kháng thuốc hay không dung nạp ATK cũ + Bệnh tự kỷ trẻ em + Loạn thần

trong sa sút trí tuệ (do không có tác dụng kháng cholinergic nên không ảnh hưởng

đến trí nhớ người bệnh). + Các rối loạn cảm xúc có loạn thần + Một số trạng thái

ám ảnh cưỡng bức (obsessional compulsive disorder - OCD) 3. Olanzapine

(Zyprexa): Được giới thiệu năm 1996 Thành Phần: Olanzapine. Chỉ Định: Điều

trị tấn công & điều trị duy trì bệnh tâm thần phân liệt & các loạn thần khác mà có

các biểu hiện rõ rệt của các triệu chứng dương tính &/hoặc âm tính. Hiệu quả đối

với các triệu chứng của cảm xúc thứ phát thường đi kèm với tâm thần phân liệt &

các rối loạn tương tự. Hiệu quả để duy trì tình trạng lâm sàng cải thiện khi tiếp tục

điều trị bằng olanzapine ở những bệnh nhân đã có đáp ứng với lần điều trị đầu

tiên. Liều Dùng: Khởi đầu 10 mg/ngày 1 lần, không cần chú ý đến bữa ăn. Sau đó

chỉnh liều theo tình trạng lâm sàng, thay đổi từ 5-20 mg/ngày. Suy thận, suy gan,

65 t.: >=

khởi đầu 5 mg, cẩn thận khi tăng liều. Chống Chỉ Định: Quá mẫn với thành phần

thuốc. Nguy cơ glaucom góc hẹp. Bệnh đái tháo đường. Thận Trọng: Cẩn thận

khi dùng cho bệnh nhân bị phì đại tuyến tiền liệt, tắc ruột liệt, hoặc các tình trạng

liên quan; bệnh nhân có số lượng bạch cầu &/hoặc bạch cầu trung tính thấp; tiền

sử ức chế/ngộ độc tủy xương do thuốc, ức chế tủy xương do bệnh kèm theo, xạ trị

liệu hoặc hoá trị liệu; bệnh nhân có tăng bạch cầu ái toan hoặc bệnh tăng sinh tủy

xương hoặc có tiền sử động kinh. Ngưng thuốc khi có biểu hiện hội chứng an thần

kinh ác tính hoặc khi sốt cao không rõ nguyên nhân. Cần giảm liều hoặc ngưng

thuốc khi có loạn vận động muộn. Phụ nữ có thai: kinh nghiệm dùng hạn chế.

Không nên cho con bú khi dùng thuốc. TT khi lái xe & vận hành máy móc vì

olanzapine có thể gây ngủ. Phản Ứng Có Hại: Thường gặp (> 10%): buồn ngủ &

tăng trọng. Ít gặp (1-10%): chóng mặt, tăng cảm giác ngon miệng, phù ngoại biên,

hạ HA tư thế đứng, khô miệng, táo bón. Đôi khi: tăng bạch cầu ái toan không triệu

chứng, tăng men gan thoáng qua. Tương Tác Thuốc: Than hoạt, hút thuốc,

carbamazepine. TT khi dùng với thuốc tác động trên TKTW khác & rượu.

Dopamine.

4. Một số thuốc khác:

Quetiapine (Seroquel) 1997 -

Ziprasidone (Geodon) - 2001

Aripiprazole (Abilify) 2002 -

Paliperidone (Invega) - 2006 Blonanserin (Lonasen) - 2008 (là thuốc mới nhất

hiện nay)