KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
492
BƯỚC ĐẦU KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC, ĐÁP ỨNG
ĐIỀU TRỊ TRÊN NGƯỜI BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG TUỶ NGƯỜI LỚN
CÓ ĐỘT BIẾN CEBPA TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
Lê Huỳnh Ngọc Hân1,3, Cao Văn Động3, Ngô Ngọc Ngân Linh3,
Huỳnh Văn Mẫn3, Nguyễn Tấn Bỉnh2, Phan Thị Xinh1,3
TÓM TẮT57
Mục tiêu nghiên cứu: Bạch cầu cấp dng
tuỷ (BCCDT) là bệnh lý ung thư huyết học phổ
biến nhất trong nhóm bệnh bạch cầu cấp ngưi
lớn. Đột biến CEBPA liên quan cơ chế bệnh sinh
BCCDT và tiên lưng bệnh. Chúng tôi thực hiện
nghiên cứu với mục tiêu bước đầu đánh giá đặc
điểm lâm sàng, sinh học, kết quả điều trị BCCDT
de novo ngưi lớn mang đột biến CEBPA bằng
phác đồ tấn công A7D3 tại Bệnh viện Truyền
máu Huyết học (BV TMHH). Đối tượng và
phương pháp: Nghiên cứu mô tả loạt ca, hồi cứu
gồm 20 ngưi bệnh (NB) đưc chẩn đoán
BCCDT có mang đột biến CEBPA và điều trị
đặc hiệu tại BV TMHH từ tháng 02/2020 đến
tháng 12/2023. Kết quả: Tất cả NB đưc điều trị
với phác đồ A7D3, tỉ lệ NB đạt lui bệnh hoàn
toàn sau tấn công là 95%. Độc tnh không phải
huyết học thưng gặp nhất là sốt giảm bạch cầu
hạt (90%), nhiễm trng đưc xác định ở 35%
NB. Kết luận: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng,
sinh học, kết quả điều trị BCCDT ngưi lớn có
1Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh
2Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
3Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Xinh
SĐT: 0932.728.115
Email: bsphanthixinh@ump.edu.vn
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 27/9/2024
đột biến CEBPA bằng phác đồ A7D3 bước đầu
cho thấy sự hiệu quả của phác đồ này.
Từ khoá: bạch cầu cấp dng tuỷ ngưi lớn,
đột biến CEBPA, hoá trị liệu tấn công, phác đồ
A7D3.
SUMMARY
INITIAL EVALUATION OF CLINICAL
AND BIOLOGICAL
CHARACTERISTICS, AND
TREATMENT RESPONSE FOR ADULT
ACUTE MYELOID LEUKEMIA
PATIENTS WITH CEBPA GENE
MUTATION AT BLOOD
TRANSFUSION AND HEMATOLOGY
HOSPITAL
Objectives: Acute myeloid leukemia (AML)
is the most common acute leukemia in adults.
CEBPA mutation is related to pathogenesis and
prognosis in AML. We conducted a study to
initially evaluate the clinical and biological
characteristics, treatment response of de novo
adult acute myeloid leukemia patients with
CEBPA gene muation, diagnosed and treated
with A7D3 induction regimen at the Blood
Transfusion and Hematology Hospital (BTH).
Subjects and methods: A retrospective case
series included 20 AML patients with CEBPA
gene mutation, received treatment at BTH from
February 2020 to December 2023. Results: All
patients were treated with A7D3 regimen, post –
induction completed response rate (CR) were
95%. The most common non – hematological
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
493
toxicity was febrile neutropenia (90%), infection
was identified in 35% of patients. Conclusions:
Study on the clinical and biological
characteristics, and results of treatment of adults
AML patients with CEBPA gene mutation using
A7D3 regimen initially showed the effectiveness
of this regimen.
Keywords: Adult acute myeloid leukemia,
CEBPA mutation, induction chemotherapy,
A7D3 regimen.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dng tuỷ (BCCDT) là bệnh
lý ung thư huyết học chiếm tỉ lệ nhiều nhất
trong nhóm bệnh bạch cầu cấp ngưi lớn1,
tiến triển nhanh dẫn đến tử vong nếu ngưi
bệnh (NB) không đưc điều trị ph hp. Cơ
chế bệnh sinh của bệnh lý ác tnh này đưc
nghiên cứu qua nhiều năm, trong đó ghi nhận
một loại đột biến gen liên quan yếu tố phiên
mã protein alpha tăng cưng gắn kết
CCAAT (CEBPA) gây ra sự ngừng tăng
trưởng tế bào và gián đoạn điều hoà chu kỳ
của tế bào tạo máu. Đột biến CEBPA xảy ra
khoảng 7.5%-11% ở những ca bạch cầu cấp
dng tuỷ de novo và xuất hiện 15-18% ở
bệnh nhân có nhiễm sắc thể đồ bnh thưng2.
Hiện nay hoá trị liệu vẫn giữ vai tr quan
trọng trong điều trị bệnh lý này và tại Bệnh
viện Truyền máu Huyết học (BV TMHH),
điều trị tấn công với 2 thuốc cytarabine và
daunorubicin (phác đồ A7D3) là lựa chọn
đầu tay cho NB BCCDT. Trên thế giới đã có
nhiều nghiên cứu khảo sát đặc điểm lâm
sàng, sinh học và đánh giá hiệu quả điều trị
trên nhóm NB BCCDT mang đột biến
CEBPA, tuy nhiên dữ liệu tại Việt Nam cn
nhiều hạn chế. V vậy, chúng tôi thực hiện
nghiên cứu với mục tiêu bước đầu khảo sát
đặc điểm lâm sàng, sinh học và đánh giá hiệu
quả điều trị BCCDT ngưi lớn có đột biến
CEBPA bằng phác đồ A7D3 tại BV TMHH
trong giai đoạn từ năm 2020 đến năm 2023.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu: 20 NB đưc
chẩn đoán BCCDT có mang đột biến
CEBPA và điều trị đặc hiệu tại BV TMHH
từ tháng 2/2020 đến tháng 12/2023.
Thiết kế nghiên cứu: Mô tả loạt ca, hồi
cứu.
Dân số nghiên cứu: Hồi cứu hồ sơ bệnh
án của NB thoả tiêu chuẩn chọn mẫu. Tiêu
chuẩn chọn vào gồm tất cả các NB từ 16 tuổi
mới đưc chẩn đoán BCCDT de novo theo
tiêu chuẩn WHO 20163, đưc làm xét
nghiệm giải trnh tự gen thế hệ mới (NGS),
kết quả có đột biến CEBPA. NB đưc điều
trị tấn công với phác đồ A7D3 (cytarabine
100mg/m2/ngày ngày 1 đến 7 và
daunorubicin 45 - 60mg/m2/ngày ngày 1 đến
3), phân nhóm nguy cơ về đặc điểm di truyền
học tại thi điểm chẩn đoán và đánh giá sau
điều trị theo tiêu chuẩn của European
LeukemiaNet (ELN) năm 20223. Tiêu chuẩn
loại ra gồm NB có chẩn đoán BCCDT thể
M3, NB đã đưc điều trị đặc hiệu trước đó,
NB có chống chỉ định với hoá trị liệu.
Nghiên cứu đưc chấp thuận của Hội đồng
đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ
sở BVTMHH số 06/CN-HĐĐĐ.
Phương pháp khảo sát đột biến
CEBPA: NB đưc thu thập 2ml dịch hút tuỷ
xương tại thi điểm chẩn đoán, mẫu đưc
chống đông với EDTA. DNA đưc li trch từ
mẫu dịch tuỷ thông qua bộ kit ReliaPrepTM
Blood gDNA Miniprep System (Promega,
Mỹ) theo dướng dẫn của nhà sản xuất. Quá
trnh thực hiện giải trnh tự gen thế hệ mới
(NGS) đưc chuẩn bị với việc tạo thư viện
bằng bộ kit của Illumina theo dướng dẫn của
nhà sản xuất và tiến hành giải trnh tự gen
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
494
bằng máy Illumina MiSeg. Kết quả đột biến
gen sẽ đưc phân tch so sánh với dữ liệu từ
ngân hàng gen để xác định đột biến gây
bệnh.
Phương pháp xử lý số liệu: Số liệu thu
thập gồm thông tin hành chnh đặc điểm lâm
sàng sinh học tại thi điểm chẩn đoán, thông
tin trong và sau điều trị tấn công. Dữ liệu
đưc nhập và phân tch bằng phần mềm
SPSS 26.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh
học lúc chẩn đoán
Chúng tôi ghi nhận 20 NB trong mẫu
khảo sát đưc chẩn đoán với tuổi, trung vị là
36 tuổi, đa số là nữ giới (60%). Biểu hiện
lâm sàng phổ biến đưc ghi nhận là thiếu
máu, xuất huyết và lách to, không ghi nhận
trưng hp nào có biểu hiện xâm lấn thần
kinh trung ương. Blast tuỷ xương đưc phân
nhóm theo FAB phổ biến nhất là thể M2, và
trên dấu ấn miễn dịch ghi nhận có kiểu hnh
miễn dịch liên quan tế bào ác tnh (LAIPs) ở
40% trưng hp. Về di truyền học phân tử,
đa số NB có karyotype bnh thưng (70%).
Dựa trên đặc điểm di truyền học phân tử, NB
đưc phân nhóm nguy cơ theo khuyến cáo
ELN 2022, trong đó ghi nhận đa số là nhóm
nguy cơ trung gian (60%), nguy cơ chuẩn và
xấu chiếm 20%.
Bảng 1: Đặc điểm người bnh ti thời điểm chẩn đoán
Đặc điểm
Kết quả
Tuổi khi chẩn đoán bệnh
Tuổi trung vị (khoảng tứ phân vị)
36 (30 – 47,5)
Giới tính, N (%)
Nam
8 (40%)
Nữ
16 (60%)
Lâm sàng, N (%)
Thiếu máu
17 (85%)
Xuất huyết
12 (60%)
Sốt
9 (45%)
Lách to
10 (50%)
Gan to
8 (40%)
Bạch cầu máu ngoại biên (x 109/L)
Bạch cầu trung vị (khoảng tứ phân vị)
50,2 (16,9 – 115,2)
Blast tuỷ xương (%)
Blast trung vị (khoảng tứ phân vị)
72,5 (61,25 – 85)
Phân nhóm French – American – British (FAB), N (%)
M1
1 (5%)
M2
14 (70%)
M4
3 (15%)
M5
2 (10%)
LAIPS trên dấu ấn miễn dịch, N (%)
8 (40%)
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
495
Karyotype
N (%)
Bnh thưng
14 (70%)
Bất thưng
6 (30%)
Đột biến CEBPA
N (%)
Tại vùng bZIP và bảo tồn khung
6 (30%)
khác
14 (70%)
Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2022, N (%)
chuẩn
4 (20%)
trung gian
12 (60%)
xấu
4 (20%)
Điều trị, N (%)
A7D3
20 (100%)
Tái tấn công DaunoFLAG
1 (5%)
Ghép tế bào gốc đồng loài sau khi đạt CR1
1 (5%)
3.2. Đặc điểm đột biến CEBPA ở người
bệnh
Trong số 20 NB, chúng tôi ghi nhận các
dạng đột biến CEBPA có 70% trưng hp có
một kiểu đột biến, 30% trưng hp có hai
kiểu đột biến. Trong đó đột biến tại vng
bZIP và bảo tồn khung đọc chiếm 30%, và
tất cà là dạng thêm nucleotide. Cn lại các
dạng đột biến khác không thuộc vng bZIP
hoặc không bảo tồn khung chiếm 70%, bao
gồm mất nucleotide (15%), thêm nuclotide
(50%), đột biến sai nghĩa (5%) và đột biến
vô nghĩa (10%).
3.3. Đáp ứng điều trị
20 NB thoả tiêu chuẩn chọn mẫu đưc
hoá trị liệu tấn công với phác đồ A7D3. Sau
hoàn tất giai đoạn tấn công, có 19 NB đạt CR
(95%), trong đó đạt MRD âm tnh là 90%
(18 NB), 2 NB vẫn cn MRD dương ghi
nhận trên dấu ấn miễn dịch và di truyền học
phân tử.
Một trưng hp thất bại tấn công phác đồ
A7D3, thuộc phân nhóm nguy cơ xấu tại thi
điểm chẩn đoán, đưc tái tấn công với phác
đồ DaunoFLAG, đạt lui bệnh hoàn toàn, từ
chối ghép tế bào gốc, sau đó đưc củng cố
với phác đồ Cytarabine liều cao, hiện vẫn đạt
đưc lui bệnh và theo di định kỳ. Chúng tôi
ghi nhận 1 NB thuộc nhóm nguy cơ trung
gian, đạt CR sau tấn công A7D3, đưc tăng
cưng 1 đt Cytarabie liều cao và đưc ghép
tế bào gốc đồng loài từ anh chị em ruột, ph
hp HLA 10/10, hiện vẫn đạt lui bệnh hoàn
toàn, với chimerism sau ghép đạt 100%.
3.4. Độc tnh điều trị trong giai đoạn
tấn công
Độc tnh trong quá trnh điều trị thuốc
hoá trị, chúng tôi ghi nhận những triệu chứng
thưng gặp là buồn nôn (90%), đau thưng
vị (30%) và tiêu lỏng (20%).
Độc tnh huyết học độ 3-4 gặp ở tất cả
các NB. Thi gian hồi phục bạch cầu đa nhân
trung tính trung bình là 27,5 ngày. Thi gian
hồi phục tiểu cầu trung bnh là 26 ngày. Số
lần truyền hồng cầu lắng và tiểu cầu trung
bnh lần lưt là 7,5 và 9 lần.
Tỉ lệ NB ghi nhận tăng men gan độ 2 – 3
là 15%. Chúng tôi không ghi nhận độc tnh
trên thận.
Độc tnh tim mạch ghi nhận trên 1 NB,
với biểu hiện lâm sàng không triệu chứng,
trên siêu âm tim ghi nhận phân suất tống máu
thất trái giảm hơn so với trước khi điều trị (từ
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
496
57% còn 50%).
Về đặc điểm nhiễm trng trong giai đoạn
tấn công, tỉ lệ NB ghi nhận triệu chứng sốt
giảm bạch cầu hạt chiếm 90%, nhiễm trng
đưc xác định ở 35% NB. Vị tr nhiễm trng
xác định thưng gặp nhất là nhiễm trng tiêu
hoá, viêm phổi và nhiễm trùng huyết. Trong
các trưng hp nhiễm trng huyết, ghi nhận
1 trưng hp cấy máu dương Escherichia
coli, 1 trưng hp Candida albican và 1
trưng hp Trichosporon asahii. Hầu hết NB
đưc điều trị kháng sinh tĩnh mạch (90%),
45% trưng hp sử dụng kháng nấm tĩnh
mạch và đa số là theo phác đồ kháng nấm
kinh nghiệm. 2 trưng hp ghi nhận nhiễm
trng rất nặng, biểu hiện lâm sàng suy hô
hấp, sốc nhiễm trng cần sử dụng vận mạch
để duy tr huyết áp. Không có trưng hp
nào tử vong do nhiễm trng nặng trong quá
trnh điều trị A7D3.
Bảng 2: Độc tính điều trị trong giai đon tấn công A7D3
Độc tnh
Kết quả
Độc tnh khi sử dụng thuốc hoá trị, N (%)
Buồn nôn
18 (90%)
Đau thưng vị
6 (30%)
Tiêu lỏng
4 (20%)
Độc tnh huyết học độ 3 – 4, N (%)
20 (100%)
Thi gian hồi phục bạch cầu đa nhân trung tnh > 1 x 109/L (ngày)
(khoảng tứ phân vị)
27,5 (23,5 – 29,8)
Thi gian hồi phục tiểu cầu > 100 x 109/L (ngày) (khoảng tứ phân vị)
26 (23,3 – 28,8)
Số lần truyền hồng cầu lắng (lần) (khoảng tứ phân vị)
7,5 (6,3 – 10)
Số lần truyền tiểu cầu (lần) (khoảng tứ phân vị)
9 (6 – 14,8)
Độc tnh tim mạch, N (%)
1 (5%)
Tăng men gan độ 3 – 4, N (%)
3 (15%)
Đặc điểm nhiễm trùng
Sốt giảm bạch cầu hạt, N (%)
18 (90%)
Nhiễm trng xác định, N (%)
7 (35%)
- Nhiễm trng huyết
3 (25%)
- Viêm phổi
3 (15%)
- Nhiễm trng tiêu hoá
2 (10%)
- Nhiễm trng buồng tiêm dưới da
1 (5%)
Sử dụng kháng sinh tĩnh mạch, N (%)
18 (90%)
Sử dụng kháng nấm tĩnh mạch, N (%)
9 (45%)