Dîc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi
s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa
Bµi 22: thuèc trî tim
Môc tiªu häc tËp: Sau khi häc xong bµi nµy, sinh viªn cã kh¶ n¨ng:
1. Nªu ®îc mèi liªn quan gi÷a cÊu tróc hãa häc vµ dîc ®éng häc cña thuèc lo¹i
glycosid
2. Ph©n tÝch ®îc c¬ chÕ t¸c dông vµ ®éc tÝnh cña digitalis
3. Ph©n biÖt ®îc chØ ®Þnh vµ chèng chØ ®Þnh cña digitalis vµ strophantus
4. Tr×nh bµy ®îc c¬ chÕ t¸c dông vµ ¸p dông ®iÒu trÞ cña hai nhãm thuèc trî tim do
lµm t¨ng AMPv
Thuèc trî tim lµ nh÷ng thuèc cã t¸c dông lµm t¨ng lùc co bãp cña c¬ tim, dïng trong c¸c
trêng hîp suy tim. C¸c thuèc ®îc chia lµm 2 nhãm:
- Thuèc lo¹i glycosid ®îc chØ ®Þnh trong suy tim m¹n.
- Thuèc kh«ng ph¶i glycosid dïng trong suy tim cÊp tÝnh.
1. Thuèc lo¹i glycosid ( glycosid trî tim): digitalis
C¸c thuèc lo¹i nµy ®Òu cã 3 ®Æc ®iÓm chung:
- TÊt c¶ ®Òu cã nguån gèc tõ thùc vËt: c¸ c loµi Digitalis, Strophantus…
- CÊu tróc ho¸ häc gÇn gièng nhau: ®Òu cã nh©n steroid nèi ví i vßng lacton kh«ng b· o
hßa ë C17, gäi lµ aglycon hoÆc genin, cã t¸ c dông chèng suy tim. VÞ trÝ C3 nèi ví i mét
hoÆc nhiÒu ph©n tö ® êng(ose), kh«ng cã t¸ c dông d î c lý nh ng nh h ëng ®Õn d î c
®éng häc cña thuèc.
- HiÖn chØ cßn digoxin vµ digitoxin ® î c dï ng ë l©m sµng. Digitoxin kh¸ c digoxin lµ
kh«ng cã OH ë C12 v× thÕ Ýt tan trong n í c h¬n.
- C¸ c thuèc t¸ c dông trªn tim theo cï ng mét c¬ chÕ.
Digoxin
1.1. Dîc ®éng häc
1.1.1. HÊp thu
Dîc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi
s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa
Glycosid kh«ng ion ho¸ , ® î c khuÕch t¸ n thô ®éng qua èng tiªu hãa (d¹ dµy, t¸ trµng,
ruét non): thuèc cµng tan trong lipid, cµng dÔ khuÕch t¸ n. C¸ c nhãm – OH cña genin lµ
nh÷ng cùc a n í c, lµm h¹ n chÕ ®é tan trong lipid cña thuèc:
- Digitoxin chØ cã mét nhãm – OH tù do ë C14, nªn dÔ tan trong lipid, ® î c hÊp thu hoµn
toµn khi uèng.
- Uabain cã 5 nhãm OH tù do, kh«ng hÊp thu qua ® êng tiªu ho¸ , nªn phi tiªm tÜnh
m¹ch. HiÖn kh«ng cßn ® î c dï ng n÷a.
- Digoxin cã 2 nhãm – OH tù do, hÊp thu qua ® êng tiªu hãa tèt h¬n uabain, nh ng
kh«ng hoµn toµn nh digitoxin.
1.1.2. Ph©n phèi
Thuèc cµng dÔ tan trong lipid, cµng dÔ g¾n vµo protein huyÕt t ¬ng, song kh«ng v÷ng
bÒn vµ dÔdµng ® î c gii phãng ra d¹ng tù do.
Glycosid g¾n vµo nhiÒu tæ chøc, ®Æc biÖt lµ tim, gan, phæi, thËn, v× nh÷ng c¬ quan nµy
® î c t í i m¸u nhiÒu; ví i c¬ tim, thuèc g¾n v÷ng bÒn theo kiÓu liªn kÕt céng ho¸ trÞ. Kali -
m¸u cao, glycosid Ýt g¾n vµo tim vµ ng î c l¹ i khi kali- m¸u gim, glycosid g¾n nhiÒu vµo
tim, dÔ g©y ®éc. Digitalis cã thÓ qua ® î c hµng rµo rau thai.
1.1.3. ChuyÓn ho¸
Digitoxin chuyÓn ho¸ hoµn toµn ë gan, digoxin 5%, cßn uabain kh«ng chuyÓn ho¸.
Nh÷ng ph¶n øng chuyÓn ho¸ quan träng cña digitoxin vµ digoxin lµ:
- Thuû ph©n, mÊt dÇn phÇn ® êng, ®Ó cuèi cï ng cho gennin
- Hydroxyl ho¸ genin ë vÞ trÝ 5-6 bëi micr«s«m gan
- Epime ho¸ : chuyÓn -OH ë vÞ trÝ 3 tõ bªta sang alpha
- Liªn hî p ví i c¸ c acid glucuronic vµ sulfuric.
1.1.4. Th¶i trõ
Digitoxin vµ digoxin th¶i trõ qua thËn vµ qua gan, ë nh÷ng n¬i ®ã, mét phÇn thuèc ® î c
t¸ i hÊp thu, nªn lµm t¨ ng tÝch lòy trong c¬ thÓ. Uabain kh«ng bÞ chuyÓn ho¸ , th¶i trõ qua
thËn d í i d¹ng cßn ho¹t tÝnh.
B¶ng 22.1: So s¸nh chuyÓn hãa cña ba glycosid
Digitoxin
Digoxin
Uabain
Nguån gèc
D.purpurea
D.laineuse
Strophanthus
Sè OH g¾n vµo sterol
1
2
5
Tan trong mì
+++
+
0
HÊp thu qua tiªu hãa
100:100
80:100
0
G¾n vµo protein huyÕt t ¬ng
90:100
50:100
0
Thêi gian cã t¸ c dông sau
(t/m)
2h (kh«ng dï ng)
20 phót
5 phót
Ph©n huû ë gan
+++
+
0
Dîc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi
s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa
Digitoxin
Digoxin
Uabain
Th¶i trõ
ChËm
Nhanh
RÊt nhanh
Tû lÖ mÊt ho¹ t tÝnh trong ngµy
7:100
18-20:100
40:100
Thêi gian t¸ c dông
2-3 ngµy
12-24 giê
12 giê
Thêi gian b¸n th¶i
110 giê
33 giê
6 giê
L u l¹i trong c¬ thÓ
2-4 tuÇn
1 tuÇn
1-2 ngµy
Tr×nh bµy
- Dung dÞch r î u
1:1000
1ml = 50 giät =
1mg
viªn 0,1mg =
5giät
Viªn 0,25mg
èng 0,5mg-t/m
èng 0,25mg
- t/m
1.2. T¸c dông cña digitalis
1.2.1. T¸c dông trªn tim
§ ©y lµ t¸ c dông chñ yÕu: digitalis lµm t©m thu ng¾n vµ m¹ nh, t©m tr ¬ng dµi ra, nhÞp tim
chËm l¹ i. Nhê ®ã, tim ® î c nghØ nhiÒu h¬n, m¸ u tõ nhÜ vµo thÊt ë thêi kú t©m tr ¬ng ® î c
nhiÒu h¬n, cung l î ng tim t¨ng vµ nhu cÇu oxy gim. Do ®ã bÖnh nh©n ®ì khã thë vµ
nhÞp h« hÊp trë l¹i b×nh th êng. Digitalis cßn lµm gim dÉn truyÒn néi t¹ i vµ t¨ ng tÝnh trî
cña c¬ tim nªn nÕu tim bÞ lo¹n nhÞp, thuèc cã thÓ lµm ®Òu nhÞp trë l¹ i.
C¬ chÕ t¸c dông:
C¸ c glycosid trî tim ®Òu øc chÕ c¸ c ATPase mµng, lµ enzym cung cÊp n¨ng l î ng cho
“b¬m Na+ K+” cña mäi tÕ bµo. “B¬m” nµy cã vai trß quan träng trong khö cùc mµng tÕ
bµo, do ®Èy 3 ion Na+ ra ®Ó trao ®æi ví i 2 ion K + vµo trong tÕ bµo. T¸ c dông cña glycosid
phô thuéc vµo tÝnh nh¹y cm cña ATPase cña tõng m«. Trªn ng êi, c¬ tim nh¹y cm nhÊt,
v× vËy: ví i liÒu ®iÒu trÞ, glycosid cã t¸ c dông tr í c hÕt lµ trªn tim.
Khi ATPase bÞ øc chÕ, nång ®é Na+ trong tÕ bµo t¨ ng sÏ nh h ëng ®Õn mét hÖ thèng
kh¸c, hÖ thèng trao ®æi Na+- Ca++. B×nh th êng, hÖ thèng nµy sau mçi hiÖu thÕ ho¹t ®éng
sÏ ®Èy 1 ion Ca++ vµ nhËp 4 ion Na+ vµo tÕ bµo. D í i t¸ c dông cña glycosid, nång ®é Na +
trong tÕ bµo sÏ t¨ng cn trë sù trao ®æi nµy vµ lµm nång ®é Ca ++ trong tÕ bµo t¨ng cao, g©y
t¨ ng lùc co bãp cña c¬ tim, v× ion Ca++ cã vai trß ho¹t hãa myosin – ATPase ®Ó cung cÊp
n¨ng l î ng cho sù co c¬ (c¸ c sî i actin tr î t trªn sî i myosin). (H×nh 22.1)
Dîc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi
s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa
H×nh 22.1. T¸c dông cña digitalis trªn c¸c luång ion
(-) øc chÕ
Sau c¬ tim ATPase cña c¸c tÕ bµo nhËn cm ¸ p lùc cña cung ®éng m¹ ch chñ vµ xoang
®éng m¹ch c¶nh còng rÊt nh¹ y c¶m ví i glycosid. Khi ATPase bÞ øc chÕ, tÇn sè phãng
“xung t¸ c gim ¸ p” h í ng t©m t ¨ng, kÝch thÝch trung t©m phã giao c¶m vµ lµm gim
tr ¬ng lùc giao cm sÏ lµm tim ®Ëp chËm l¹i vµ lµm gim dÉn truyÒn nhÜ - thÊt.
1.2.2. C¸c t¸c dông kh¸c
- Trªn thËn: digitalis lµm t¨ ng th¶i n í c vµ muèi nªn lµm gim phï do suy tim.
C¬ chÕ cña t¸ c dông nµy lµ: mét mÆt, digitalis lµm t¨ng cung l î ng tim, nªn n í c qua cÇu
thËn còng t¨ ng; mÆt kh¸ c, thuèc øc chÕ ATPase ë mµng tÕ bµo èng thËn lµm gim t¸ i hÊp
thu natri vµ n í c.
- Trªn c¬ tr¬n: ví i liÒu ®éc, ATPase cña “ b¬m” Na +- K+ bÞ øc chÕ, nång ®é Ca++ trong tÕ
bµo thµnh ruét t¨ ng lµm t¨ ng co bãp c¬ tr¬n d¹ dµy, ruét (n«n, ®i láng), co th¾t khÝ qun
vµ tö cung (cã thÓ g©y xy thai).
- Trªn m« thÇn kinh: digitalis kÝch thÝch trùc tiÕp trung t©m n«n ë sµn n· o thÊt 4 vµ do
ph¶n x¹ tõ xoang cnh, quai ®éng m¹ch chñ.
1.3. NhiÔm ®éc
C¸ c dÊu hiÖu nhiÔm ®éc digitalis rÊt ®a d¹ng. Khi ®iÒu trÞ, cÇn chó ý ph¸ t hiÖn c¸ c dÊu
hiÖu, triÖu chøng sau:
- T©m thÇn: mª sng, khã chÞu, mÖt mái, ló lÉn, cho¸ ng v¸ ng.
- ThÞ gi¸ c: nh×n mê, cã quÇng s¸ ng.
- Tiªu hãa: ch¸n ¨ n, buån n«n, n«n, ®au bông.
Dîc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi
s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa
- H« hÊp: thë nhanh.
- Tim m¹ch: nhÞp xoang chËm, lo¹n nhÞp ngo¹i t©m thu nhÜ, thÊt; rèi lo¹ n dÉn truyÒn nhÜ-
thÊt; nghÏ n nhÜ- thÊt c¸ c lo¹ i; rung thÊt.
Digitalis lµ thuèc bÞ tÝch luü trong c¬ thÓ, ph¹ m vi nång ®é huyÕt t ¬ng cã t¸ c dông ®iÒu
trÞ l¹ i hÑp, v× vËy trong l©m sµng, tuy dï ng liÒu ®iÒu trÞ vÉn cã thÓ gÆp nhiÔm ®éc do nhiÒu
yÕu tè t ¬ng t¸ c nh : rèi lo¹ n ®iÖn gii (h¹ K + m¸ u, h¹ Mg++ m¸ u, t¨ ng Ca++ m¸ u); nhiÔm
kiÒm chuyÓn hãa; suy gan, suy thËn lµm gim chuyÓn hãa vµ th¶i trõ th uèc.
Trong gi¸ m s¸ t ®iÒu trÞ, cÇn ®o nång ®é cña thuèc trong huyÕt t ¬ng ®Ó hiÖu chØnh liÒu.
1.4. ¸p dông l©m sµng
- ChØ ®Þnh:
+ Gi· n t©m thÊt.
+ NhÞp nhanh vµ lo¹n.
+ Suy tim do tæn th ¬ng van.
- Chèng chØ ®Þnh:
+ NhÞp chËm.
+ NhÞp nhanh t©m thÊt, rung thÊt.
+ Viªm c¬ tim cÊp (b¹ch hÇu, th ¬ng hµn...)
+ NghÏ n nhÜ thÊt.
+ Kh«ng dï ng cï ng ví i c¸c thuèc sau, cã thÓ g©y chÕt ®ét ngét hoÆc t¨ng ®éc cña
digitalis: calci (nhÊt lµ khi tiªm tÜnh m¹ ch), quinidin, thuèc kÝch thÝch adrenergic,
reserpin.
1.5. ChÕ phÈm vµ liÒu lîng
- Digitoxin:
Nång ®é ®iÒu trÞ trong huyÕt t ¬ng lµ 10 - 25 ng/ mL, nång ®é ®éc lµ > 35 ng/ mL
LiÒu ®iÒu trÞ: 0,05- 0,2 mg/ ngµy.
ChÕ phÈm: viªn nÐn 0,05 vµ 0,1 mg
- Digoxin:
Nång ®é ®iÒu trÞ trong huyÕt t¬ng lµ 0,5 - 1,5 ng/ mL, nång ®é ®éc lµ 0,2ng/ mL.
LiÒu ®iÒu trÞ: 0,125- 0,5 mg/ ngµy
ChÕ phÈm: viªn nÐn 0,125- 0,25- 0,5 mg
èng tiªm 0,1- 0,25 mg/ mL
1.6. §iÒu trÞ ngé ®éc