intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Luận văn: XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE

Chia sẻ: Kieu Phuong Ngoc | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:34

Thêm vào BST
Báo xấu
104
lượt xem 14
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tham khảo luận văn - đề án 'luận văn: xây dựng quy trình tổng hợp ethosuximide', luận văn - báo cáo, công nghệ - môi trường phục vụ nhu cầu học tập, nghiên cứu và làm việc hiệu quả

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn: XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE

  1. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE MỞ ĐÂU Động kinh (ĐK) là một bệnh thần kinh - tâm thần rất phổ biến. Theo nhiều tác giả trong và ngoài nước, tỷ lệ bệnh này chiếm khoảng 0,5-0,8% dân số. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ĐK là một bệnh mạn tính, do nhi ều nguyên nhân khác nhau gây ra, đặc trưng là sự lặp đi lặp lại của các cơn do sự phóng điện quá mức của các tế bào thần kinh não bộ, mặc dù triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng có thể khác nhau. Phân loại ĐK Các cơn động kinh có thể phân thành ba loại chính sau: + Cơn động kinh thể lớn ( grand mal ): là cơn động kinh toàn thân có kèm theo mất ý thức hoàn toàn, thường kéo dài một vài phút + Cơn động kinh thể nhỏ ( petit mal ): Biểu hiện bằng sự mất ý thức thoáng qua có hoặc không kèm theo những cử động bất thường của mắt, đầu, chân tay. Thường gặp ở trẻ em với những cơn rất ngắn, khoảng 1-5s đôi khi 20-30s. Thuốc sử dụng cho cơn động kinh thể nhỏ là: trimethadion, ethosuximide . + Cơn động kinh thể tâm thần vận động ( psychomotor epilepsia ) hay động kinh thái dương là cơn rối loạn tâm thần, tác phong, cảm xúc. Người bệnh vẫn có thể đi lại được nhưng có những động tác không điều hòa được. Nguyên nhân ĐK Mọi cơn ĐK đều là kết quả của sự kết hợp các yếu tố di truyền và yếu tố mắc phải. Tùy từng trường hợp, một trong hai yếu tố sẽ chiếm ưu thế. Page 1
  2. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Yếu tố mắc phải: yếu tố trước sinh và sau sinh, các yếu tố này c ực kỳ phong phú. Vai trò các yếu tố sau sinh và hậu sản đã giảm hơn nhiều so với vai trò yếu tố trước sinh, do các tiến bộ sản khoa và cận sản khoa. Các bệnh nhiễm khuẩn của hệ thần kinh trung ương có thể gây ra các cơn hoặc một ĐK về sau này ở bất kỳ lứa tuổi nào trong cuộc đời. Chấn thương sọ: từ thời kỳ văn minh cổ đại, người ta đã biết một chấn thương sọ do tổn thương não có thể phát triển về sau thành cơn ĐK. U não: hiếm gặp trẻ em và thiếu niên, ĐK do u chiếm từ 10 đ ến 15% các ĐK người lớn và người già. Các bệnh mạch máu não: các sẹo gây ĐK ở vỏ não, di chứng tai biến mạch máu não là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của ĐK ở người già. Các yếu tố nhiễm độc thuốc và chuyển hóa: Phần lớn các yếu tố này hay gây ra các cơn riêng rẽ, gắn với một bệnh cảnh gây ĐK tạm thời. Điều trị Bệnh ĐK cần được điều trị càng sớm càng tốt nhằm kiểm soát hoàn toàn cơn, tránh các ảnh hưởng xấu như giảm sút trí tuệ và biến đổi nhân cách cũng như ngăn ngừa trạng thái Đk liên tục. Ngày nay việc điều trị toàn diện bằng các phương tiện thuốc men, phẫu thuật, chế độ ăn uống, sinh hoạt, phục hồi chức năng... đã đem lại nhiều kết quả tốt. Điều trị bằng thuốc: Là hình thức thông dụng và đơn giản nhất. Gần đây, phương pháp điều trị này đã có nhiều chuyển biến quan trọng do sự phân tích sâu hơn về mặt lâm sàng và cận lâm sàng giúp cho việc phân loại ĐK thành nhiều thể khác nhau có khả năng đáp ứng tốt với từng loại thuốc nhất định. Những tiến bộ trong lĩnh vực dược động lực của các loại thuốc kháng ĐK cho phép sử dụng hợp lý và an toàn hơn các thuốc này. Việc đo lường đ ược nồng độ Page 2
  3. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE thuốc trong huyết thanh, sự hiểu được tác động qua lại giữa các thuốc kháng ĐK, ảnh hưởng giữa chúng và các loại thuốc khác giúp cho thầy thuốc có thể theo dõi, đánh giá cũng như tránh được các tai biến trong điều trị. Nguyên tắc là sử dụng đơn trị liệu (một thuốc) trước với liều nhỏ tăng dần, nếu không có kết quả mới thay thuốc hoặc kết hợp thuốc. Dưới đây là đề tài tiểu luận nghiên cứu về thuốc chống động kinh thể nhỏ -ethosuximide. Trong quá trình thực hiện đề tài tiểu luận, chúng em xin chân thành cảm ơn Th.S Nguyễn Thùy Mỵ đã nhiệt tình hướng dẫn và đóng góp ý kiến trong suốt quá trình thực hiện đề tài để chung em có thể hoàn thành bài tiểu luận này. Page 3
  4. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE MỤC LỤC Phần 1: Tổng quan 1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide 1.1.1. Tên 1.1.2. Tính chất vật lý 1.1.3. Tính chất hóa học 1.1.4. Tác dụng dược lý 1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển 1.1.6. Ứng dụng 1.1.7. Các loại phổ 1.1.8. Giá thành 1.2. Các phương pháp tổng hợp ethosuximide 1.2.1. Phương pháp 1 Phần 2: Quy trình công nghệ 2.1. Sơ đồ phản ứng 2.2. Sơ đồ khối 2.3. Sơ đồ quy trình công nghệ 2.4. Thuyết minh quy trình công nghệ 2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sử dụng trong công nghệ. Page 4
  5. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Phần 1: Tổng quan 1.1. Tên, tính chất lý , hóa , tác dụng dược lý của ethosucximide 1.1.1. Tên Ethosuximide - C7H11NO2 [4] IUPAC: 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione alpha-ethyl-alpha-methyl-succinimide Cấu trúc 2D Cấu trúc 3D Một số tên khác: Zarontin, Etosuximida, Petnidan, Suxinutin, Emeside, Ethymal, Suxilep, Ethosuccimide. Dược phẩm thông dụng: + Zarontin ( Pfizer Inc ) Page 5
  6. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE - Ethosuximide của VersaPharm Inc +Ethosuximide Capsules, USP 250mg +Ethosuximide oral solution, USP 250mg/5mL Page 6
  7. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE 1.1.2. Tính chất vật lý [1][4] Màu sắc, hình dạng: Dạng bột tinh thể màu trắng hoặc sáp rắn. Khối lượng: 141,1677 g/mol Khối lượng thực tế:141,07898 g/mol ts = 45-50oC Hệ số phân tán octanol-nước: Log Kow(est)=0,51 ( exper=0,38 ) Độ hòa tan nước ước tính từ Log Kow: Độ hòa tan nước tại 25oC ( mg/l ) = 3,922.104 Log Koa( octanol-air ) (est)=5,995 Khối lượng riêng=1,056g/cm3 i= 50,321KJ/mol SKD=93% Chuyển hóa: Gan Page 7
  8. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Bài tiết: Thận t ½ = 53h 1.1.3. Tính chất hóa học [5] 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione có những tính chất hóa học gần giống với succimide (Pyrrolidine-2,5-dione) và dẫn xuất của nó. +Do chứa hai nhóm carbonyl, succinimide dễ dàng phản ứng cộng mở vòng với tác nhân nucleophil: O O NuH H N N-R Nu R O O +Phản ứng với tác nhân nucleophil chứa liên kết Nitro: Tác nhân là hợp chất chứa một nhóm amin, diamin, hydrazine,… VD: benzylamin phản ứng dễ dàng với N-hydroxysuccinimide tạo diamide với lượng lớn. ( Điều kiện phản ứng cho thấy tác nhân nucleophil nitro khả năng phản ứng với succinimide cao hơn tác nhân nucleophil oxy ) O O C6H5CH2NH2 NHCH 2C6H5 N-OH HONH CH3OH O O Khi tác nhân chứa đồng thời hai nhóm amino và hydroxyl nhóm amino sẽ phản ứng chọn lọc với succinimide Page 8
  9. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE O H N H2NCH2CH2OH N O RT,1h,95% N O OH O H +Tác nhân nucleophil chứa liên kiết oxy Dẫn xuất của succinimide có thể bị hydro phân thành axit carboxylic trong môi trường bazơ yếu OH O O O N H N O i.5%NaOH,ref lux ii,H+ O +Phản ứng cơ Magie O O C2H5MgX N-H N-MgX O O O R3MgX NH2 R3 O R3:alkyl,aryl +Phản ứng khử Page 9
  10. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Succinimide có thể bị khử tạo hydroxyl lactam , là tiền chất của muối α- acyliminium. Trong điều kiện nhất định hydroxyl lactam có thể bị khử tiếp mở vòng tạo ω-hydroxy amide. NaBH4 O O O N O N OH N+ R O R OH N H R=p-O2NC6H4 +Phản ứng thế nucleophin của ethosucimide ít xảy ra vì sự cản trở không gian nhóm ethyl và methyl. 1.1.4. Tác dụng dược lý Bộ não và dây thần kinh được tạo thành từ nhiều tế bào thần kinh giao tiếp với nhau thông qua tín hiệu điện. những tín hiệu này phải được quy định hoạt động đúng. Khi tín hiệu tăng nhanh và lặp đi lặp lại trong não, nó trở nên quá kích thích và chức năng bình thường bị xáo trộn. Điều này dẫn đến co giật hoặc động kinh. [3] Ethosuximid là một sucinimid có tác dụng chống động kinh đặc hiệu đối với động kinh thể nhỏ ( petit mal ). Cơ chế tác dụng là do ức chế kênh calci trong các tế bào thần kinh vùng đồi thị, vì vậy, cản trở chức năng tế bào thần kinh tại một trong các đường vòng thần kinh liên quan đến động kinh cơn vắng ý thức. Tác dụng làm giảm tần số cơn động kinh của thuốc là do ức chế vùng vỏ não vận động và nâng ngưỡng của hệ thần kinh trung ương với các kích thích gây co Page 10
  11. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE giật. So sánh với các sucinimid chống co giật khác, ethosuximid có tác dụng đặc hiệu hơn đối với các cơn đơn thuần. Do khả năng gây độc thấp trong trường hợp dùng kéo dài và vì hiệu lực của thuốc, nên thuốc được chọn dùng đối với động kinh thể nhỏ. Những người bệnh có cơn vắng thường có hoặc sẽ có các cơn co giật toàn bộ (động kinh cơn lớn), thì ethosuximid không phòng được. Do vậy, trong trường hợp này, nên cho người bệnh dùng loại thuốc có tác dụng đối với cơn toàn bộ nh ư phenytoin, carbamazepin, hoặc barbiturat và dùng thêm ethosuximid. Trường hợp đồng thời có cả động kinh thể nhỏ và thể lớn thì có thể dùng ethosuximid phối hợp với phenobarbital và phenytoin. Dược động học [3] Ethosuximid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 3 - 7 giờ ở trẻ em và người lớn. Thuốc phân bố rộng khắp cơ thể, khoảng 0,69 lít/kg, nhưng liên kết với protein huyết tương không đáng kể (dưới 10%). Ethosuximid chuyển hóa trong gan thành 3 chất chuyển hóa không có tác dụng. Thuốc bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa, ở dạng tự do và kết hợp, nhưng cũng có khoảng 20% dưới dạng không đổi. Nửa đời của thuốc khoảng 60 giờ ở người lớn và 30 giờ ở trẻ em. Thuốc qua hàng rào nhau - thai và được bài tiết qua sữa. Thuốc có tác dụng khi nồng độ trong huyết tương đạt khoảng 280 - 700 micromol/lít. Nồng độ thuốc trong huyết tương thường ổn định sau 7 - 10 ngày điều trị, và có liên quan đến liều dùng, nhưng khác nhau rất nhiều giữa các cá thể. Nói chung, khi tăng liều thì nồng độ thuốc trong huyết tương ở trẻ nhỏ tăng ít hơn ở trẻ lớn và người lớn. Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giúp cho Page 11
  12. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE việc xác định khoảng điều trị, nhưng cần kết hợp xem xét toàn bộ tình trạng lâm sàng để làm sao kiểm soát được bệnh và hạn chế phản ứng phụ ở mức thấp nhất. 1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển. [8] ETHOSUXIMIDE Định nghĩa: (RS)-3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione. Thành phần: 99.0% đến 101.0% ( dạng ngậm nước ) Đặc điểm: Hình dạng: dạng bột hoặc sáp rắn, trắng hoặc trắng đục. Độ tan: tan vô hạn trong nước, tan nhiều trong ethanol ( 96% ) và trong methylene chloride. Tồn tại đa cấu hình. Nhận biết: A. nhiệt độ nóng chảy: 45oC đến 50oC B. Hòa tan 50.0mg trong ethanol ( 96% ) và pha loãng tới 50.0ml, khảo sát giữa 230nm đến 300nm, dung dịch có độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 248nm, độ hấp thụ riêng tại λmax từ 8-9. C. Quang phổ hấp thụ hồng ngoại. Chuẩn bị: Đĩa KBr So sánh: ethosuximide CRS Nếu quang phổ ở trạng thái rắn thu được khác nhau, hòa tan chất được khảo sát, bay hơi đến khô ghi lại phổ mới và tham khảo chất riêng trong methylene chloride. D. Hòa tan 0.1 g trong 3 ml methanol. Thêm 0.05 ml của dung dịch 100g/l cobalt chloride, 0.05 ml của dung dịch 100g/l calcium chloride và 0.1 ml NaOH loãng. Dung dịch xuất hiện màu tím không có vẩn đục. Page 12
  13. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE E. Thêm khoảng 10mg vào 10mg resorcinol và 0.2ml H2SO4. Gia nhiệt đến 150oC trong 5 phút và làm mát. Thêm 5ml nước và 2ml ammonia đậm đặc. Sản phẩm có màu nâu. Thêm khoảng 100ml nước sản phẩm có màu xanh fluore Kiểm tra Dung dịch: hòa tan 2.5g trong nước và pha loãng tới 25ml. Trạng thái dung dịch: Dung dịch trong suốt và không màu. Cyanide. Sắc ký lỏng Dung dịch kiểm tra: hòa tan 0.50g chất khảo sát vào trong nước và pha loãng tới 10.0ml. Dung dịch so sánh (a). Hòa tan 0.125g KCN trong nước và pha loãng tới 50.0ml. Pha loãng 1.0ml của dung dịch đến 100.0ml bằng nước. Tiếp tục pha loãng 0.5ml của dung dịch đến 10,0ml bằng nước. Dung dịch so sánh (b). hòa tan 0.50g chất khảo sát trong nước, thêm 0.5ml dung dịch so sánh (a) và pha loãng tới 10.0ml bằng nước. Cột: -size: l=0.075m, Φ=7.5ml Pha tĩnh: Nhựa trao đổi anion (10μm) Pha động: Hòa tan 2.1g LiOH và 85mg sodium edentate trong nước và pha loãng tới 1000.0ml. Tốc độ dòng chảy: 2.0ml/min Dò: detector điện hóa với điện cực chỉ thị bạc, điện cực so sánh Ag-AgCl, thế oxi hóa 0.05V, mật độ dò 20nA. Phun : 20μl dung dịch kiểm tra và dung dịch so sánh (b). Hệ thống thích hợp: dung dịch so sánh (b) -Cực tiểu: Thấp nhất 3, Hp= chiều cao trên đường cơ bản của đồ thị do cyanide và Hv=chiều cao trên đường cơ bản điểm thấp nhất của đường cong riêng rẽ của đồ thị này từ đồ thị ethosuximide. Giới hạn: Page 13
  14. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE -cyanide: không quá 0.5 lần chiều cao peak tương ứng trong sức ký chứa dung dịch tham khảo (b) (0.5ppm). Chất liên quan: Sắc ký khí. Dung dịch tiêu chuẩn. Hòa tan 20mg myristy alcohol trong ethanol ngậm nước và pha loãng tới 10.0ml. Dung dịch kiểm tra: Hòa tan 1.00g chất cần khảo sát trong ethanol ngậm nước và 1.0ml dung dịch tiêu chuẩn pha loãng tới 20.0ml bằng ethanol ngậm nước. Dung dịch so sánh (a) hòa tan 10.0mg ethosuximide không tinh khiết A CRS trong ethanol ngậm nước và pha loãng tới 5.0ml . Lấy 0.5ml dung dịch thêm 1.0ml dung dịch tiêu chuẩn và pha loãng tới 20.0ml bằng ethanol ngậm nước. Dung dịch so sánh (b) Hòa tan 0.500g của chất cần khảo sát và pha loãng tới 10.0ml bằng ethanol ngậm nước. Pha loãng 1.0ml dung dịch đến 50.0ml bằng ethanol ngậm nước. lấy 2.0ml dung dịch thêm 1.0ml dung dịch tiêu chuẩn pha loãng tới 20.0ml bằng ethanol ngậm nước. Cột: Vật liệu: silica lỏng Size: l=30m, Φ= 0.25mm Pha cố định: poly(cyanopropyl)(phenylmethyl) siloxane ( độ dày film 0.25μm) Ga: He Tốc độ dòng: 1ml/min Độ chia:1:67 Nhiệt độ: Cột: 175oC Cổng phun và detector: 240oC Dò: tia ion hóa Phun:1 μl Thời gian chạy: 1,5 lần thời gian lưu của ethosuximide (thời gian lưu= khoảng 8 min ): chất không tinh khiết A= khoảng 0.7, Page 14
  15. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Ethosuximide= khoảng 1.1 Kim loại nặng: tối đa 10ppm 12ml dung dịch, chuẩn bị dung dịch so sánh sử dụng dung dịch so sánh chuẩn ( 1ppm Pb ) Nước: tối đa 0.5%, chuẩn 1.00g. Hơi sulphate: tối đa 0.1%, chuẩn 1.0g Thí nghiệm: hòa tan 0.120g trong 20ml dimethylformamide sau đó đem chuẩn độ điện thế sử dụng 0.1M tetrabutylammonium hydroxide. Bảo vệ dung dịch khỏi CO2 trong không khí. 1ml của 0.1M tetrabutylammonium hydroxide tương đương với 14.12mg của C7H11NO2. Bảo quản: tránh ánh sáng. Chất không tinh khiết: Tạp chất: (2RS)- 2- ethyl- 2- methylbutanedioic acid. HO2C CO 2H CH 3 CH3 1.1.6. Ứng dụng [3] Ethosuximide dùng để điều trị các cơn động kinh vắng ý thức, cơn mất trương lực (động kinh cơn nhỏ), động kinh giật cơ. Phối hợp với các thuốc chống động kinh khác như phenobarbital, phenytoin, primidon hoặc natri valproat khi có động kinh cơn lớn hoặc các thể khác của động kinh. Chống chỉ định đối với các trường hợp quá mẫn với sucinimid Page 15
  16. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Thận trọng Phụ nữ có thai và cho con bú. Người bệnh có bệnh gan hoặc thận. Cơn động kinh co giật toàn bộ có thể xảy ra ở những người bệnh có cơn động kinh phức hợp mà chỉ điều trị bằng ethosuximid đơn độc. Thời kỳ mang thai: Có một số bằng chứng về nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng lên sau khi dùng các thuốc chống động kinh cho phụ nữ có thai, đặc biệt ở 3 tháng đầu của thai kỳ. Phối hợp các thuốc chống động kinh càng tăng nguy cơ này. Nhưng nếu các cơn động kinh không được kiểm soát tốt, cũng có thể gây tăng nguy cơ khuyết tật thậm chí gây chết bào thai. Chính nguy cơ này còn cao hơn cả nguy cơ do thuốc. Thuốc chống động kinh thường vẫn được chỉ định trong thời kỳ có thai, nhưng cần phải hết sức thận trọng để tránh và hạn chế các nguy cơ. Nên cho người bệnh dùng bổ sung acid folic. Thời kỳ cho con bú Ethosuximid được bài tiết qua sữa và nồng độ ethosuximid trong huyết tương của trẻ bú có thể đạt đến gần khoảng điều trị, một số trẻ nhỏ có thể biểu hiện dấu hiệu ngủ gà hoặc hốt hoảng. Cần thận trọng với bà mẹ cho con bú. Nồng độ thuốc trong huyết tương người mẹ cần phải giữ càng thấp càng tốt mà vẫn duy trì ở khoảng điều trị. Cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương của trẻ bú mẹ. Tác dụng không mong muốn (ADR) Page 16
  17. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Các tác dụng không mong muốn thường gặp trong khi điều tr ị với ethosuximid là giảm tập trung và ngủ gà, tác dụng không mong muốn thường gặp nhất phụ thuộc vào liều dùng. Thường gặp, ADR >1/100 Toàn thân: Chán ăn, buồn ngủ. Tiêu hóa: Buồn nôn. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt. Thần kinh trung ương: Mất điều hòa, trầm cảm, sảng khoái, nấc. Hiếm gặp, ADR
  18. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Page 18
  19. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE Phổ 1H 8 0.90 7 1.38 6 1.53 2.77;2.52 4 3 5 2 1 O O N H Page 19
  20. XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP ETHOSUXIMIDE 8 7 4 6 3 2 1 0 PPM Phổ 13C 8 6.7 7 22.5 6 31.9 34.4 3 4 44.8 5 187.4 2 1 O 178.9 O N H Page 20
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

LV.26: Bộ 320 Luận Văn Thạc Sĩ Y Học
320 tài liệu
1253 lượt tải
THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
5=>2