TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
13
BỆNH GAN DO RƯỢU: CƠ CHẾ PHÂN TỬ, CÁC DẤU ẤN SINH HỌC
VÀ CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ
Nguyễn Nghiêm Luật1
TÓM TẮT2
1. Không có mức độ uống rượu nào là an
toàn cho sức khỏe. Uống rượu điều độ là uống ít
hơn 2 ly mỗi ngày đối với nam và ít hơn 1 ly mỗi
ngày đối với nữ. Uống hàng ngày từ 30 đến 50 g
rượu trên 5 năm có thể gây bệnh gan do rượu.
2. Sự chuyển hóa ethanol: có nhiều enzyme
tham gia vào sự chuyển hóa ethanol thành
acetaldehyd rồi thành axetat, gồm alcohol
dehydrogenase (ADH), cytochrom P450 2E1
(CYP2E1), catalase (CAT), acetaldehyde
dehydrogenase (ALDH), và các enzyme chuyển
hóa không oxy hóa như sulfotransferase (SULT),
glucuronosyltransferase (UGT) và FAEE
synthase (FAEES).
3. Cơ chế phân tử của bệnh gan do rượu
(ALD) gồm: (1) các biến đổi về di truyền và biểu
sinh; (2) stress oxy hóa; (3) độc tính qua trung
gian acetaldehyde và viêm do cytokine và
chemokine gây ra; (4) lập trình lại quá trình trao
đổi chất; (5) tổn thương miễn dịch; và (6) rối
loạn sinh lý của hệ vi sinh đường ruột.
4. Các dấu ấn sinh học của viêm gan do rượu
gồm AST >50 U/L, AST/ALT >1,5, AST và
ALT <400 U/L, bilirubin toàn phần >3 mg/dL,
giảm albumin và prealbumin huyết thanh, tăng
1Trường Đại học Y Hà Nội
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Nghiêm Luật
SĐT: 0949300868
Email: luatnn@gmail.com
Ngày nhận bài: 10.8.2024
Ngày phản biện khoa học: 15.8.2024
Ngày duyệt bài: 23.8.2024
Người phản biện: PGS.TS Hoàng Văn Sơn
gamma-glutamyltransferase, tăng mức bình
thường hóa quốc tế tăng bạch cầu với bạch cầu
trung tính chiếm ưu thế, tăng hồng cầu to, thiếu
thiamine, giảm tiểu cầu và thiếu vitamin B12
và/hoặc folate.
5. Các chiến lược điều trị bệnh gan do rượu:
(1) Phương pháp điều trị chính cho viêm gan do
rượu là ngừng uống rượu và kiểm soát hội chứng
cai rượu; (2) bổ sung dinh dưỡng; (3) sử dụng
các thuốc như corticosteroid và N-acetylcysteine,
hoặc pentoxifylline; hoặc ghép gan.
SUMMARY
ALCOHOLIC LIVER DISEASE:
MOLECULAR MECHANISM,
BIOMARKERS, AND THERAPY
STRATEGIES
1. No level of alcohol consumption is safe
for our health. Moderate drinking is defined as
up to 2 drinks per day for men and up to 1 drink
per day for women. Daily consumption of 30 to
50 grams of alcohol for over five years can cause
alcoholic liver disease.
2. The metabolism of ethanol to metabolites:
there are many enzymes that are involved,
including alcohol dehydrogenase (ADH),
cytochrome P450 2E1 (CYP2E1), catalase
(CAT), acetaldehyde dehydrogenase (ALDH),
and nonoxidative metabolizing enzymes such as
sulfotransferase (SULT), (UDP)-
glucuronosyltransferase (UGT), and FAEE
synthase (FAEES).
3. The molecular mechanism of alcoholic
liver disease (ALD) includes: (1) genetic and
epigenetic alterations; (2) oxidative stress; (3)
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC
14
acetaldehyde-mediated toxicity and cytokine and
chemokine-induced inflammation; (4) metabolic
reprogramming; (5) immune damage; and (6)
dysbiosis of the gut microbiota.
4. Biomarkers for alcohol hepatitis include
AST >50 U/L, AST/ALT ratio >1.5, AST and
ALT <400 U/L, total bilirubin >3 mg per dL,
decreased serum albumin and prealbumin,
elevated gamma-glutamyltransferase, elevated
international normalized ratio (INR), elevated
white blood cell count with neutrophil
predominance, macrocytosis, thiamine
deficiency, thrombocytopenia, and vitamin B12
and/or folate deficiency.
5. Therapeutic strategies for alcoholic liver
disease: (1) The main treatment for alcoholic
hepatitis is for a person to stop drinking alcohol
and manage alcohol withdrawal syndrome; (2)
nutritional supplementation; (3) medications such
as corticosteroids and N-acetylcysteine, or
pentoxifylline; or liver transplants.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Rượu là một loại đồ uống lên men, chứa
ethanol, đã được con người sử dụng từ thời
kỳ đồ đá mới (khoảng 10.000 năm trước
Công nguyên), là một chất ức chế hệ thần
kinh trung ương và có thể gây nghiện. Năm
2019, trên thế giới có khoảng 400 triệu người
(7% dân số thế giới) bị rối loạn sử dụng rượu
(alcohol use disorders: AUD), 209 triệu
người (3,7% dân số thế giới) nghiện rượu và
khoảng 2,6 triệu người tử vong do uống
rượu, trong số đó nam là 2 triệu và nữ là
600.000 người (WHO, 2024).
Bệnh gan do rượu (alcohol-associated
liver disease: ALD) là bệnh phổ biến nhất
liên quan đến rượu và là nguyên nhân gây ra
một số lớn các ca tử vong liên quan đến gan.
Tử vong do xơ gan liên quan đến rượu
(alcohol-associated cirrhosis) và ung thư gan
liên quan đến rượu (alcohol-related liver
cancer) chiếm trên 1% số ca tử vong trên
toàn thế giới [2].
Việc kiêng sử dụng rượu, yếu tố quyết
định kết quả lâu dài, là một thách thức khó
đạt được ở bệnh nhân rối loạn sử dụng rượu
(AUD). Các bệnh nhân bị bệnh gan do rượu
cần được điều trị càng sớm càng tốt. Ghép
gan cũng nên được xem xét ở những bệnh
nhân bị viêm gan do rượu không đáp ứng với
điều trị nội khoa và có nguy cơ tái nghiện sau
ghép gan [4].
Hình 1. Các giai đoạn của bệnh gan liên quan đến rượu (Jophlin LL, 2024 [4])
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
15
Trong bài viết này, chúng tôi tổng quan
những hiểu biết mới nhất về nguyên nhân,
các yếu tố nguy cơ, triệu chứng, chuyển hóa,
cơ chế phân tử, các dấu ấn sinh học và chiến
lược điều trị bệnh gan liên quan đến rượu.
II. UỐNG RƯỢU AN TOÀN VÀ UỐNG QUÁ
NHIỀU RƯỢU
2.1. Hàm lượng rượu của các loại đồ
uống
Bia chứa 5% rượu, rượu mạch nha chứa
7% rượu, rượu nho chứa 12% rượu và rượu
trắng (Rum, Vodka, Wiskey, …) chứa
khoảng 40% rượu.
Hình 2. Một ly rượu “tiêu chuẩn” của các loại đồ uống [8]
Một ly rượu tiêu chuẩn (a “standard:
drink) là 1/2 ounce (1 ounce = 28,41 mL)
hoặc khoảng 14 g rượu nguyên chất, là lượng
rượu có trong:
- 12 oz (360 mL) bia (chứa 5% rượu)
- 5 oz (150 mL) rượu vang (chứa 12%
rượu)
- 1,5 oz (45 mL) “rượu mạnh” (chứa 40%
rượu) [8]
2.2. Các mức độ uống rượu
- Uống rượu vừa phải (drinking in
moderation) đối với nam là dưới 2 ly mỗi
ngày và đối với nữ là dưới 1 ly mỗi ngày.
- Uống rượu say (binge drinking) đối với
nam là trên 5 ly và đối với nữ là trên 4 ly
trong 2 giờ, làm cho nồng độ rượu trong máu
tăng ≥0,08 g/dL (0,08%).
- Uống nhiều rượu (heavy drinking) đối
với nam giới là từ 5 ly trở lên vào bất kỳ
ngày nào hoặc uống 15 ly trở lên mỗi tuần và
đối với phụ nữ là 4 ly trở lên vào bất kỳ ngày
nào hoặc 8 ly trở lên mỗi tuần.
- Lạm dụng rượu (alcohol misuse). Lạm
dụng rượu là uống rượu say (binge drinking)
cùng với uống nhiều rượu (heavy drinking)
trong thời gian dài, làm tăng nguy cơ mắc
chứng rối loạn sử dụng rượu (alcohol use
disorder: AUD).
2.3. Nồng độ rượu trong máu
Nồng độ rượu trong máu (blood alcohol
content: BAC) tính theo %, là lượng rượu
nguyên chất có trong 100 mL máu (g/100
mL= g/dL).
- BAC 0,02%: làm thay đổi tâm trạng,
thư giãn và khả năng phán đoán.
- BAC 0,05%: gây kém tỉnh táo, giảm
khả năng phán đoán, phối hợp, tập trung và
thời gian phản hồi chậm hơn khi lái xe.
- BAC 0,08%: ảnh hưởng nghiêm trọng
đến khả năng lái xe, khả năng phối hợp cơ
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC
16
bắp và khả năng phán đoán tình huống nguy
hiểm trên đường.
- BAC 0,10% - 0,15%: gây buồn nôn,
mất khả năng kiểm soát cơ bắp.
- BAC 0,15% - 0,30%: gây lú lẫn, nôn và
buồn ngủ.
- BAC 0,30% - 0,40%: gây mất ý thức và
đe dọa tính mạng.
- BAC >0,40%: gây hôn mê và tử vong
do ngừng thở.
2.4. Rượu gây bệnh gan do rượu
Rượu là một chất ức chế hệ thần kinh
trung ương và ảnh hưởng đến nhiều cơ quan
trong cơ thể. Việc uống hàng ngày từ 30 đến
50 g rượu trên 5 năm có thể gây ra bệnh gan
do rượu (alcohol liver disease: ALD). Gan
nhiễm mỡ (steatosis) có thể xảy ra ở 90%
bệnh nhân uống trên 60 g/ngày và xơ gan
(cirrhosis) có thể xảy ra ở 30% những người
tiêu thụ lâu dài trên 40 g/ngày [8].
2.5. Rượu có thể gây tai nạn giao thông
BAC được quy định đối với lái xe:
Garrisson H và cộng sự, 2022 [1] cho rằng
có sự suy giảm đáng kể về khả năng lái xe ở
nồng độ rượu trong máu (BAC) là 0,07%.
BAC này cao hơn giới hạn pháp lý cho việc
lái xe là 0,05%, được thực thi ở hầu hết các
quốc gia trên thế giới (WHO, 2018), trong
khi đó ở Anh và Hoa Kỳ, giới hạn pháp lý
được thi hành là 0,08%.
2.6. Rượu nội sinh
Rượu nội sinh (endogenous ethanol), còn
được gọi là hội chứng nhà máy bia tự động
(auto-brewery syndrome) hoặc hội chứng lên
men ruột (gut fermentation), sinh ra trong cơ
thể do sự lên men của một số vi khuẩn ruột,
chủ yếu là các Candida. Theo đó, glucose
được thoái hóa thành pyruvate
(CH3COCOOH), pyruvate được khử
carboxyl thành acetaldehyde (CH3CHO) với
sự xúc tác bởi pyruvate decarboxylase,
acetaldehyde được khử thành ethanol nhờ sự
xúc tác bởi alcohol dehydrogenase (ADH).
Phân tích bằng sắc ký khí, người ta thấy
nồng độ ethanol nội sinh trong máu của
người khỏe mạnh cũng như của người bị rối
loạn chuyển hóa (đái tháo đường, viêm gan,
xơ gan) được xác định là 0-0,08 mg/dL.
Những nồng độ này quá thấp để có bất kỳ ý
nghĩa pháp y hoặc y tế nào. Vì vậy, việc cho
rằng tình trạng say xỉn của lái xe là do
ethanol được sản xuất nội sinh là không có
căn cứ [7].
III. SỰ CHUYỂN HÓA RƯỢU Ở GAN
Sau khi uống rượu, chỉ một lượng nhỏ
ethanol (2%) được hấp thu ở miệng và thực
quản, hầu hết ethanol được hấp thu ở dạ dày
(22%), ruột (75%) và chỉ 1% ethanol được
bài tiết qua nước tiểu, hơi thở hoặc qua phân.
Trong tế bào gan, alcohol acetic
(CH3CH2OH) được chuyển hóa theo 3 con
đường:
1) Ethanol được oxy hóa thành
acetaldehyde (CH3CHO) bởi alcohol
dehydrogenase (ADH), cytochrom P450 2E1
(CYP2E1) và catalase.
2) Acetaldehyde tiếp tục được oxy hóa
thành acid acetic bởi acetaldehyde
dehydrogenase (ALDH). Acid acetic sau đó
được chuyển thành acetyl-CoA bởi acetyl-
CoA synthase, acetyl-CoA vào chu trình acid
tricarboxylic để thoái hóa thành CO2, H2O và
năng lượng dưới dạng ATP.
3) Ethanol cũng có thể được chuyển hóa
theo con đường không oxy hóa để tạo thành
các chất như fatty acid ethyl esters (FAEE),
phosphatidylethanol (Peth), ethyl sunfat
(EtS) và ethyl glucuronide (EtG), nhờ sự xúc
tác của các enzyme như fatty acid ethyl ester
synthase (FAEES), acyl-CoA ethanol O-
acyltransferase (AEAT), phospholipase D
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
17
(PLD), sulfotransferase (SULT) và uridine
diphosphate (UDP)-glucuronosyltransferase
(UGT). Ethyl sunfat (EtS) và ethyl
glucuronide (EtG) là các chất chuyển hóa tan
trong nước, được bài tiết chủ yếu qua nước
tiểu [9] (Hình 3).
Hình 3. Các con đường chuyển hóa alcohol ethylic ở gan (Yan C, 2023 [9])
IV. CƠ CHẾ PHÂN TỬ CỦA BỆNH GAN DO RƯỢU
Cơ chế phân tử của bệnh gan do rượu được chỉ ra ở Hình 4.
Hình 4. Cơ chế phân tử bệnh gan do rượu (ALD) (Yan C, 2023 [9])