CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH NÃO-GAN

CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH NÃO-GAN

(Hepatic encephalopathy)

Cơ chế của bệnh não- gan tới nay còn chưa rõ ràng có nhiều giả thiết

1. Giả thiết về sự nhiễm độc NH3:

a. Bằng chứng:

- Người xơ gan uống hợp chất có NH3 thì sẽ bị hôn mê.

- Người xơ gan ăn nhiều protide quá hoặc chảy máu tiêu hóa cũng dẫn tới

hôn mê.

- Nồng độ NH3 trong máu, đặc biệt là máu động mạch luôn luôn cao ở

những bệnh nhân hôn mê gan. Về mặt thực nghiệm người ta có thể gây hôn mê

gan bằng NH3.

b. Tại sao tăng NH3 lại gây hôn mê gan (Giả thuyết của Bessman)

- NH3 cố định nhiều ở não làm cho dự trữ axít alpha cetoglutarique ở não

cạn kiệt, mà AAC (axit-alpha-cetoglutarique) tham gia vào chu trình

tricacboxylique, chu trình này bị đình trệ sẽ làm giảm tiêu thụ oxy của não.

- Vai trò của một số rối loạn khác:

+ PH kiềm làm tăng độc tính của NH3.

+ Rối loạn điện giải, indol, scatol, acide pyruvic... làm giảm tiêu thụ oxy

của não.

c. Vì sao trong suy gan NH3 lại tăng?

- Bình thường NH3 sinh ra trong cơ thể từ 2 nguồn:

+ Nguồn gốc ngoại sinh: protein ở ruột bị vi khuẩn và emzym phân hủy

thành NH3, chất này ngấm vào máu. Mỗi ngày 4g NH3 được tạo ra theo con

đường ngoại sinh.

+ Nguồn gốc nội sinh: do thận tạo ra

- NH3 được dị hóa theo ở hai nơi:

+ ở nhu mô gan:NH3 ======> Urê(nhờ tác dụng của urease)

+ ở cơ và ở não nhờ vai trò trung gian của acide glutamic

AAC + NH3 ===> glutamic

Acid Glutamic + NH3 ===> Glutamine

- Trong suy gan:

+ Ruột sinh ra quá nhiều NH3 do protein tiêu hóa ở ruột giảm, trong khi đó

thì vi khuẩn nhất là vi khuẩn lên men thối lại phát triển mạnh, do đó NH3 trong

ruột tăng sinh gấp hàng chục lần so với bình thường.

+ Tế bào gan suy nên không biến NH3 thành urê được. Tế bào gan suy thì

dị hóa NH3 ngoài gan cũng giảm xuống.

+ Trong trường hợp có tăng áp lực tĩnh mạch cửa thì NH3 đi thẳng vào

vòng tuần hoàn về não.

Tuy nhiên giả thiết tăng NH3 gây hôn mê gan không giải thích cho mọi

trường hợp vì:

- Có một số ít hôn mê gan mà NH3 máu không tăng (Bt: 6-30 mcmol/l)

- Ngược lại một số ít trường hợp khác xơ gan có tăng NH3 máu mà không

gây hôn mê.

- Trong rối loạn bẩm sinh tổng hợp urê cũng gây tăng NH3 máu mà không

gây hôn mê gan.

- Không có mối tương quan giữa lâm sàng, rối loạn điện não và tỷ lệ tăng

NH3 máu.

2. Do các chất dẫn truyền thần kinh trung gian (giả thuyết của Fisher)

a. Sự dẫn truyền thần kinh bình thường được bảo đảm bởi hai chất

Adrenergic trung gian:

- Dopamine và Noradrenaline đối với não, Noradrenaline đối với hệ thần

kinh giao cảm ngoại vi.

- Các chất adrenergique này là do decarbolation các acid amine thơm

(aromatique) như: Phenilalamine và tyrosine. Các acid amine này đã được thải ra

khỏi hệ thống cửa trong quá trình chúng đi qua gan. Tại gan phenylalamine biến

thành tyrosine, ở não tyrosine được thuỷ phân thành Dopamine và Noradrenaline

tích lũy trong Synapse rồi được giải phóng và loại trừ ra ngoài nước tiểu dưới

dạng acid homovanilique.

b. Bệnh não do gan (được biết từ 1971) là hậu quả của sự tích lũy ở synapse

thần kinh Acide Amine Aromatique (chất trung gian giả hiệu) thay thế cho các

chất dẫn truyền trung gian Adenergique bình thường. Phenylalamine ra khỏi gan

hoặc không được gan giữ lại và đi đến não ức chế quá trình oxy hóa biến tyrosine

thành Dopamine dẫn tới:

- Xuất hiện beta phenyl ethanolamine (từ phenylalamine) và octopamine (từ

tyrosine), các chất này đẩy dopamine và noradrenaline của synapse ra nơi khác.

Các chất trung gian giả hiệu này không hoạt động làm cho dẫn truyền thần kinh

mất hoặc bất bình thường.

- Giảm sự tổng hợp dopamine và Noradrenaline ở não.

3. Giả thuyết về tác dụng hợp đồng:

a. Người khởi xướng là Zieve: Bệnh não do gan là kết quả của 3 chất độc là

NH3; một số acid béo chuỗi ngắn và của mercaptan.

Mercaptan là những thioalcool tổng hợp bởi các vi khuẩn ở đại tràng, nó

được loại trừ bởi gan. Khi gan bị suy hoặc nối chủ cửa làm cho nồng độ chất này

tăng lên trong máu. Thực nghiệm trên chuột chất này có thể gây hôn mê. Trên

người xơ gan không thấy có sự tương quan giữa đậm độ mercaptan với tình trạng

nặng nhẹ của hôn mê. Mercaptan có tác dụng giảm hoạt tính men của chu trình sản

xuất urê, hoặc tác dụng giao thoa với bơm Na-K-ATPaza trong não hoặc có cả hai

tác dụng.

b. Các acid béo chuỗi ngắn: được tổng hợp bởi vi khuẩn ở đại tràng và

được chuyển hóa ở gan, nó ngấm qua màng não để vào não, đậm độ của chúng

trong máu tăng lên ở người xơ gan có biến chứng bệnh não. Acide béo chuỗi ngắn

độc đối với não, tiêm chất này vào mạch máu hay vào màng bụng có thể gây hôn

mê thực nghiệm. Mặt khác chúng cũng góp vào gây nên những rối loạn thần kinh

trong hội chứng Reye. Cơ chế tác dụng của nó chưa được biết rõ, nhưng hình như

nó có tác dụng gây ngủ. Chất octaonate một acid béo chuỗi vừa có tác dụng gây

ngủ rất quan trọng nhất.

4. Giả thuyết về Serotonine:

- L-tryptophan tổng hợp từ serotonine, đậm độ của chất L-tryptophan trong

não tăng lên ở người xơ gan có biến chứng gây bệnh não. Trên người và súc vật

người ta đều thấy có sự tăng tái tạo não nhờ serotonine và các chất chuyển hóa của

nó.

- Serotonine tham gia vào nhiều hoạt động sinh lý khác nhau: nhịp điệu

giấc ngủ, điều chỉnh nhiệt độ, cảm giác đau. Tuy nhiên không có sự tương quan

giữa các tổn thương trong quá trình chuyển hóa của serotonine trong não với tình

trạng thần kinh, không có sự tương quan giữa các tổn thương trên nhiều mô hình

thực nghiệm ở súc vật (xơ gan, cắt gan bán phần hoặc toàn phần, tiêm NH3, nối

cửa chủ...).

5. Giả thuyết về acide gama aminobutyrique (GABA)

Thụ cảm thể của GABA

- Acide này là chất ức chế dẫn truyền thần kinh chủ yếu trên người Schafer-

et-jones gây thực nghiệm hôn mê gan thấy đậm độ GABA trong huyết thanh tăng,

thẩm tính của màng não đối với GABA cũng tăng, mật độ của cơ quan thụ cảm

sau synapse đối với GABA cũng tăng. GABA được tổng hợp bởi vi khuẩn của ống

tiêu hóa và bị loại trừ bởi gan. GABA vào máu tuần hoàn hoặc nhờ vòng nối chủ

cửa hoặc do sự đào thải qua gan giảm. Khi BAGA nhiều sẽ vượt qua hàng rào não

màng não và cố định của cơ quan thụ cảm sau synap.

- Cơ quan thu cảm GABA - Benzodiazepine là một phức hợp siêu phân tử

sau synapse. Sự cố định của GABA trên các cơ quan thụ cảm của nó làm cho ống

bơm Clo mở ra, do đó làm tăng khả năng cực hóa của màng tế bào, giảm sự dẫn

truyền thần kinh, giảm sự thức giấc.

- Những bằng chứng của giả thuyết này là: trên thực nghiệm gây hôn mê

gan thấy tăng tính nhậy cảm với các chất cạnh tranh GABA, ví dụ như muscimol

tăng sự chống đối chất nào làm tăng tonus GABA. Các chất đối kháng của phức

hợp siêu phân tử tác động lên cơ quan thụ cảm GABA hoặc làm tắc ống bơm

chlore sẽ làm thay đổi tình trạng thần kinh và tiềm năng nhìn. Hơn nữa chất

bicuculline (chất cạnh tranh với cơ quan cảm thụ GABA) có thể gây những cơn

loạn thần kinh ở thỏ bị bệnh gan não nhiều hơn là thỏ lành.

- Những năm gần đây giả thuyết này bị nghi ngờ vì: người ta thấy đậm độ

này ở mức bình thường hoặc tăng nhẹ ở người có bệnh gan não và không thấy có

mối liên quan giữa nồng độ GABA và giai đoạn của bệnh.

Hơn nữa trong máu nồng độ GABA tính bằng nanomol/lít không thể ảnh

hưởng đến nồng độ của nó trong não được tính bằng mcmol/gam. Hàng rào màng

não trong đa số trường hợp bệnh gan não thực nghiệm thẩm tính của nó không

thay đổi.

6. Giả thuyết về Benzodiazepine:

- ở người có những cơ quan cảm thụ với Benzodiazepine mà người ta chưa

biết rõ ý nghĩa sinh lý của nó. Kích thích cơ quan thụ cảm này bằng

benzodiazepine tổng hợp hay tự nhiên sẽ làm cho hoạt động của GABA dễ dàng

hơn, nghĩa là làm ức chế thần kinh sau synapse. Các bệnh nhân xơ gan có sự nhậy

cảm rất lớn đối với hoạt tính trung ương của Benzodiazepine. Hơn nữa, khi dùng

liều cao Benzodiazepine sẽ gây hôn mê gần giống hôn mê gan.

- Lúc đầu người ta cho rằng ở súc vật thực nghiệm bệnh não do gan có sự

tăng cơ quan thụ cảm Benzodiazepine (thực ra không tăng) nên đã cho 4 bệnh

nhân hôn mê gan dùng liều cao các chất đối kháng Benzodiazepine kết quả lại tốt

bất ngờ. Người ta thấy ở người và súc vật chất này có mặt đồng thời cả trong máu,

trong nước não tủy, trong não.

7. Các giả thuyết khác:

Ngoài các giả thuyết nêu trên đây người ta còn thấy sự rối loạn của các chất

trung gian như: acide pyruvic, alphacetoglutarique, acide citric (tăng) cơ chế

decarboxylationoxydative của những acid đó chưa được rõ. Có 5 yếu tố cùng tham

gia đó là: Coenzyme A, B, N, P, H, acide thiotiique, magnesium, pyrophosphate

de thiamine. Chúng chịu ảnh hưởng của sự chuyển hóa ở gan.

Vai trò của các chất không chịu sự chuyển hóa ở gan cũng được đề cập đến:

indol (do sự phân giải của tryptophan), phenol (do sự phân giải của protide) làm

giảm tiêu thụ oxy ở não vì nó làm rối loạn cơ chế liên hợp sulfo và glucoronique.

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA BỆNH NÃO-GAN

Bệnh não- gan chia làm 4 mức độ hay 4 giai đoạn như sau