Báo cáo y học: "TốI ƯU HóA CÔNG THứC VI NHũ TƯƠNG NATRI DICLOFENAC DùNG QUA DA"

Chia sẻ: Nguyễn Phương | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

129
lượt xem 28
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Vi nhũ tương natri diclofenac đ-ợc bào chế gồm pha n-ớc, pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện hoạt và chất làm tăng hấp thu. Tối -u hóa công thức bào chế vi nhũ t-ơng dựa trên mô hình thiết kế thí nghiệm truyền thống và mạng neuron nhân tạo. Theo mô hình đó, 13 công thức đã đ-ợc thiết kế. Tỷ lệ các thành phần trong vi nhũ t-ơng đ-ợc lựa chọn làm biến độc lập. Phần trăm natri diclofenac giải phóng trong 1, 2, 3, 4, 5, 6 giờ đ-ợc coi là các biến phụ thuộc. Các biến...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Báo cáo y học: "TốI ƯU HóA CÔNG THứC VI NHũ TƯƠNG NATRI DICLOFENAC DùNG QUA DA"

TèI ¦U HãA C¤NG THøC VI NHò T¦¥NG NATRI DICLOFENAC DïNG QUA DA §Æng ThÞ HiÒn*; NguyÔn TrÇn Linh*; Kh−¬ng ThÞ Mai Lan* D−¬ng NhËt Quang*; NguyÔn H¶i Tr−êng** Tãm t¾t Vi nhò t−¬ng natri diclofenac ®−îc bµo chÕ gåm pha n−íc, pha dÇu, chÊt diÖn ho¹t, ®ång diÖn ho¹t vµ chÊt lµm t¨ng hÊp thu. Tèi −u hãa c«ng thøc bµo chÕ vi nhò t−¬ng dùa trªn m« h×nh thiÕt kÕ thÝ nghiÖm truyÒn thèng vµ m¹ng neuron nh©n t¹o. Theo m« h×nh ®ã, 13 c«ng thøc ®· ®−îc thiÕt kÕ. Tû lÖ c¸c thµnh phÇn trong vi nhò t−¬ng ®−îc lùa chän lµm biÕn ®éc lËp. PhÇn tr¨m natri diclofenac gi¶i phãng trong 1, 2, 3, 4, 5, 6 giê ®−îc coi lµ c¸c biÕn phô thuéc. C¸c biÕn ®éc lËp thay ®æi ¶nh h−ëng cã ý nghÜa thèng kª ®Õn tèc ®é gi¶i phãng natri diclofenac khái vi nhò t−¬ng. Vi nhò t−¬ng bµo chÕ theo c«ng thøc tèi −u gi¶i phãng ®−îc kho¶ng 25% d−îc chÊt sau 6 giê. * Tõ kho¸: Natri diclofenac; Vi nhò t−¬ng; Dïng qua da; Tèi −u hãa. FORMULATION OPTIMIZATION OF DICLOFENAC SODIUM MICROEMULSIONS FOR TOPICAL USE SUMMARY Diclofenac sodium microemulsions were prepared from water and oil phase, surfactants, cosurfactants and percutaneous penetration enhancer. Formulations of microemulsions were optimized on the basis of the classical experimental design and artificial neural network principles. As model formulations, 13 kinds of microemulsions were prepared. The amounts of components were selected as independent variables. The percentages of diclofenac sodium released at 1, 2, 3, 4, 5 and 6 hours were considered as dependent variables. The changes in the amounts of all components influenced significantly release rates of diclofenac sodium from microemulsions. The microemulsion prepared according to optimized formula released about 25% of drug content after 6 hours. * Key words: Diclofenac sodium; Microemulsion; Topical use; Optimization. m¹n tÝnh, bÖnh cøng khíp, rèi lo¹n khíp §Æt vÊn ®Ò nh− viªm tói thanh m¹c, viªm g©n; gi¶m Diclofenac lµ mét dÉn chÊt cña axit ®au ë c¸c m« mÒm nh− bong g©n, c¨ng c¬; phenylacetic acid, thuéc nhãm chèng viªm vµ gi¶m ®au trong c¸c tr−êng hîp kh¸c nh− kh«ng steroid (NSAID). Nã ®−îc sö dông ®au d©y thÇn kinh, bÖnh gót, ®au bông kinh, chñ yÕu d−íi d¹ng muèi natri, cã t¸c dông chøng ®au nöa ®Çu vµ ®−îc dïng trong mét gi¶m ®au, chèng viªm trong c¸c tr−êng hîp: sè tr−êng hîp phÉu thuËt. viªm c¬, bÖnh t hÊp k hí p, bÖnh viªm khíp * §¹i häc D−îc Hµ Néi ** BÖnh viÖn TWQ§ 108 Ph¶n biÖn khoa häc: PGS. TS. NguyÔn V¨n Minh
Vi nhò t−¬ng lµ mét cÊu tróc trong suèt, æn pha ®éng lµ hçn hîp 34 thÓ tÝch cña dung ®Þnh ®−îc t¹o nªn bëi c¸c thµnh phÇn dÇu, dÞch ®ång thÓ tÝch cña acid phosphoric 1% n−íc, chÊt diÖn ho¹t vµ ®«i khi cã thªm chÊt (kl/tt) vµ natri dihydrophosphat 0,16% (kl/tt) ®ång diÖn ho¹t. C¸c nghiªn cøu vÒ vi nhò ®iÒu chØnh pH ®Õn 2,5 vµ 66 thÓ tÝch methanol. t−¬ng dïng qua da ®· chØ ra r»ng vi nhò Tèc ®é dßng 1 ml/phót; (c) detector tö ngo¹i t−¬ng c¶i thiÖn kh¶ n¨ng gi¶i phãng vµ ®Æt ë b−íc sãng 254 nm. hÊp thu d−îc chÊt cña da [2, 4, 5, 6, 8]. ë * §¸nh gi¸ møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt: ViÖt Nam, vi nhò t−¬ng vµ øng dông cña nã §¸nh gi¸ møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt trong c¸c d¹ng thuèc hÇu nh− ch−a ®−îc b»ng c¸ch sö dông hÖ thèng b×nh khuÕch nghiªn cøu. Do vËy, môc tiªu cña nghiªn t¸n thô ®éng Franck (diÖn tÝch khuÕch t¸n cøu nµy lµ sö dông m« h×nh thiÕt kÕ thÝ 3,14 cm2), víi mµng th©n n−íc polysulfon nghiÖm truyÒn thèng vµ m¹ng neuron nh©n (Tuffryn®; 0,45 µm). §Æt mµng vµo gi÷a ng¨n t¹o ®Ó ph©n tÝch ¶nh h−ëng cña c¸c thµnh cho vµ ng¨n nhËn. M«i tr−êng khuÕch t¸n phÇn vµ tèi −u hãa c«ng thøc vi nhò t−¬ng trong ng¨n nhËn lµ 7 ml dung dÞch ®Öm natri diclofenac dïng qua da nh»m c¶i thiÖn phosphat pH 7,4, lu«n duy tr× ë nhiÖt ®é kh¶ n¨ng gi¶i phãng d−îc chÊt. 32,0 ± 0,50C b»ng hÖ thèng ®iÒu nhiÖt. §ång thêi lu«n khuÊy víi tèc ®é 400 Nguyªn liÖu vµ ph−¬ng ph¸p vßng/phót. Ng¨n cho chøa 0,35 g mÉu thö. nghiªn cøu Hót 0,5 ml dung dÞch mÉu ë kho¶ng gi÷a cña ng¨n nhËn vµ sau ®ã bæ sung l¹i ng¨n 1. Nguyªn liÖu nghiªn cøu. nhËn 0,5 ml m«i tr−êng khuÕch t¸n. MÉu lÊy Natri diclofenac (USP 28), Tween 80 ra ®em ph©n tÝch ngay b»ng hÖ thèng s¾c (USP 28), Span 80 (USP 28), dimethyl ký láng hiÖu n¨ng cao. sulfoxyd - DMSO (tiªu chuÈn nhµ s¶n xuÊt), alcol isopropylic (BP 2007), dÇu ®Ëu t−¬ng * ThiÕt kÕ thÝ nghiÖm: (tiªu chuÈn nhµ s¶n xuÊt). M« h×nh thiÕt kÕ thÝ nghiÖm truyÒn thèng vµ m¹ng neuron nh©n t¹o ®−îc sö dông lµm 2. Ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu. c«ng cô ®Ó x¸c ®Þnh møc ®é ¶nh h−ëng cña * Ph−¬ng ph¸p bµo chÕ vi nhò t−¬ng: c¸c t¸ d−îc tíi tû lÖ gi¶i phãng natri diclofenac Hßa tan Span 80 trong dÇu ®Ëu t−¬ng. vµ thiÕt kÕ c«ng thøc tèi −u. Sö dông phÇn Natri diclofenac, Tween 80 ®−îc hßa tan trong mÒm MODDE 5.0 (Umetrics Inc., Mü) vµ n−íc. Trén pha dÇu vµ pha n−íc víi nhau. INFORM 3.2 (Intelligensys Ltd., Anh). Sau ®ã, thªm chÊt ®ång diÖn ho¹t (alcol isopropylic) vµ chÊt lµm t¨ng hÊp thu (DMSO). KÕt qu¶ nghiªn cøu vµ KhuÊy trén cho tíi khi t¹o thµnh vi nhò t−¬ng bµn luËn trong suèt. TÊt c¶ c¸c c«ng thøc ®Òu chøa 1% (khèi l−îng/khèi l−îng) natri diclofenac. 1. X©y dùng c«ng thøc thùc nghiÖm. * §Þnh l−îng natri diclofenac trong vi nhò Trong c¸c nghiªn cøu s¬ bé, gi¶n ®å pha t−¬ng: ë 250C ®−îc x©y dùng víi tû lÖ thay ®æi cña pha dÇu, chÊt diÖn ho¹t/chÊt ®ång diÖn X¸c ®Þnh hµm l−îng natri diclofenac trong ho¹t, n−íc. Tõ ®ã x¸c ®Þnh c«ng thøc vi nhò vi nhò t−¬ng b»ng ph−¬ng ph¸p s¾c ký láng t−¬ng víi c¸c thµnh phÇn c¬ b¶n: natri hiÖu n¨ng cao. HÖ thèng s¾c ký bao gåm (a) cét nucleosil C8 (25 cm ± 4,6 cm, 5 µm); diclofenac 1% (kl/kl), Tween 80, Span 80,
alcol isopropylic, n−íc DMSO vµ dÇu ®Ëu cña vi nhò t−¬ng t¨ng lªn lµm chËm tèc ®é khuÕch t¸n d−îc chÊt ra khái hÖ. t−¬ng (võa ®ñ 100% kl/kl). % D−îc chÊt gi¶i * C¸c biÕn ®éc lËp: phãng sau 3 giê Span 80: 40 - 46%; Tween 80: 8 - 10%; alcol isopropylic: 12 - 14%; n−íc: 5%; DMSO: 6 - 10%; dÇu ®Ëu t−¬ng: võa ®ñ 100%. C¸c biÕn phô thuéc lµ phÇn tr¨m natri diclofenac ®−îc gi¶i phãng sau 1, 2, 3, 4, 5 vµ 6 giê. B¶ng thiÕt kÕ do Modde 5.0 gåm 13 thÝ nghiÖm, sau ®ã thùc hiÖn c¸c thÝ nghiÖm. Ph©n tÝch kÕt qu¶ b»ng m¹ng neuron nh©n t¹o (tÝch hîp trong INFORM 3.2) nh»m ®¸nh gi¸ Tween 80 (%) ¶nh h−ëng cña c¸c biÕn ®éc lËp tíi biÕn phô thuéc vµ tèi −u hãa c«ng thøc vi nhò t−¬ng DÇu ®Ëu t−¬ng (%) theo phÇn tr¨m gi¶i phãng d−îc chÊt cao nhÊt. H×nh 2: ¶nh h−ëng cña dÇu ®Ëu t−¬ng vµ 2. KÕt qu¶ vµ ph©n tÝch c¸c yÕu tè ¶nh Tween 80 tíi møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt tõ vi h−ëng. nhò t−¬ng (alcol isopropylic = 13%; DMSO = 9%). Vi nhò t−¬ng ®−îc bµo chÕ theo ph−¬ng Khi tû lÖ dÇu ®Ëu t−¬ng t¨ng 16 - 20%, tû ph¸p ®· m« t¶. TÊt c¶ c¸c mÉu ®Òu æn ®Þnh ë lÖ gi¶i phãng d−îc chÊt t¨ng nhanh. Nh−ng nhiÖt ®é phßng Ýt nhÊt 3 th¸ng kh«ng cã t¸ch. tiÕp tôc t¨ng dÇu ®Ëu t−¬ng 20 - 26%, tû lÖ gi¶i phãng d−îc chÊt kh«ng t¨ng. % D−îc chÊt gi¶i % D−îc chÊt gi¶i phãng sau 3 giê phãng sau 3 giê DMSO (%) Span 80 (%) Alcol isopropylic (%) Tween 80 (%) H×nh 3: ¶nh h−ëng cña DMSO vµ alcol isopropylic H×nh 1: ¶nh h−ëng cña Span 80 vµ Tween tíi møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt tõ vi nhò 80 tíi møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt tõ vi nhò t−¬ng (Tween 80 = 9%; Span 80 = 43%). t−¬ng (alcol isopropylic = 13%; DMSO = 9%). Møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt gi¶m nÕu t¨ng tû lÖ Tween 80 vµ Span 80, cã thÓ do khi t¨ng tû lÖ Tween 80 vµ Span 80, ®é nhít
Møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt t¨ng theo −u sao cho phÇn tr¨m gi¶i phãng natri tû lÖ DMSO t¨ng, cã thÓ do DMSO lµm t¨ng diclofenac cao nhÊt sau 1, 2, 3, 4, 5, 6 giê. kh¶ n¨ng ph©n t¸n cña natri diclofenac trong Víi sù trî gióp cña phÇn mÒm INFORM 3.2, vi nhò t−¬ng. Tr¸i l¹i, tû lÖ alcol isopropylic c«ng thøc tèi −u x¸c ®Þnh nh− sau: natri t¨ng l¹i lµm gi¶m møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt. diclofenac: 1,00%; dÇu ®Ëu t−¬ng: 15,26%; Tween 80: 10,58 %; Span 80: 45,12%; alcol 3. C«ng thøc tèi −u cña vi nhò t−¬ng. isopropylic: 13,68%; n−íc: 5,0%; DMSO: 9,36%. C«ng thøc vi nhò t−¬ng ®−îc thiÕt kÕ tèi B¶ng 1: PhÇm tr¨m d−îc chÊt gi¶i phãng tõ vi nhò t−¬ng bµo chÕ theo c«ng thøc tèi −u (n = 3). Thêi gian (giê) PhÇn tr¨m d−îc chÊt ®−îc gi¶i phãng 1 2 3 4 5 6 Theo c«ng thøc tèi −u 6,59 11,79 18,51 21,35 22,63 25,08 Theo dù ®o¸n cña INFORM 9,91 14,45 17,57 20,90 24,13 26,03 30 25 %Giải phóng 20 15 10 Thực tế Dự đoán 5 0 0 1 2 3 4 5 6 Thời gian (giờ) H×nh 4: So s¸nh møc ®é gi¶i phãng d−îc chÊt tõ vi nhò t−¬ng ®−îc chÕ theo c«ng thøc tèi −u (n = 3) vµ gi¸ trÞ dù ®o¸n b»ng phÇn mÒm INFORM 3.2. Thuèc ®−îc gi¶i phãng chËm tõ vi nhò ph©n t¸n l¹i th©n n−íc. Gi¸ trÞ dù ®o¸n b»ng t−¬ng. Sau 6 giê, hÖ chØ gi¶i phãng tèi ®a phÇn mÒm INFORM 3.2 gÇn gièng víi thùc tÕ. 25%. §iÒu nµy cã thÓ do vi nhò t−¬ng lµ lo¹i n−íc/dÇu, nh−ng mµng ph©n t¸n vµ m«i tr−êng
KÕt luËn Khèi l−îng vµ c¸c lo¹i thµnh phÇn tham gia cÊu tróc vi nhò t−¬ng ®Òu ¶nh h−ëng tíi tû lÖ gi¶i phãng cña natri diclofenac ra khái nhò t−¬ng. C«ng thøc vi nhò t−¬ng ®−îc tèi −u ho¸ cho phÇn tr¨m natri diclofenac gi¶i phãng cao nhÊt phï hîp víi thiÕt kÕ cña phÇn mÒm. Tµi liÖu tham kh¶o 1. Panayiotis P. Constantinides, Seang H. Yiv. Particle size determination f phase - inverted water, in oil microemulsions under different dilution and storage condition. International Journal of Pharmaceutics. 1995, pp.225-234. 2. J.A. Corderco, L.Alarcon, E. Escribano, R. Obach and J. Domenech. A comparative study of the transdermal penetration of a series of nonsteroid antiinflammatiry drug. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1996, Vol 86, pp.503-508. 3. John Flanagan, Katrine Kortegaard, D. Neil Pinder, Thomas Rades, Harjinder Singh. Solubilisation of soybean oil in microemulsions using various surfactants. Food Hydrocolloids. 2006, 20, pp.253-256. 4. Gulten Kantarci, Isik Ozguney, Hatice Y. Karasulu, Tamer Gunemi, and Gulcin Basdermir. In vitro permeation of diclofenac sodium from novel microemulsion formulation through rabbit skin. Drug Development Research. 2005, 65, article 5007, pp.7-25. 5. Ky-ung-Mipark, Chong-Kook Kim. Preparation and evaluation of flurbiprofen-loaded microemulsion for parenteral delivery. International Journal of Pharmaceutics. 1999, 181, pp.173-179. 6. Isik Sangullu Ozguney, Hatice Yesin Karasulu, Gulten Kantarci, Sumru Sozer, Tamer Gunemi, and Gokhan Ertan. Transdermal delivery of diclofenac through rat skin from various formulation. AAPS PharmSciTech. 2006, article 88, pp.1-7. 7. Siamak Parsaee, Mohammad N.Sarbolouki, Mohamad Parnian Pour. In vitro release of diclofenac diethylamonium from lipid-based formulations. International Journal of Pharmaceutics. 2002, 241, pp.185- 190. 8. Amnon C.Sintov, Shafir Botner. Transdermal drug delivery using microemulsion and aqueous system: Influence of skin storage conditions on the in vitro permeability of diclofenac from aqueous vehicle systems. International Journal of Pharmaceutics, 2006, pp.1-8.