Bài giảng Điều trị nội khoa toàn diện: nguy cơ xuất huyết khi sử dụng thuốc kháng đông trong phòng ngừa đột quỵ

ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA TOÀN DIỆN: NGUY CƠ XUẤT HUYẾT KHI SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG TRONG PHÒNG NGỪA ĐỘT QUỴ

PP-ELI-VNM-0393

TS BS Nguyễn Bá Thắng BV Đại học Y Dược TP HCM

Chú ý

Nội dung trình bày chỉ thể hiện quan điểm và kinh nghiệm của báo cáo viên và không nhất thiết thể hiện quan điểm hay khuyến nghị của Pfizer dưới bất kỳ hình thức nào.

Hình ảnh/nội dung trích dẫn trong bài báo cáo thuộc về báo cáo viên hoặc sử dụng bởi báo cáo viên.

Pfizer đã kiểm tra nội dung để đảm bảo thỏa mãn một số tiêu chuẩn cụ thể nhưng không đảm bảo sự chính xác trong trích dẫn tài liệu và bản quyền hình ảnh và nội dung trích dẫn. Pfizer, các công ty con hoặc công ty liên kết không chịu trách nhiệm dưới bất kỳ hình thức nào cho tính chính xác của nội dung bài báo cáo.

Nội dung

Đánh giá nguy cơ đột quỵ và xuất huyết

Dự phòng nguy cơ xuất huyết: NOACs

Sử dụng kháng đông sau XHN

Dịch tễ học của rung nhĩ: tần suất hiện mắc

2020 ESC Guidelines for the Diagnose and management of Atrial Fibrillation

AHA Guidelines 2021

• BN ĐQ/TIA và rung nhĩ không có hẹp van hai lá TB nặng, không có van cơ học: dùng DOACs hơn là Warfarin

https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000375 Stroke. 2021;52:e364–e467

Stroke. 2021;52:00–00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000375

ESC GUIDELINES 2020

European Heart Journal (2020) 00, 1-126

Đánh giá nguy cơ ĐQ:

Thang điểm CHA2DS2-VASc

Yếu tố nguy cơ

Điểm số

Score

CHA2DS2-VASc criteria

Suy tim xung huyết/ rối loạn chức năng thất trái

Congestive heart failure/ LV dysfunction

Tăng huyết áp

Hypertension

Tuổi >= 75

Age ≥75 yrs

Đái tháo đường

Diabetes mellitus

Đột quỵ/ TIA/ Thuyên tắc mạch

Stroke/TIA/TE

Bệnh mạch máu

Vascular disease

Tuổi 65 đến 74

Age 65–74 yrs

Giới tính nữ

Sex category (i.e. female sex)

Điểm tối đa

9 Maximum score

9

2020 ESC Guidelines for the Diagnose and management of Atrial Fibrillation

E ngại xuất huyết khi dùng kháng đông

Hình ảnh/Nội dung cung cấp bởi báo cáo viên

Đánh giá nguy cơ chảy máu: Thang điểm HAS-BLED

Chữ viết tắt Đặc điểm lâm sàng

Điểm số 1 1 hoặc 2

H A

1 1

S B

Tăng huyết áp Bất thường chức năng gan thận (1 điểm cho mỗi loại) Tiền sử đột quỵ Đã từng xuất huyết nặng /khả năng cao xuất huyết INR không ổn định Tuổi >65

1 1 1 hoặc 2

L E D

Dùng thuốc tăng nguy cơ chảy máu, Sử dụng đồ uống có cồn (1 điểm mỗi loại)

Tối đa 9 điểm

2020 ESC Guidelines for the Diagnose and management of Atrial Fibrillation

• Điểm HAS-BLED >= 3 đánh giá là nguy cơ cao

CÁC YẾU TỐ KHÁC LIÊN QUAN NGUY CƠ XUẤT HUYẾT

TRÌ HOÃN DÙNG KHÁNG ĐÔNG

• NIHSS cao (≥8): • Ổ nhồi máu não vừa/lớn trên hình ảnh học • Cần thông dạ dày hoặc phẫu thuật lớn • Cần phẫu thuật động mạch cảnh • Có xuất huyết chuyển dạng • Thần kinh chưa ổn định • Bệnh nhân cao tuổi • Kiểm soát huyết áp kém • Microbleeds

Modified from Kirchhof, Europace 2016:18,1609–1678.

Nội dung

Đánh giá nguy cơ đột quỵ và xuất huyết

Dự phòng nguy cơ xuất huyết: NOACs

Sử dụng kháng đông sau XHN

NOACS hiệu quả và an toàn

NOACs trong dự phòng thuyên tắc huyết khối hoặc đột quỵ ở những bệnh nhân rung nhĩ không có bệnh van tim

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Edoxaban

Cơ chế tác dụng Ức chế trực tiếp Thrombin Ức chế trực tiếp yếu tố Xa (Fxa) Ức chế trực tiếp yếu tố Xa (Fxa) Ức chế trực tiếp yếu tố Xa (Fxa)

Liều dùng

150 mg BID 110 mg BID 20 mg QD 15 mg QD 5 mg BID 2.5 mg BID 60 mg QD 30 mg QD 15 mg QD

ARISTOTLE 2

ROCKET-AF 5 ENGAGE-AF 4 RE-LY 1 Nghiên cứu pha III AVERROES 3

www.escardio.org/EHRA

4. Ruff et al, Am Heart J 2010; 160:635-41 5. Patel et al, N Engl J Med 2011;365:883-91

1. Connolly et al, N Engl J Med 2009; 361:1139-51 2. Granger et al, N Engl J Med 2011; 365:981-92 3. Connolly et al , N Engl J Med 2011; 364:806-17

Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ bằng NOAC

Đánh giá kết quả từ phân tích gộp

Dabigatran 150mg/110 mg

Thử nghiệm RE-LY

Warfarin

Các kết quả nghiên cứu: • Đột quỵ và các biến cố

Rivaroxapan

Thử nghiệm ROCKET AF

Warfarin

PHÂN TÍCH GỘP

Apixaban

Thử nghiệm ARISTOTLE

Warfarin

thuyên tắc mạch hệ thống • Đột quỵ do thiếu máu cục bộ • Đột quỵ do xuất huyết • Tử vong do mọi nguyên nhân • Nhồi máu cơ tim • Xuất huyết nặng • Xuất huyết nội sọ • Xuất huyết tiêu hóa

Edoxapan 60mg/ 30 mg

Warfarin

Thử nghiệm ENGAGE AF-TIMI 48

Ruff CT et al. Lancet. 2014, 383:955-62

Đánh giá hiệu quả của các NOAC

Kết quả gộp cho thấy NOAC làm giảm 19% các trường hợp đột quỵ hoặc biến cố tắc mạch hệ thống so với Warfarin

Không có nghiên cứu đối đầu giữa các NOACs. Không thể so sánh giữa các NOACs dựa trên dữ liệu này

Ruff CT et al. Lancet. 2014, 383:955-62

Đánh giá hiệu quả của các NOAC

Kết quả gộp cho thấy NOAC làm giảm đáng kể đột quỵ do xuất huyết và tử vong do mọi nguyên nhân so với Warfarin

Không có nghiên cứu đối đầu giữa các NOACs. Không thể so sánh giữa các NOACs dựa trên dữ liệu này

Ruff CT et al. Lancet. 2014, 383:955-62

Biến cố xuất huyết nặng

Kết quả gộp của nhóm NOAC có mức giảm không đạt được ý nghĩa thống kê (giảm 14% nguy cơ, p=0.06)

Không có nghiên cứu đối đầu giữa các NOACs. Không thể so sánh giữa các NOACs dựa trên dữ liệu này

Ruff CT et al. Lancet. 2014, 383:955-62

NOAC trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát ở BN rung nhĩ

• Hiệu quả phòng ngừa thứ phát đột quỵ hay thuyên tắc mạch hệ thống

Hans-Christoph Diener, et al. European Heart Journal Supplements (2020) 22 (Supplement I), I13–I21

NOAC trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát ở BN rung nhĩ

• Chảy máu nặng

Hans-Christoph Diener, et al. European Heart Journal Supplements (2020) 22 (Supplement I), I13–I21

NOAC trong phòng ngừa đột quỵ thứ phát ở BN rung nhĩ

• Chảy máu nội sọ

Hans-Christoph Diener, et al. European Heart Journal Supplements (2020) 22 (Supplement I), I13–I21

Xuất huyết nội sọ liên quan NOACs rất thấp: 0.2%-0.5%

NGUY CƠ XUẤT HUYẾT TIÊU HOÁ LIÊN QUAN NOACS

Dabigatran (RE-LY)1,2

Apixaban (ARISTOTLE)3

Rivaroxaban (ROCKET AF)4,5

Edoxaban (ENGAGE AF- TIMI 48)6

150 mg BID

110 mg BID

5/2.5 mg BID

20/15 mg OD

60/30 mg OD

Similar Similar

Chảy máu nặng

ICH

20% 31% 20%

GI bleeding

59% 70% 58% 33% 53%

Similar Similar 48% 66% 23%

Similar Similar Similar 35% 21%

Đột quỵ/thuyên tắc hệ thống

Ischemic stroke

CV mortality

Similar Similar Similar Similar 24%

• Not for direct comparison due to differences in study design and populations

Relative risks vs warfarin. ICH, intracranial hemorrhage; RCT, randomized controlled trial; SE, systemic embolism. 1. Connolly et al. NEJM 2014;371:1464; 2. Connolly et al. NEJM 2010;363:1875; 3. Granger et al. NEJM 2011;365:981; 4. Patel et al. NEJM 2011;365:883; 5. Sherwood et al. J Am Coll Cardiol 2015;66:2271; 6. Giugliano et al. NEJM 2013;369:2093

Similar Similar Similar 15% 14%

2020 ESC Guidelines: Bệnh nhân có nguy cơ cao bị xuất huyết tiêu hóa

Xuất huyết tiêu hóa là một biến chứng thường được biết của OAC. Nhìn chung, sử dụng NOAC có liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa, nhưng ở những bệnh nhân được điều trị bằng apixaban hoặc dabigatran 110 mg, nguy cơ tương tự như warfarin.

European Heart Journal (2020) 00, 1125; doi:10.1093/eurheartj/ehaa612

Hindricks et al., European Heart Journal 2020

NOACs, các thuốc dùng đồng thời và nguy cơ ICH

Tránh các nguy cơ không cần thiết 17,966 bệnh nhân từ thử nghiệm ARISTOTLE (có 105 ICH)

Tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh của ICH (99% CI)

HR (95% CI)

Tác động

Vùng

Asia vs. Europe Latin America vs. Europe North American vs. Europe

3.19 (2.18-4.68) 1.57 (1.02-2.43) 0.91 (0.57-1.44)

0.42 (0.30-0.58)

Điều trị ngẫu nhiên (apixaban vs. warfarin)

Age (Tăng mỗi 5 tuổi)

1.25 (1.15-1.36)

Tiền sử đột quỵ/TIA

1.83 (1.33-2.52)

1.37 (1.01-1.86)

Aspirin tại lúc chia ngẫu nhiên

Lopes et al. Blood 2017;129:2980-2987.

NOACs ở người Châu Á rất cao tuổi và nguy cơ cao NOACs (n=978) vs Warfarin (n=768) ở bệnh nhân ≥90 tuổi Dữ liệu từ bảo hiểm y tế quốc gia Đài Loan

NOACs: nguy cơ ICH thấp hơn warfarin

Chao et al. Circulation 138:37-47.

NOACs ở người cao tuổi NOACs vs Warfarin: Xuất huyết ở người cao tuổi Dữ liệu từ 4 nghiên cứu RCTs

NOAC

Age

Hazard ratio for major bleeding (95% CI)

P value for interaction

>75

0.33

≥65–75

Rivaroxaban 20 mg

<65

≥75

<0.001

<75

Dabigatran 110 mg

≥80

0.01

<80

≥75

<0.001

<75

Dabigatran 150 mg

≥80

0.002

<80

≥75

≥65–74

0.64 Apixaban 5 mg

<65

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

Không có nghiên cứu đối đầu giữa các NOACs. Không thể so sánh giữa các NOACs dựa trên dữ liệu này

Modified from Barco et al. Hematology 2013;26:215.

Tiếp tục kháng đông sau đột quỵ do nhồi máu Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đang được tiến hành

TIMING

ELAN

START

Timing of Oral Anticoagulant Therapy in Acute Ischemic Stroke with Atrial Fibrillation

Optimal Delay Time to Initiate Anticoagulation after Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation

Early vs. Late Initiation of Oral ANticoagulants in Post-ischemic Stroke Patients with Atrial Fibrillation

Can thiệp: NOAC bất kỳ

Sớm (trong vòng 4ngày)

Can thiệp: NOAC bất kỳ Nhẹ/Trung bình: 48h Nặng: ngày 7

Vs.

Muộn (trong vòng 5-10ngày)

Can thiệp: Phân tầng 4 nhóm so sánh thời gian cần điều trị 60h (2.5 ngày) 132h (5.5 ngày) 228h (9.5 ngày) 324h (13.5 ngày)

Nhẹ: ngày 4 Trung bình: ngày 7 Nặng: ngày 14

Kết cục: Gộp tiêu chí đột quỵ do nhồi máu tái lại, xuất huyết nội sọ có triệu chứng, hoặc tử vong do mọi nguyên nhân tại ngày thứ 90

Kết cục: gộp tiêu chí đột quỵ do nhồi máu hoặc do xuất huyết và hoặc tử vong do mọi nguyên nhân tại ngày thứ 30

Dân số: 3,000 bệnh nhân

Dân số: 1,000 bệnh nhân

Kết cục: gộp các tiêu chí xuất huyết nặng, đột quỵ nhồi máu tái lại, thuyên tắc hệ thống, và hoặc tử vong tim mạch tại ngày thứ 30 Dân số: 1,000 bệnh nhân

clinicaltrials.gov/ct2/show/02961348

clinicaltrials.gov/ct2/show/03148457

clinicaltrials.gov/ct2/show/03021928

NÊN BẮT ĐẦU NOACs KHI NÀO?

Diener’s Law Đã được đưa vào khuyến cáo của Châu Âu và Canada

AHA: 2 tuần ACCP: 1 - 2 tuần

TIA

Đột quỵ nhẹ

Đột quỵ trung bình

Đột quỵ nặng

NIHSS

8-16

>16

5–7 ngày sau khi khởi phát đột quỵ

Bắt đầu OAC

2 tuần sau khi khởi phát đột quỵ

3–5 ngày sau khi khởi phát đột quỵ

Càng sớm càng tốt sau khi lọai trừ xuất huyết não trên hình ảnh học

Ngày

Huisman et al. Thromb Haemost 2012 | Kirchhof, Europace 2016:18,1609–1678

KHI NÀO NÊN BẮT ĐẦU DÙNG KHÁNG ĐÔNG?

Các yếu tố khác cần cân nhắc

DÙNG KHÁNG ĐÔNG SỚM TRÌ HOÃN DÙNG KHÁNG ĐÔNG

Modified from Kirchhof, Europace 2016:18,1609–1678.

NIHSS thấp (<8): Không có hoặc ổ NMN nhỏ trên hình ảnh học Nguy cơ tái phát cao(e.g. huyết khối từ tim) Không cần thông dạ dày Không cần phẩu thuật động mạch cảnh Không có xuất huyết chuyển dạng Lâm sàng ổn định Bệnh nhân trẻ Huyết áp được kiểm soát Không có microbleed NIHSS cao (≥8): Ổ nhồi máu não vừa/lớn trên hình ảnh học Nguy cơ tái phát thấp Cần thông dạ dày hoặc phẩu thuật lớn Cần phẩu thuật động mạch cảnh Có xuất huyết chuyển dạng Thần kinh chưa ổn định Bệnh nhân cao tuổi Kiểm soát huyết áp kém Microbleeds

Nội dung

Đánh giá nguy cơ đột quỵ và xuất huyết

Dự phòng nguy cơ xuất huyết: NOACs

Sử dụng kháng đông sau XHN

Bắt đầu kháng đông sau biến cố ICH

Các thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối chứng đang được tiến hành

REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial

EdoxabaN foR IntraCranial Hemorrhage survivors with Atrial Fibrillation

Start or STop Anticoagulants Randomised Trial After Spontaneous ICH

APixaban vs Antiplatelet Drugs or no Antithrombotics After AC-associated ICH in PatiEnts With AF

PREvention of STroke in Intracerebral haemorrhaGE survivors with Atrial Fibrillation

RESTART SoSTART ENRICH-ICH APACHE-AF PRESTIGE-AF

Can thiệp: Kháng KTTC vs. Không điều trị

Can thiệp: Apixaban vs kháng KTTC hoặc không điều trị

Can thiệp: OAC vs. Kháng KTTC hoặc không điều trị

Can thiệp: NOACs vs kháng KTTC hoặc không điều trị kháng huyết khối

Kết cục: ICH tái diễn

Can thiệp: Edoxaban vs. điều trị chuẩn( không KTTC hoặc đơn trị Kháng KTTC)

Kết cục: tử vong do mạch máu hoặc đột quỵ không tử vong

Kết cục: Đột quỵ nhồi máu, đột quỵ không xác định, tái diễn ICH

Kết cục: Hội chứng vành cấp, đột quỵ không tử vong và tử vong do mạch máu

Kết cục: ICH tái diễn (Không thua kém)& đột quỵ do nhồi máu (vượt trội)

Dân số: 720 bệnh nhân ICH, có hoặc không có AF theo dõi 2 năm tại UK

Dân số: 1,200 bệnh nhân theo dõi trong 12 tháng trên toàn cầu.

Dân số: 800 bệnh nhân với ICH tự phát theo dõi trong 2 năm tại UK

Dân số: 662 bệnh nhân AF & ICH ở 70 trung tâm, theo dõi 2 năm ở EU

Dân số: Bệnh nhân AF xuất hiện ICH khi đang điều trị OAC theo dõi trong 12 tháng tại Netherlands

clinicaltrials.gov /ct2/show/ 03950076

clinicaltrials.gov /ct2/show/N CT02565693

Al-Shahi et al. Trials 2018;5:162

clinicaltrials.gov /ct2/show/N CT03153150

https://cordis.europa.eu/pro ject/rcn/212666_en.html

Tiếp tục kháng huyết khối sau ICH liên quan thuốc kháng đông Nghiên cứu MUCH-Italy

Tóm tắt các chỉ số thống kê và tỷ số nguy cơ, dựa theo các điều trị kháng huyết khối ở các phân nhóm bệnh nhân Rung nhĩ

Poli et al. Thromb Haemost 2018;118:572.

Tiếp tục kháng huyết khối sau ICH liên quan thuốc kháng đông Nghiên cứu MUCH-Italy

Tóm tắt các chỉ số thống kê và tỷ số nguy cơ, dựa theo các điều trị kháng huyết khối ở các phân nhóm bệnh nhân Rung nhĩ

0.22 (0.09-0.54)

0.23 (0.08-0.68)

0.09 (0.02-0.40)

Poli et al. Thromb Haemost 2018;118:572.

Dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ sau biến cố ICH

2020 ESC Guidelines

Sau biến cố ICH, bệnh nhân rung nhĩ nên được sử dụng kháng đông sau 4 – 8 tuần trong trường hợp nguyên nhân xuất huyết hoặc các yếu tố nguy cơ đã được điều trị hoặc kiểm soát

Nên cân nhắc tiếp tục điều trị kháng đông (ưu tiên NOAC hơn VKA) cùng với sự tư vấn từ chuyên gia đột quỵ/thần kinh ở bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ cao đột quỵ do nhồi máu, sau biến cố: - -

ICH liên quan chấn thương ICH cấp tính tự phát (bao gồm dưới màn cứng, khoang dưới nhện hoặc trong màn não), sau khi cân nhắc kỹ lợi ích và nguy cơ

2020

Hindricks, Eur Heart J 2020.

CHIẾN LƯỢC DÙNG LẠI KHÁNG ĐÔNG SAU XUẤT HUYẾT NÃO

Bệnh nhân sau xuất huyết não

Xem xét yếu tố bất lợi và việc tái sử dụng kháng đông đường uống

 Xuất huyết não mức độ nặng  Nhiều ổ xuất huyết (>10)  Không thể hóa giải/chữa trị nguyên nhân gây xuất huyết  Xuất huyết trong quá trình ngưng kháng đông  Xuất huyết với liều thấp kháng đông  Không thể kiểm soát huyết áp  Nghiện rượu  Cần sử dụng kháng kết tập tiểu cầu kép sau PCI

Đánh giá lợi ích và nguy cơ bằng cách hội chẩn đa chuyên khoa

Yes

Xem xét không sử dụng kháng đông

Sử dụng lại kháng đông sau 4-8 tuần

The 2018 EHRA Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in Pts w AF