Đánh giá độ an toàn và hiệu quả của phác đồ fec docetaxel trong điều trị hỗ trợ ung thư vú sau phẫu thuật tại Trung tâm Ung bướu Chợ Rẫy

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> ĐÁNH GIÁ ĐỘ AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ<br /> FEC-DOCETAXEL TRONG ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ UNG THƯ VÚ<br /> SAU PHẪU THUẬT TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU CHỢ RẪY<br /> Vương Đình Thy Hảo*, Lê Tuấn Anh*, Nguyễn Văn Khôi*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Đánh giá độ an toàn và hiệu quả của phác đồ hóa trị tuần tự 3 chu kỳ fluorouracil, epirubicin,<br /> cyclophosphamide – tiếp theo sau 3 chu kỳ docetaxel (FEC-D) trong điều trị hỗ trợ bệnh nhân ung thư vú có hạch<br /> nách dương tính sau mổ.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Tiền cứu mô tả. Đối tượng là các bệnh nhân ung thư vú đã phẫu thuật triệt để<br /> có hạch nách sau mổ dương tính. Chúng tôi sử dụng phác đồ hóa trị hỗ trợ tuần tự FEC-D. Sau khi kết thúc hóa<br /> trị, các bệnh nhân được xạ trị và điều trị nội tiết nếu có thụ thể nội tiết dương tính.<br /> Kết quả: Có 18 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu từ tháng 5/2007 đến 12/2011. Tuổi trung bình 50,3 ±<br /> 8,9 (35 – 72 tuổi). Giải phẫu bệnh chủ yếu là carcinoma ống tuyến vú (83,5%). Đoạn nhũ nạo hạch 14 ca (77,8%)<br /> và phẫu thuật bảo tồn vú 4 ca (22,2%). 7 bệnh nhân được điều trị nội tiết sau mổ. Các tác dụng phụ hóa trị grad 3<br /> trở lên bao gồm: buồn nôn (16,7%), giảm huyết sắc tố (5,5%), giảm bạch cầu trung tính ngày 21(27,7%), sốt<br /> giảm bạch cầu trung tính (11,1%). Một trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết sốt giảm bạch cầu sau hóa trị<br /> xuất hiện trong chu kỳ IV sau đợt điều trị đầu với docetaxel. Với thời gian theo dõi trung bình 31,7 tháng, tỉ lệ<br /> sống còn chung và sống còn không bệnh lần lượt là 76,2% và 65,8%.<br /> Kết luận: Phác đồ hóa trị tuần tự FEC-D cho bệnh nhân ung thư vú có hạch nách sau mổ dương tính là hiệu<br /> quả và an toàn với các tác dụng phụ có thể chấp nhận được. Sốt giảm bạch cầu trung tính là tác dụng phụ nguy<br /> hiểm có thể gây tử vong, cần phải chú ý trong quá trình theo dõi và nên sử dụng thuốc tăng bạch cầu dự phòng<br /> một cách thường qui.<br /> Từ khóa: ung thư vú, hóa trị hỗ trợ FEC-D, sốt giảm bạch cầu, độc tính, thời gian sống còn.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> EVALUATION OF THE SAFETY AND EFFICACY OF FEC- DOCETAXEL REGIMEN AS ADJUVANT<br /> TREATMENT FOR EARLY STAGE BREAST CANCER<br /> AT CHO RAY CANCER CENTER<br /> Vuong Dinh Thy Hao, Le Tuan Anh, Nguyen Van Khoi<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 1 - 2013: 180 - 185<br /> Purpose: To assess the safety and the efficacy of sequential regimen chemotherapy of three cycles of<br /> fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide followed by three cycles of docetaxel (FEC-D) as adjuvant treatment<br /> for node- positive early stage breast cancer after curative resection.<br /> Methods: Prospective study. Adjuvant sequential chemotherapy with FEC-D 3 to 4 weeks after surgery. At<br /> the complete of chemotherapy, radiotherapy and hormonal therapy (for positive hormonal receptor tumors) were<br /> started.<br /> Results: 18 patients were enrolled in the study between May 2007 and December 2011. Mean age 50.3 ± 8.9<br /> * Khoa Ung Bướu - Bệnh viện Chợ Rẫy<br /> Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Tuấn Anh<br /> <br /> 180<br /> <br /> ĐT: 0908012353<br /> <br /> Email: ltadr@yahoo.com<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> (range, 35 - 72). Predominant pathology was ductal adenocarcinoma (83.5%). Mastectomy were done in 14 cases<br /> (77.8%) and breast conservation surgery in other 4 (22.2%). Hormonal therapy was given to 7 patients. Grad 3<br /> plus toxicity included: nausea (16.7%), anemia (5.5%), neutropenia on day 21 (27.7%), febrile neutropenia<br /> (11.1%). One death due to sepsis after febrile neutropenia during cycle IV, at the first cycle of docetaxel. Mean<br /> follow-up time was 31.7 months. Overall survival and disease-free survival were 76.2% and 65.8%, respectively.<br /> Conclusion: Sequential adjuvant chemotherapy with FEC-D regimen is efficient and has a safety profile in<br /> node- positive breast cancer patients. Febrile neutropenia is serious life threatening complication. In light of which,<br /> primary prophylaxis with GCSF should be considered as routine during chemotherapy with docetaxel.<br /> Keywords: breast cancer, adjuvant chemotherapy FEC-D, febrile neutropenia, toxicity, survival.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Trên thế giới, ung thư vú là một trong những<br /> loại ung thư thường gặp nhất và gây tử vong cao<br /> ở các nước phát triển. Theo ghi nhận ung thư<br /> quốc gia của Việt Nam, ung thư vú đứng hàng<br /> đầu trong các loại ung thư ở nữ giới. Phẫu thuật<br /> là phương pháp điều trị chủ yếu cho các bệnh<br /> nhân ung thư vú giai đoạn sớm, chưa di căn<br /> xa(16). Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân cần được điều<br /> trị hỗ trợ do vẫn có một tỷ lệ tái phát tại chỗ và di<br /> căn xa sau phẫu thuật đoạn nhũ triệt để(13). Ngoài<br /> xạ trị là biện pháp điều trị hỗ trợ tại chỗ tại vùng,<br /> các phương pháp điều trị hỗ trợ toàn thân cho<br /> ung thư vú có nguy cơ tái phát bao gồm hóa trị,<br /> điều trị nội tiết và điều trị thuốc nhắm trúng đích<br /> thụ thể Her-2(7).<br /> Đối với biện pháp điều trị hỗ trợ bằng hoá<br /> trị, phác đồ chứa anthracycline được xem là<br /> phác đồ chuẩn và được sử dụng nhiều nhất<br /> trên lâm sàng do cải thiện rõ rệt thời gian sống<br /> thêm cho bệnh nhân(15). Tuy nhiên, một độc<br /> tính đặc trưng và đáng ngại của anthracycline<br /> là độc tính trên tim và tích lũy theo liều, đặc<br /> biệt trên bệnh nhân ung thư vú lớn tuổi và có<br /> tiền căn tim mạch. Gần đây, nhiều nghiên cứu<br /> đã phối hợp nhóm thuốc thế hệ 3 - Taxane với<br /> nhóm Anthracycline cho kết quả cải thiện<br /> đáng kể về mặt sống còn ở các trường hợp ung<br /> thư vú có di căn hạch(17). Hai nhóm thuốc này<br /> có thể được phối hợp sử dụng theo kiểu đồng<br /> thời hay tuần tự. Việc điều trị phối hợp này<br /> không những làm tăng hiệu quả điều trị mà<br /> còn giảm được liều tích lũy của anthracycline<br /> so với phác đồ có anthracyclin đơn thuần.<br /> <br /> Tại Việt Nam hiện nay chưa có nhiều báo cáo<br /> về kết quả điều trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn<br /> sớm có nguy cơ cao với phác đồ hóa trị tuần tự 3<br /> chu<br /> kỳ<br /> fluorouracil,<br /> epirubicin,<br /> cyclophosphamide – tiếp theo sau 3 chu kỳ<br /> docetaxel (FEC- D). Do đó, chúng tôi tiến hành<br /> nghiên cứu này nhằm các mục tiêu sau:<br /> - Xác định tỉ lệ tác dụng phụ của phác đồ hóa<br /> trị FEC-D.<br /> - Xác định kết quả sống còn trong thời gian<br /> theo dõi 3 năm.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> Thiết kế nghiên cứu<br /> Nghiên cứu tiền cứu mô tả<br /> <br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh<br /> Bệnh nhân nữ trên 18 tuổi.<br /> Ung thư vú đã phẫu thuật triệt để có hạch<br /> nách sau mổ dương tính.<br /> Chỉ số cơ thể (ECOG) < 2. Các xét nghiệm<br /> huyết học (bạch cầu ≥2 x 109/L; tiểu cầu<br /> ≥100x109/L); chức năng gan (SGOT, SGPT ≤ 2,5<br /> mức giới hạn trên, Bilirubin ≤ mức giới hạn trên);<br /> Chức năng tim mạch bình thường dựa trên phân<br /> suất tống máu thất trái (LVEF)<br /> Đồng ý tham gia nghiên cứu.<br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> Bệnh nhân có thai.<br /> Đã điều trị hóa xạ trị do ung thư vú trước<br /> đây.<br /> Có di căn xa.<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012<br /> <br /> 181<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> <br /> Phác đồ điều trị FEC- D tuần tự được thực<br /> hiện sau phẫu thuật 3- 4 tuần.<br /> <br /> Đặc điểm bệnh nhân<br /> <br /> FEC: 5- Fluorouracil 500mg/m2 TM ngày 1;<br /> Epirubicin 100mg/m2 TM ngày 1; Cyclophosphamide<br /> 500mg/m2 TM ngày 1. Tổng cộng 3 chu kỳ, lặp lại<br /> 21 ngày.<br /> <br /> Trong khoảng thời gian từ tháng 5/2007 đến<br /> tháng 5/2010, 18 bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu<br /> chuẩn được đưa vào nghiên cứu.<br /> Tuổi trung bình là 50,3 ± 8,9 tuổi (từ 35- 72).<br /> 83,5% là carcinoma ống tuyến vú (Biểu đồ 1).<br /> <br /> Tiếp theo Docetaxel 100mg/m2 TM ngày 1.<br /> Tổng cộng 3 chu kỳ, lặp lại 21 ngày.<br /> <br /> Đa số các bướu ở giai đoạn IIB (Biểu đồ 2)<br /> <br /> Thuốc dùng kèm: Corticoid và thuốc chống<br /> nôn. Không dùng kháng sinh dự phòng và GCSF (filgastrim) dự phòng giảm bạch cầu trước<br /> chu kỳ 1; chỉ sử dụng G-CSF dự phòng bắt đầu<br /> kể từ chu kỳ sau nếu có xảy ra giảm bạch cầu độ<br /> 3 ở chu kỳ trước.<br /> <br /> Phương pháp phẫu thuật: Đọan nhũ nạo<br /> hạch 14 ca (77,8%) và phẫu thuật bảo tồn vú 4 ca<br /> (22,2%). Phẫu thuật đoạn nhũ vẫn là loại phẫu<br /> thuật được các phẫu thuật viên chọn lựa do các<br /> bệnh nhân này được đánh giá trước mổ có nguy<br /> cơ tái phát cao.<br /> <br /> Ngưng điều trị khi bệnh tiến triển, độc tính<br /> không dung nạp được.<br /> <br /> trị.<br /> <br /> Sau khi kết thúc hóa trị, bệnh nhân được xạ<br /> trị thành ngực, hạch thượng đòn, hạch vú trong.<br /> Điều trị nội tiết trong 5 năm cho các bệnh nhân<br /> có thụ thể nội tiết dương tính (Tamoxifen<br /> 20mg/ngày cho phụ nữ tiền mãn kinh và<br /> Arimidex 1 mg/ngày cho phụ nữ hậu mãn kinh).<br /> Đánh giá tác dụng phụ theo tiêu chuẩn của<br /> Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI version 2.0)<br /> Đánh giá thời gian sống còn không bệnh tiến<br /> triển: thời gian kể từ khi bắt đầu hóa trị đến khi xuất<br /> hiện tái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa hay tử vong<br /> vì bất kỳ nguyên nhân nào khác.<br /> Đánh giá thời gian sống còn toàn bộ: thời gian<br /> kể từ khi bắt đầu hóa trị cho đến khi tử vong vì bất kỳ<br /> nguyên nhân nào.<br /> Ngày kết thúc nghiên cứu 31/12/2011.<br /> <br /> Xử lý số liệu<br /> Sử dụng phần mềm SPSS 18.0 để thu thập và<br /> phân tích số liệu.<br /> <br /> 17 (94,4%) bệnh nhân hoàn tất 6 chu kỳ hóa<br /> Điều trị nội tiết hỗ trợ: 7 bệnh nhân có thụ<br /> thể nội tiết dương tính được điều trị nội tiết sau<br /> hóa trị.<br /> Bảng 1: Độ tuổi mắc bệnh<br /> Độ tuổi<br /> < 50 tuổi<br /> ≥ 50 tuổi<br /> <br /> Số bệnh nhân (N=18)<br /> 8 (44,4%)<br /> 10 (66,6%)<br /> <br /> Bảng 2. Đặc điểm nội tiết và sinh học của bệnh nhân<br /> Đặc điểm<br /> <br /> Số bệnh nhân<br /> (N=18)<br /> <br /> Tình trạng kinh nguyệt<br /> Tiền mãn kinh<br /> Hậu mãn kinh<br /> Tình trạng thụ thể nội tiết<br /> <br /> 11 (61,1%)<br /> 7 ( 38,9%)<br /> <br /> ER - và PR ER - và PR +<br /> ER + và PR –<br /> ER + và PR +<br /> Tình trạng thụ thể Her-2<br /> <br /> 11 (61,1%)<br /> 1 (5,5%)<br /> 3 (16,7%)<br /> 3 (16,7%)<br /> <br /> Dương tính<br /> Âm tính<br /> <br /> 9 (50%)<br /> 9 (50%)<br /> <br /> ER: estrogen receptor, PR: progesterone receptor<br /> <br /> Sử dụng phép kiểm Kaplan-Meier để khảo<br /> sát thời gian sống còn.<br /> <br /> 182<br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 88%; giảm huyết sắc tố 11,1%; giảm bạch cầu<br /> trung tính ngày 21 77,7%; sốt giảm bạch cầu<br /> trung tính 11,1%; rụng tóc 100%; phù 11,1%; dị<br /> cảm thần kinh ngoại vi 22,2%. Trong đó, các tác<br /> dụng phụ grad 3 trở lên bao gồm: buồn nôn<br /> 16,7%; giảm huyết sắc tố 5,5%; sốt giảm bạch cầu<br /> trung tính 11,1%. Một trường hợp tử vong do<br /> nhiễm trùng sau sốt giảm bạch cầu xuất hiện<br /> trong chu kỳ IV của FEC-D (sau đợt điều trị đầu<br /> với docetaxel).<br /> Số bệnh nhân phải dùng thuốc tăng bạch cầu<br /> là 7 (38,4%).<br /> <br /> Tác dụng phụ<br /> Các tác dụng phụ bao gồm: buồn nôn, nôn<br /> Bảng 3. Tác dụng phụ<br /> Tác dụng phụ<br /> Buồn nôn, nôn<br /> Giảm huyết sắc tố<br /> Giảm bạch cầu trung tính<br /> Sốt giảm bạch cầu<br /> Rụng tóc<br /> Phù ngoại vi<br /> Dị cảm thần kinh ngoại vi<br /> <br /> Grad 1<br /> 3 (16,7%)<br /> 1 (5,5%)<br /> 1 (5,5%)<br /> 0<br /> 0<br /> 2 (11,1%)<br /> 4 (22,2%)<br /> <br /> Grad 2<br /> 10 (55,5%)<br /> 0<br /> 8 (44,4%)<br /> 0<br /> 18 (100%)<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> Kết quả về thời gian sống còn<br /> Với thời gian theo dõi trung bình 31,7 ±<br /> 15,5 tháng, tỉ lệ sống còn chung và tỉ lệ sống<br /> còn không bệnh lần lượt là 76,2% và 65,8%.<br /> (biểu đồ 3).<br /> <br /> Biểu đồ 3: Biểu đồ thời gian sống còn<br /> Ba bệnh nhân tử vong: 1 do nhiễm trùng<br /> huyết sau sốt giảm bạch cầu trung tính lúc hóa<br /> trị (sau mổ 5 tháng) và 2 do di căn xa (1 di căn<br /> <br /> Grad 3<br /> 3 (16,7%)<br /> 1 (5,5%)<br /> 4 (22,2%)<br /> 1 (5,5%)<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> Grad 4-5<br /> 0<br /> 0<br /> 1(5,5%)<br /> 1 (5,5%)<br /> 0<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> Toàn bộ<br /> 16 (88,8%)<br /> 2 (11,1%)<br /> 14 (77,7%)<br /> 2 (11,1%)<br /> 18 (100%)<br /> 2 (11,1%)<br /> 4 (22,2%)<br /> <br /> phổi và 1 di căn não) phát hiện sau mổ 15 tháng<br /> và 33 tháng.<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> Hóa trị hỗ trợ với phác đồ có anthracyclin là<br /> một lựa chọn đầu tay cho ung thư vú giai đoạn<br /> sớm có di căn hạch. Nghiên cứu PACS-01 được<br /> tiến hành ở châu Âu, thu nhận 1999 bệnh nhân<br /> trong thời gian 34 tháng từ tháng 6, 1997 đến<br /> tháng 3 năm 2000, được phân ngẫu nhiên thành<br /> 2 nhóm: FEC-D và FEC-100 trong 6 chu kỳ(12), kết<br /> quả nghiên cứu được báo cáo tháng 12-2006.<br /> Nghiên cứu PACS-01 tiến hành hóa trị tuần tự 3<br /> chu kỳ 5 FU- Epirubicin- Cyclophosphamide tiếp<br /> theo sau bởi 3 chu kỳ Docetaxel (FEC-D) điều trị<br /> bệnh nhân ung thư vú có hạch nách dương tính<br /> không những cho kết quả thời gian sống còn 5<br /> năm dài hơn (90,7% so với 86,7%, p = 0,05) mà tỷ<br /> lệ tác dụng phụ giảm bạch cầu cũng thấp hơn<br /> (10,9% so với 20,2%, p