KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
642
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA ELTROMBOPAG
PHỐI HỢP VỚI ANTITHYMOCYTE GLOBULIN VÀ CYCLOSPORINE
TRÊN BỆNH SUY TỦY XƯƠNG NGƯỜI LỚN
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
Lê Thị Vũ My1, Suzanne Monivong Cheanh Beaupha1,
Huỳnh Thiện Ngôn2, Phù Ch Dũng2
TÓM TẮT74
Đặt vấn đề: Suy tủy xương (STX) mắc phải
là hậu quả của việc phá hủy tủy xương thông qua
trung gian miễn dịch. Liệu pháp ức chế miễn
dịch (ƯCMD) với antithymocyte globuline
(ATG) và cyclosporine chỉ cho đáp ứng ở khoảng
2/3 ngưi bệnh (NB). Gần đây, các nghiên cứu
phối hp eltrombopag vào liệu pháp ƯCMD đã
đưc chứng minh giúp cải thiện tỉ lệ, tốc độ và
cưng độ đáp ứng huyết học ở NB STX nặng
chưa điều trị trước đó mà không gây thêm tác
dụng bất li nào. Mục tiêu: Đánh giá đặc điểm
lâm sàng, sinh học, hiệu quả điều trị của
eltrombopag phối hp với ATG và cyclosporine
trên bệnh STX ở ngưi lớn tại bệnh viện Truyền
máu Huyết học (BV TMHH). Đối tượng và
phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả loạt
ca. NB ≥ 18 tuổi chẩn đoán STX mắc phải đưc
điều trị với ATG, cyclosporine và eltrombopag
tại BV TMHH từ 01/2019 đến 12/2023. Kết quả:
Có tất cả 50 NB thỏa tiêu chuẩn nghiên cứu với
tuổi trung vị là 50, trong đó 6% NB suy tủy mức
độ trung bnh phụ thuộc truyền máu, 62% NB
1Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chnh: Huỳnh Thiện Ngôn
SĐT: 0909176169
Email: ngonht@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 24/9/2024
suy tủy nặng và 32% NB suy tủy rất nặng. Tỉ lệ
đáp ứng chung về huyết học tại thi điểm 3 tháng
và 6 tháng lần lưt là 60% và 74%. Thi gian
sống không biến cố tại thi điểm 2 năm là
62,9%. Các biến cố bất li thưng gặp trong quá
trnh điều trị gồm xuất huyết, nhiễm trng và
tăng men gan.
Từ khóa: suy tủy xương, eltrombopag, ức
chế miễn dịch, đáp ứng huyết học, thi gian sống
không biến cố, xuất huyết, nhiễm trng, tăng
men gan.
SUMMARY
EVALUATION OF THE TREATMENT
EFFECTIVENESS OF ELTROMBOPAG
COMBINED WITH ANTITHYMOCYTE
GLOBULIN AND CYCLOSPORINE IN
APLASTIC ANEMIA IN ADULTS AT A
BLOOD TRANSFUSION AND
HEMATOLOGY HOSPITAL
Background: Acquired aplastic anemia
(AA) results from immune-mediated destruction
of bone marrow. Overall, only two-thirds of
patients have a response to standard
immunosuppressive treatment with
antithymocyte globuline (ATG) plus
cyclosporine. Many recent studies have proven
that adding eltrombopag to standard
immunosuppressive therapy improved the rate,
rapidity, and strength of hematologic response
among previously untreated patients with severe
AA, without additional toxic effects. Purpose:
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
643
Evaluate the clinical characteristics, biology, and
treatment effectiveness of eltrombopag in
combination with ATG and cyclosporine on AA
in adults at the Blood Transfusion and
Hematology hospital (BTH). Materials and
method: Retrospective, descriptive case series.
Patients ≥ 18 years old diagnosed with acquired
AA were treated with cyclosporine, ATG, and
eltrombopag at BTH from January 2019 to
December 2023. Results: A total of 50 patients
met the research criteria with a median age of 50
years, of which 6% of patients with moderate AA
were dependent on blood transfusions, 62% of
patients with severe AA, and 32% of patients
with very severe AA. Overall hematological
response rates at 3 months and 6 months were
60% and 74%, respectively. Event-free survival
at 2 years was 62,9%. Common adverse events
during treatment include hemorrhage, infection,
and increased liver enzymes.
Keywords: acquired aplastic anemia,
eltrombopag, immunosuppression, overall
hematological response, event-free survival,
hemorrhage, infection, increased liver enzymes.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
STX mắc phải là hậu quả của việc phá
hủy tủy xương thông qua trung gian miễn
dịch dẫn đến giảm sản xuất các tế bào máu
trong tủy xương [1]. Trong các phương pháp
điều trị, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài từ
anh chị em ruột ha hp kháng nguyên bạch
cầu ngưi hoàn toàn đưc xem là phương
pháp duy nhất có thể điều trị khỏi bệnh. Tuy
nhiên, phương pháp này chỉ ph hp với một
số trưng hp như trẻ em, ngưi lớn < 40
tuổi hoặc ở những NB từ 50 - 60 tuổi có tổng
trạng tốt và không có bệnh kèm. Ở những
NB không đủ điều kiện ghép tế bào gốc th
th liệu pháp ƯCMD tiêu chuẩn gồm ATG và
cyclosporine đưc coi là lựa chọn hàng đầu,
cho đáp ứng ở khoảng 50 - 70% NB [1]. Gần
đây, nhiều nghiên cứu đã chứng minh phối
hp eltrombopag, một chất chủ vận thụ thể
thrombopoietin đưng uống, vào liệu pháp
ƯCMD tiêu chuẩn ở những NB STX chưa
đưc điều trị giúp cải thiện tỉ lệ, tốc độ và
cưng độ đáp ứng huyết mà không gây thêm
tác dụng bất li nào [2]. Tại Việt Nam, gần
đây, eltrombopag đã đưc áp dụng trong điều
trị STX mới chẩn đoán trên đối tưng ngưi
lớn. Tuy nhiên, vẫn chưa có bất kỳ một
nghiên cứu nào trong nước đưc công bố về
hiệu quả cũng như các biến cố bất li của
phương pháp điều trị này. V vậy, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm đánh
giá hiệu quả cũng như các biến cố bất li của
phác đồ eltrombopag phối hp với ATG và
cyclosporine ở ngưi lớn tại BV TMHH.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn chọn mẫu: NB ≥ 18 tuổi
chẩn đoán STX và đưc điều trị bằng ATG,
cyclosporine và eltrombopag tại BV TMHH
từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2023.
Tiêu chuẩn loi trừ gồm: NB đã đưc
điều trị hóa trị, xạ trị hoặc thuốc ƯCMD
khác trước đó. NB đang xuất huyết hoặc
nhiễm trng nặng đe dọa tnh mạng tại thi
điểm bắt đầu điều trị đặc hiệu. Hồ sơ bệnh án
không đầy đủ hoặc NB mất theo di trước 6
tháng không rõ lí do.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả
hàng loạt ca.
Phác đồ điều trị: NB sử dụng ATG ngựa
liều 40mg/kg/ngày từ ngày 1 đến ngày 4,
trong trưng hp ATG ngựa không sẵn có,
ATG thỏ đưc sử dụng thay thế với liều
3,5mg/kg/ngày từ ngày 1 đến ngày 5.
Cyclosporine liều 6 - 12mg/kg/ngày từ ngày
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
644
1 đến 6 tháng, sau đó giảm dần liều và
ngưng. Eltrombopag 75mg/ngày từ ngày 1
đến 6 tháng. Nếu tại thi điểm 3 tháng, NB
đạt đáp ứng hoàn toàn, eltrombopag sẽ đưc
giảm liều dần và ngưng; những trưng hp
cn lại, NB đưc điều trị tiếp theo phác đồ
và đánh giá lại tại thi điểm 6 tháng.
Quy trình thu thập số liệu: Các trưng
hp STX thoả tiêu chuẩn chọn mẫu đưc hồi
cứu từ hồ sơ gồm các thông tin hành chnh,
đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thi điểm
chẩn đoán, thông tin trong và sau điều trị.
Một số định nghĩa biến số: Mức độ suy
tủy trung bnh, nặng và rất nặng theo tiêu
chuẩn của Camitta và Bacigalupo [1]. Đánh
giá đáp ứng điều trị: Đáp ứng hoàn toàn (CR:
complete response) khi hemoglobin (Hb) ≥
10 g/dL, số lưng bạch cầu trung tnh
(BCTT) ≥ 1 x 109/L, số lưng tiểu cầu (TC)
≥ 100 x 109/L và không phụ thuộc truyền
máu; Đáp ứng một phần (PR: partial
response) khi số lưng các tế bào máu không
cn thỏa các tiêu chuẩn STX độ nặng nhưng
không đủ tiêu chuẩn tiêu chuẩn đáp ứng hoàn
toàn và không phụ thuộc truyền máu; Đáp
ứng chung (OR: overall response) bao gồm
đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần;
Không đáp ứng (NR: no response) khi số
lưng các tế bào máu cn thỏa tiêu chuẩn
STX nặng. Ngoài ra, tại thi điểm đánh giá 3
tháng và 6 tháng, những NB tử vong hoặc tái
phát đưc tính là NR [2]. Thi gian đạt đáp
ứng lần đầu đưc tnh từ thi điểm NB bắt
đầu điều trị đến khi đạt đáp ứng một phần.
Thi gian sống không biến cố (Event-free
survival: EFS) đưc tnh từ thi điểm NB bắt
đầu điều trị đến khi xảy ra các biến cố tử
vong, không đạt OR, tái phát hoặc tiến triển
đơn dng thành hội chứng loạn sinh tủy
(Myelodysplastic syndromes: MDS), bạch
cầu cấp dng tủy (Acute myeloid leukemia:
AML) hay đái huyết sắc tố kịch phát ban
đêm (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:
PNH). Các biến cố trong 6 tháng đầu điều trị
đưc ghi nhận và phân loại theo Tiêu chuẩn
Thông dụng để Đánh giá Các biến cố bất li
(CTCAE: Common Terminology Criteria for
Adverse Events) phiên bản 5.
2.3. Phương pháp xử lý số liệu: Nghiên
cứu sử dụng phần mềm Microsoft Excel 365
để nhập số liệu, phần mềm SPSS 27 để phân
tch. Biến định tnh đưc trnh bày bằng tần
số và tỉ lệ. Biến định lưng không phân phối
chuẩn đưc trnh bày bằng trung vị, khoảng
giới hạn và khoảng tứ phân vị. Sử dụng
phương pháp Kaplan-Meier để phân tch thi
gian đạt đáp ứng lần đầu và EFS.
Vấn đề y đức: Nghiên cứu đưc chấp
thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên
cứu y sinh học cấp cơ sở BVTMHH số
10/CN-HĐĐĐ.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học của
NB
Từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2023, tại
BV TMHH, chúng tôi ghi nhận 50 trưng
hp NB STX điều trị với ATG, cyclosporine
và eltrombopag thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu.
Đặc điểm chung lúc chẩn đoán của nhóm
nghiên cứu đưc ghi nhận trong bảng 1.
Nhóm nghiên cứu có tuổi trung vị lúc chẩn
đoán là 50 tuổi, trong đó nữ nhiều hơn nam.
Triệu chứng lâm sàng thưng lần lưt là xuất
huyết (90%), thiếu máu (78%) và sốt (38%).
Phân loại mức độ STX trung bnh phụ thuộc
truyền máu, nặng và rất nặng trong nhóm
nghiên cứu lần lưt là 6%, 62% và 32%. Có
44% NB có kch thước quần thể PNH ≥ 1%.
Hầu hết NB đưc nhận ATG có nguồn gốc từ
ngựa và sử dụng eltrombopag trong vng 6
tháng.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
645
Bảng 1: Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
Đặc điểm
N = 50
Tuổi - năm
Trung vị
50
Khoảng giới hạn
18 - 82
Giới tnh - N (%)
Nam
19 (38)
Nữ
31 (62)
Thời gian từ khi nhập viện đến khi điều trị - ngày
Thi gian trung vị
30
Khoảng tứ phân vị
(12 - 49)
Lâm sàng - N (%)
Thiếu máu
39 (78)
Xuất huyết
45 (90)
Sốt
19 (38)
Mức độ suy tủy - N (%)
Trung bnh phụ thuộc truyền máu
3 (6)
Nặng
31 (62)
Rất nặng
16 (32)
Huyết đồ máu ngoại vi - trung vị (khoảng tứ phân vị)
Hb (g/dL)
7 (5,4 - 7,6)
Hồng cầu lưới (109/L)
25,8 (12,2 - 40,6)
TC (109/L)
7 (3 - 11)
BCTT (109/L)
0,4 (0,2 - 0,7)
Kch thước quần thể PNH - N (%)
≥ 1%
22 (44)
< 1%
28 (56)
Nguồn gốc ATG - N (%)
Ngựa
47 (94)
Thỏ
3 (6)
Thời gian điều trị eltrombopag - tháng
Trung vị
6
Khoảng tứ phân vị
(5,8 - 8)
3.2. Đánh giá đáp ứng điều trị
Tại thi điểm 3 tháng, có 60% NB đạt OR, trong đó 18% đạt CR và 42% đạt PR. Sau 6
tháng điều trị, số lưng NB đạt OR tăng lên 74%, trong đó tỉ lệ CR là 38% và PR là 36%.
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
646
Bảng 2: Đáp ứng huyết học ti thời điểm 3 tháng và 6 tháng
Thi gian trung vị NB bắt đầu có đáp ứng đầu tiên là 2,5 tháng (95% KTC: 2,1 - 2,9
tháng).
Biểu đồ 3: Xác suất tích lũy đt đáp ứng đầu tiên theo thời gian
Thi gian theo di trung vị là 19,3 tháng.
Trong quá trnh theo di, ghi nhận 9 NB
(18%) tử vong. Trong đó, 7 NB, gồm 5 NB
suy tủy độ rất nặng và 2 NB suy tủy độ nặng,
tử vong sớm trong khoảng 1 tháng đầu điều
trị do biến chứng nhiễm trng nặng. Ngoài
ra, có 2 NB không đáp ứng điều trị lần lưt
tử vong tại thi điểm 11 tháng và 21 tháng
do biến chứng nhiễm trng nặng và xuất
huyết não. Tại thi điểm 2 năm, EFS ước
tnh là 62,9 %. Có 37,1% NB xảy ra các biến
cố như tử vong, không đáp ứng điều trị hoặc
tái phát tại thi điểm 2 năm. Trong thi gian
theo di, chưa ghi nhận NB xảy ra các biến
cố như tiến triển thành MDS, AML hoặc
PNH.
Biểu đồ 2: Thời gian sống không biến cố
Đáp ứng điều trị
3 tháng (N = 50)
6 tháng (N = 50)
N
%
N
%
Đáp ứng hoàn toàn
9
18
19
38
Đáp ứng một phần
21
42
18
36
Không đáp ứng
20
40
13
26
Đáp ứng chung
28
60
37
74