Khảo sát hoạt tính kháng viêm của các dẫn chất quang hoạt Cis-N-heptyl hexahydro phthalazinon và Cis-N-benzyl hexahydro phthalazinon

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM CỦA CÁC DẪN CHẤT<br /> QUANG HOẠT Cis-N-HEPTYL HEXAHYDRO PHTHALAZINON<br /> VÀ Cis-N-BENZYL HEXAHYDRO PHTHALAZINON<br /> Chương Ngọc Nãi*, Trần Quốc Duy**, Đặng Văn Tịnh**, Nguyễn Đức Tuấn**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Trong những năm gần đây, các nhà khoa học đã khám phá và phát triển những chất có hoạt tính<br /> ức chế phosphodiesterase (PDE) chọn lọc, đặc biệt trên PDE4 để điều trị bệnh viêm cấp tính và mạn tính. Hiện<br /> nay, nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước đã tổng hợp thành công các dẫn chất phthalazinon. Ở Việt<br /> Nam, các dẫn chất N-alkyl cis(+) và cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon đã được tổng hợp và<br /> tiêu chuẩn hóa thành công. Để tiếp tục công trình nghiên cứu, chúng tôi tiến hành khảo sát hoạt tính kháng viêm<br /> của các hợp chất này nhằm sàng lọc chất có hoạt tính kháng viêm cao.<br /> Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu:Dùng mô hình gây phù chân chuột bằng dung dịch carrageenan<br /> 1% để đánh giá tác động kháng viêm của các dẫn chất tổng hợp cis-N-heptyl hexahydro phthalazinon (N1) và cisN-benzyl hexahydro phthalazinon (N2). Đánh giá mức độ viêm bằng cách đo thể tích chân chuột bằng thiết bị<br /> Plethymometer mỗi ngày vào một giờ nhất định trong 6 ngày liên tiếp. Số liệu thu được được xử lý thống kê bằng<br /> phần mềm Minitab 16.0, dùng phép thống kê Mann-Whitney với p < 0,05 được cho là có ý nghĩa thống kê để<br /> đánh giá sự khác biệt hiệu lực kháng viêm giữa các lô thử nghiệm và với chất đối chiếu.<br /> Kết quả: Các dạng đồng phân đối quang riêng lẻ và racemic của dẫn chất cis-N-heptyl hexahydro<br /> phthalazinon và cis-N-benzyl hexahydro phthalazinon đều có tác động kháng viêm, đặc biệt đồng phân dạng<br /> cis(+) có tác động mạnh hơn dạng cis(−). Đồng phân cis(+) của cis-N-heptyl hexahydro phthalazinon tác động<br /> mạnh hơn đồng phân cis(+) của cis-N-benzyl hexahydro phthalazinon. Liều lượng cũng ảnh hưởng đáng kể đến<br /> tác động kháng viêm. Dẫn chất cis-N-heptyl hexahydro phthalazinon ở liều 60 μmol/kg và cis-N-benzyl<br /> hexahydro phthalazinon ở liều 30 μmol/kg cho tác động ức chế phù tốt hơn.<br /> Kết luận: Các dạng đồng phân đối quang riêng lẻ và racemic của dẫn chất cis-N-heptyl hexahydro<br /> phthalazinon và cis-N-benzyl hexahydro phthalazinon đều có tác động kháng viêm, đặc biệt đồng phân dạng<br /> cis(+) có tác động mạnh hơn dạng cis(−) và dạng racemic. Đồng phân đối quang cis(+) của dẫn chất thế N-heptyl<br /> có triển vọng phát triển nguyên liệu làm thuốc mới.<br /> Từ khóa: cis-N-heptyl hexahydro phthalazinon, cis-N-benzyl hexahydro phthalazinon, phosphodiesterase,tác<br /> động kháng viêm.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY INVESTIGATION OF NEW CHIRAL Cis-N-HEPTYL<br /> HEXAHYDRO PHTHALAZINONE AND Cis-N-BENZYL HEXAHYDRO PHTHALAZINONE<br /> DERIVATIVES<br /> Chuong Ngoc Nai, Tran Quoc Duy, Dang Van Tinh, Nguyen Duc Tuan<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 122 - 127<br /> Objective: In recent years, some researchers have focused on the discovery and development of potent<br /> and selective phosphodiesterase (PDE) inhibitors, especially to PDE4 ones for treatment of acute and<br /> * Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh<br /> ** Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: DS. Chương Ngọc Nãi<br /> ĐT: 0913799068<br /> Email: diemnhim@yahoo.com<br /> <br /> 122<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> chronic inflammatory diseases. Today, there are a number of researches reporting procedure for syntheses of<br /> several potent N-alkyl phthalazinone derivatives. In Vietnam, new chiral N-alkyl cis(+) and cis(−)-4-(3,4dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone derivatives were synthesized and standardized successfully.<br /> The aim of our study was to investigate anti-inflammatory activity of these compounds for screening<br /> substances with high anti-inflammatory activity.<br /> Subjects and Methods: This study used the model of induced edema in hind paw of the mice by carrageenan<br /> 1% to evaluate the anti-inflammatory activities of the synthesized new chiral cis-N-heptyl hexahydro<br /> phthalazinone (N1) and cis-N-benzyl hexahydro phthalazinone (N2) derivatives. The measurement of foot<br /> volumes was carried out following the Plesthymographic method. Mice were observed paw volume assessment<br /> within 6 consecutive days. The data was evaluated by MannWithney test using Minitab 16.0. Differences in antiinflammatory activity between groups were considered significantly when p < 0.05.<br /> Results: Both enantiomer and racemic forms of the cis-N-heptyl and cis-N-benzyl hexahydro phthalazinone<br /> had anti-inflammatory activity. In particular, cis(+)-enantiomers showed higher anti-inflammatory activity,<br /> whereas their (-)-counterparts showed weaker activity. Moreover, the anti-inflammatory activity of cis(+)enantiomer of the cis-N-heptyl hexahydro phthalazinone was higher than that of cis(+)-enantiomer of the cis-Nbenzyl hexahydro phthalazinone. The dosage also influenced significantly on anti-inflammatory activity. The cisN-heptyl hexahydro phthalazinone with the dose of 60 μmol/kg and the cis-N-benzyl hexahydro phthalazinone<br /> with the dose of 30 μmol/kg showed better inhibition of paw edema.<br /> Conclusion: The enantiomer and racemic forms of the cis-N-heptyl hexahydro phthalazinone and cis-Nbenzyl hexahydro phthalazinone had anti-inflammatory activity, especially cis(+)-enantiomer of the N-heptyl<br /> substitution may be considered as a candidate to develop new potent anti-inflammatory drug substance.<br /> Keywords: cis-N-heptyl hexahydro<br /> phosphodiesterase,anti-inflammatory activity.<br /> <br /> phthalazinone,<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Trong những năm gần đây, các nhà khoa học<br /> đã khám phá và phát triển những chất có hoạt<br /> tính ức chế phosphodiesterase (PDE) chọn lọc,<br /> đặc biệt trên PDE4 để điều trị bệnh viêm cấp<br /> tính và mạn tính. Hiện nay, nhiều công trình<br /> nghiên cứu trong và ngoài nước đã tổng hợp<br /> thành công các dẫn chất phthalazinon có hoạt<br /> tính (1,4,3). Ở Việt Nam, các dẫn chất N-alkyl<br /> cis(+)<br /> và<br /> cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)<br /> hexahydro phthalazinon đã được tổng hợp và<br /> tiêu chuẩn hóa. Để tiếp tục công trình nghiên<br /> cứu, chúng tôi tiến hành khảo sát hoạt tính<br /> kháng viêm của các hợp chất này nhằm sàng lọc<br /> chất có hoạt tính kháng viêm cao.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNGPHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> Đối tượng nghiên cứu<br /> N1S6:Cis(+)-2-(N-heptyl)-4-(3,4-<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> cis-N-benzyl<br /> <br /> hexahydro<br /> <br /> phthalazinone,<br /> <br /> dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hphthalazin-1-on<br /> N1R6:Cis(−)-2-(N-heptyl)-4-(3,4dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hphthalazin-1-on<br /> N1Ra6:Cis(±)-2-(N-heptyl)-4-(3,4dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hphthalazin-1-on<br /> N2S6:Cis(+)-2-(N-benzyl)-4-(3,4dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hphthalazin-1-on<br /> N2R6:Cis(−)-2-(N-benzyl)-4-(3,4dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hphthalazin-1-on<br /> N2Ra6:Cis(±)-2-(N-benzyl)-4-(3,4dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hphthalazin-1-on<br /> <br /> Thú vật thử nghiệm<br /> Chuột nhắt trắng đực trưởng thành, chủng<br /> <br /> 123<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Swiss albino, nặng từ 22-25 g do Viện vắc xin và<br /> sinh phẩm y tế Nha Trang cung cấp. Chuột được<br /> nuôi cho thích nghi với môi trường ít nhất 2<br /> ngày trước khi tiến hành thử nghiệm. Tất cả thử<br /> nghiệm được tiến hành từ 8 giờ đến 16 giờ.<br /> <br /> Hóa chất<br /> Chất đối chiếu rolipram (Sigma Aldrich)(2,4).<br /> Carrageenan 1%(Sigma Aldrich) được pha trong<br /> dung dịch nước muối sinh lý, natri<br /> carboxymethyl cellulose, tween 80, dung dịch<br /> chống thấm ornano imbidente (Ugo Basile, Ý).<br /> Trang thiết bị<br /> Máy đo thể tích chân chuột Plethymometer<br /> model 7140 (Ugo Basile, Ý). Cân phân tích AND<br /> model HR 2000 (Nhật). Cân kỹ thuật Sarito<br /> model CP4202S (Nhật).<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Dùng mô hình gây phù chân chuột bằng<br /> dung dịch carrageenan 1% (1,6,5). Chuột được<br /> phân lô sơ bộ theo thể trọng và thể tích chân,<br /> mỗi lô trung bình từ 8 -10 con. Chuột được tiêm<br /> dưới da vào gan bàn chân trái sau 0,025 ml dung<br /> <br /> dịch carrageenan 1%. Tiến hành đo thể tích chân<br /> chuột sau khi tiêm 3 giờ. Những chuột có thể tích<br /> chân sưng phù từ 50 -100 % được chọn và chia<br /> ngẫu nhiên thành các lô sao cho không có sự<br /> khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các lô. Lô<br /> trắng: chuột gây viêm nhưng không được điều<br /> trị, cho uống nước cất. Lô chứng: chuột được cho<br /> uống hỗn hợp tá dược natri carboxymethyl<br /> cellulose 2% và tween 80 0,2%, dùng điều chế<br /> hỗn dịch của chất thử nghiệm và chất đối chiếu.<br /> Lô đối chứng: chuột được cho uống hỗn dịch<br /> rolipram 10 mg/kg. Lô thử nghiệm: chuột được<br /> cho uống chất khảo sát được điều chế dạng hỗn<br /> dịch ở 2 liều là 30 và 60 µmol/kg. Đánh giá mức<br /> độ viêm bằng cách đo thể tích chân chuột bằng<br /> thiết bị Plethymometer mỗi ngày vào một giờ<br /> nhất định trong 6 ngày liên tiếp. Số liệu thu được<br /> được xử lý thống kê bằng phần mềm Minitab<br /> 16.0, dùng phép thống kê Mann-Whitney với p <<br /> 0,05 được cho là có ý nghĩa thống kê để đánh giá<br /> sự khác biệt hiệu lực kháng viêm giữa các lô thử<br /> nghiệm và với chất đối chiếu. Đồ thị được vẽ với<br /> phần mềm Sigma plot 11.<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> Bảng 1:Độ sưng phù chân chuột của các lô (trung bình ± S.E.M, n = 8)<br /> Lô<br /> Trắng<br /> Chứng<br /> Rolipram<br /> N1S6 30<br /> N1S6 60<br /> N1R6 30<br /> N1R6 60<br /> N1Ra6 30<br /> N1Ra6 60<br /> N2S6 30<br /> N2S6 60<br /> N2R6 30<br /> N2R6 60<br /> N2Ra6 30<br /> N2Ra6 60<br /> <br /> 3 giờ<br /> 69,69 ± 3,13<br /> 72,64 ± 3,31<br /> 70,96 ± 2,09<br /> 68,86 ± 2,16<br /> 68,94± 1,39<br /> 69,04 ± 2,17<br /> 67,83 ± 1,34<br /> 68,90 ± 1,06<br /> 68,95 ± 1,54<br /> 67,15 ± 2,13<br /> 69,6 9± 1,34<br /> 68,14 ± 1,45<br /> 69,44 ± 1,24<br /> 68,65 ± 1,30<br /> 68,43 ± 1,48<br /> <br /> Ngày 1<br /> Ngày 2<br /> Ngày 3<br /> 65,60 ± 4,67<br /> 63,92 ± 3,60<br /> 63,47 ± 5,37<br /> 67,82 ± 2,08<br /> 67,60 ± 1,59<br /> 64,16 ± 1,45<br /> 43,84** ± 2,13 40,55 ** ± 2,12 34,08** ± 2,09<br /> 57,85 ± 4,83<br /> 59,16 ± 6,06<br /> 46,15* ± 5,47<br /> 43,57** ± 3,29 42,35 ** ± 3,66 26,61** ± 2,96<br /> 62,82 ± 4,86<br /> 61,41 ± 4,59<br /> 54,70 ± 5,80<br /> 52,98** ± 2,17 64,61 ± 2,30<br /> 61,825 ± 3,72<br /> 65,45 ± 1,14<br /> 64,54 ± 2,35<br /> 71,67* ± 2,11<br /> 58,59** ± 2,85 55,71 ± 3,70<br /> 42,79 ± 4,72<br /> 47,28** ± 2,26 43,41** ± 1,25 28,51** ± 2,23<br /> 40,20** ± 1,52 59,40* ± 3,34 40,73** ± 2,89<br /> 54,09**± 1,21<br /> 59,50 ± 3,63<br /> 47,20**± 3,01<br /> 73,61 ± 1,86<br /> 73,61 ± 3,11<br /> 62,50 ± 1,86<br /> 60,85 ± 1,81<br /> 65,58 ± 2,23<br /> 59,50* ± 1,21<br /> 68,43 ± 1,48 58,83** ± 4,70 45,08** ± 1,52<br /> <br /> Ngày 4<br /> 57,77 ± 4,46<br /> 61,65 ± 3,39<br /> 29,92 ** ± 1,56<br /> 45,65* ± 5,53<br /> 21,00** ± 1,32<br /> 52,44 ± 5,30<br /> 39,91** ± 2,07<br /> 65,83 ± 1,76<br /> 28,83** ± 2,62<br /> 43,66** ± 2,50<br /> 39,30** ± 2,19<br /> 58,45 ± 1,95<br /> 62,06 ± 2,95<br /> 34,99** ± 2,49<br /> 52,27* ± 1,02<br /> <br /> Ngày 5<br /> 48,75 ±3,48<br /> 55,52 ± 4,19<br /> 28,70** ± 2,26<br /> 35,82* ± 5,68<br /> 19,05** ± 1,79<br /> 52,22 ± 5,02<br /> 41,00* ± 2,30<br /> 68,91** ± 1,74<br /> 30,27* ± 2,92<br /> 34,08* ± 1,37<br /> 36,15** ± 2,66<br /> 50,19 ± 3,09<br /> 36,11* ± 1,24<br /> 35,17* ± 1,21<br /> 41,71 ± 3,47<br /> <br /> Ngày 6<br /> 48,30 ± 5,00<br /> 54,11 ± 3,50<br /> 26,28** ± 2,15<br /> 35,76** ± 1,98<br /> 19,18 ** ± 1,62<br /> 47,74 ± 4,29<br /> 39,26 ** ± 1,55<br /> 63,87 ± 1,48<br /> 28,17** ± 2,66<br /> 29,33** ± 1,69<br /> 36,35** ± 1,24<br /> 50,50 ± 2,91<br /> 36,11** ± 1,24<br /> 34,85** ± 2,73<br /> 50,87 ± 4,39<br /> <br /> *: p < 0,05, **: p < 0,01: khác nhau có ý nghĩa thống kê so với lô chứng.<br /> <br /> 124<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Hình 1: Độ sưng phù chân chuột ở các lô chứng, rolipram, N1S6 và N1R6<br /> <br /> Hình 2: Độ sưng phù chân chuột ở các lô chứng, rolipram, N2S6 và N2R6<br /> <br /> Hình 3: Độ sưng phù chân chuột ở các lô chứng, rolipram, N1Ra6 và N2Ra6<br /> <br /> Hình 4: Độ sưng phù chân chuột ở các lô thử nghiệm N1S6, N2S6, N1R6 và N2R6 với liều 30 và 60 μmol/kg<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> 125<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Bảng 2:Tác động ức chế viêm của các chất khảo sát so với rolipram<br /> Chất thử<br /> N1S6 30<br /> N1S6 60<br /> N1R6 30<br /> N1R6 60<br /> N1Ra6 30<br /> N1Ra6 60<br /> N2S6 30<br /> N2S6 60<br /> N2R6 30<br /> N2R6 60<br /> N2Ra6 30<br /> N2Ra6 60<br /> <br /> Ngày 1<br /> 36<br /> 108<br /> 13<br /> 66<br /> 1<br /> 32<br /> 84<br /> 117<br /> 53<br /> -37<br /> 22<br /> 43<br /> <br /> Ngày 2<br /> 20<br /> 97<br /> 11<br /> -1<br /> -3<br /> 35<br /> 87<br /> 18<br /> 19<br /> -41<br /> -4<br /> 25<br /> <br /> % ức chế viêm so với rolipram 10 mg/kg<br /> Ngày 3<br /> Ngày 4<br /> Ngày 5<br /> Ngày 6<br /> 57<br /> 42<br /> 63<br /> 57<br /> 126<br /> 129<br /> 146<br /> 133<br /> 36<br /> 13<br /> 2<br /> -3<br /> 4<br /> 60<br /> 38<br /> 40<br /> -27<br /> -28<br /> -98<br /> -70<br /> 68<br /> 101<br /> 90<br /> 91<br /> 116<br /> 49<br /> 71<br /> 86<br /> 77<br /> 66<br /> 60<br /> 54<br /> 54<br /> -2<br /> -7<br /> -10<br /> 3<br /> -15<br /> 61<br /> 55<br /> 13<br /> 84<br /> 66<br /> 59<br /> 61<br /> 19<br /> 33<br /> -12<br /> <br /> Nhận xét<br /> - N1S6: Liều 30 µmol/kg có tác động kháng<br /> viêm yếu hơn so với rolipram, khởi phát chậm<br /> (ngày 3), ổn định. Liều 60 µmol/kg có tác động<br /> kháng viêm mạnh hơn rolipram, khởi phát<br /> nhanh (ngày 1), ổn định. Liều lượng ảnh hưởng<br /> đến hiệu quả điều trị, liều 60 µmol/kg cho tác<br /> động kháng viêm tốt hơn.<br /> - N1R6: Liều 30 µmol/kg hầu như không có<br /> tác động kháng viêm. Liều 60 µmol/kg cho tác<br /> động kháng viêm yếu hơn rolipram, khởi phát<br /> nhanh và không ổn định. Liều lượng không ảnh<br /> hưởng đáng kể đến hiệu quả trị liệu.<br /> - N1Ra6: Liều 30 µmol/kg không có tác động<br /> kháng viêm, thậm chí còn làm tăng mức độ<br /> viêm. Liều 60 µmol/kg cho tác động kháng viêm<br /> yếu hơn rolipram, khởi phát nhanh và không ổn<br /> định. Liều lượng ảnh hưởng đến hiệu quả điều<br /> trị, liều 60 µmol/kg cho tác động tốt hơn liều 30<br /> µmol/kg.<br /> - N2S6: Liều 30 µmol/kg cho tác động kháng<br /> viêm yếu hơn rolipram, khởi phát nhanh và duy<br /> trì ổn định. Liều 60 µmol/kg cho tác động kháng<br /> viêm yếu hơn rolipram, khởi phát nhanh và duy<br /> trì khá ổn định. Liều lượng ảnh hưởng đến hiệu<br /> quả điều trị, liều 30 µmol/kg cho tác động kháng<br /> viêm mạnh hơn liều 60 µmol/kg.<br /> - N2R6: Cho tác động kháng viêm yếu hơn<br /> hẳn rolipram ở cả 2 liều sử dụng. Liều lượng ảnh<br /> hưởng đến hiệu quả trị liệu, liều 30 µmol/kg<br /> <br /> 126<br /> <br /> Trung bình<br /> 46<br /> 123<br /> 12<br /> 34<br /> -38<br /> 70<br /> 82<br /> 65<br /> 18<br /> 4<br /> 40<br /> 28<br /> <br /> mạnh hơn ở giai đoạn đầu, liều 60 µmol/kg<br /> mạnh hơn ở giai đoạn cuối của quá trình thử<br /> nghiệm.<br /> - N2Ra6: Liều 30 µmol/kg cho tác động<br /> kháng viêm yếu hơn rolipram, khởi phát chậm<br /> (ngày 3) và duy trì ổn định. Liều 60 µmol/kg cho<br /> tác động kháng viêm yếu hơn rolipram, khởi<br /> phát chậm và ngắn hạn. Liều lượng ảnh hưởng<br /> đến hiệu quả điều trị, liều 30 µmol/kg mạnh hơn<br /> ở giai đoạn sau, liều 60 µmol/kg mạnh hơn ở giai<br /> đoạn đầu.<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Các dạng đồng phân đối quang riêng lẻ và<br /> racemic của dẫn chất cis-N-heptyl hexahydro<br /> phthalazinon và cis-N-benzyl hexahydro<br /> phthalazinon đều có tác dụng kháng viêm, đặc<br /> biệt đồng phân dạng cis(+) có tác dụng mạnh<br /> hơn dạng cis(−). Dẫn chất cis-N-heptyl<br /> hexahydro phthalazinon ở liều cao tác dụng<br /> mạnh hơn ở liều thấp. Dẫn chất cis-N-benzyl<br /> hexahydro phthalazinon thì ngược lại, ở liều cao<br /> tác động yếu hơn liều thấp. Điều này cho thấy<br /> tầm quan trọng của việc nghiên cứu liều lượng<br /> tối ưu ở mỗi chất thử nghiệm. Đồng phân đối<br /> quang cis(+) của dẫn chất N-heptyl có triển vọng<br /> phát triển nguyên liệu làm thuốc mới do có hoạt<br /> tính kháng viêm mạnh.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> <br /> Chuong Ngoc Nai, Vu Thi Thuy Ha, Nguyen Duc Tuan, Vo<br /> Phung Nguyen, Dang Van Tinh (2011), Anti-inflammatory<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br />