TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 487 - THÁNG 2 - SỐ 1&2 - 2020
19
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BỆNH U NGUYÊN BÀO NUÔI ĐƯỢC
ĐIỀU TRỊ ĐA HÓA TRỊ LIỆU
Hồ Giang Nam1, Phạm Thị Thanh Hiền2, Nguyễn Lĩnh Toàn3
TÓM TẮT5
Mục tiêu: Nhận xét xử trí bệnh u nguyên bào nuôi
có chỉ định điều trị đa hóa trị liệu. Đi tưng v
phương pháp nghiên cứu: 338 bệnh nhân chẩn
đoán UNBN được điều trị đa HTL tại bệnh viện PSTW
trong đó có 162 bệnh nhân được khởi phát điều trị
bằng MTX nhưng kháng thuốc; 176 bệnh nhân khởi
phát điều trị bằng công thức EMA-CO ngay từ đầu.
Kết quả: Tỷ lệ cắt tử cung là 62.4%, bảo tồn tử cung
là 37,6%; Tỷ lệ khỏi chung là 80.5%, thất bại là
4.1%, tái phát là 15.4%. Tỷ lệ kháng thuốc đa HTL là
14.5%. UNBN ≥ 7 điểm khởi phát bằng MTX có tỷ
kháng thuốc là 28.6%; Tiền sử thai thường, thời gian
tiềm ẩn > 4 tháng, vị trí di căn não làm tăng nguy cơ
kháng thuốc.
Từ khóa:
Bệnh ý tế bào nuôi ác tính nguy cơ cao,
EMA/CO, mang thai.
SUMMARY
RESEARCH ON THE CHARACTERISTICS OF
TROPHOBLASTIC TUMOR DISEASE
TREATED BY MULTI-CHEMOTHERAPY
Objectives: Remarks on the treatment of
trophoblastic tumor disease indicated to be treated by
multi-chemotherapy. Subjects and methods: 338
patients diagnozied with trophoblastic tumor disease
are being treated by multi-chemotherapy at National
Hospital of Obstetrics and Gynecology, of whom 162
patients are treated by MTX but drug-resistant; 176
patients are treated by the EMA-CO formula from the
beginning. Results:The rate of uterus cut is 62.4%,
the rate of uterus maintenance is 37,6%; the general
recovery rate is 80.5%, the failure rate is 4.1%, the
relapsing rate is 15.4%. The rate of multi-
chemotherapy drug-resistance accounts for 14.5%.
Trophoblastic tumor disease of no less than 7 starting
points treated by MTX has the drug-resistant rate of
28.6%; Normal pregnancy prehistory, latent period of
more than four months, brain metastatic position
increases the drug-resistant risk.
Keywords:
Pathology of high-risk malignant
trophoblastic tumor disease, EMA/CO, pregnancy.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Khối u nguyên bào nuôi (UNBN) là khối u ác
tính phát triển từ thành phần lá nuôi của rau thai
5Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An
2Trường Đại học Y Hà Nội
3Học viện Quân Y
Chịu trách nhiệm chính: Hồ Giang Nam
Email: giangnamho.snna@gmail.com
Ngày nhận bài: 12/12/2019
Ngày phản biện khoa học: 30/12/2019
Ngày duyệt bài: 16/1/2020
rồi xâm lấn vào tổ chức người mẹ. Khối UNBN
bao gồm chửa trứng xâm lấn (CTXL), ung thư
nguyên bào nuôi (UTNBN) và u nguyên bào nuôi
vùng rau bám (UNBNVRB). Bệnh có thể xuất
hiện sau bất cứ hình thái thai nghén nào như đẻ
thường, sau sẩy thai thường, sau thai lưu, sau
chửa ngoài tử cung và đặc biệt là sau chửa trứng
(CT). Tỷ lệ biến chứng thành UNBN sau CT từ
15% đến 20%, khoảng 1/3 đến 1/2 số biến
chứng có di căn.
Năm 1998 Đinh Thế Mỹ, Lê Minh Châu đã
điều trị thành công cho một bệnh nhân UNBN di
căn não bằng công thức EMA-CO. Từ đó đến nay
công thức này đã được áp dụng cho tất cả
những bệnh nhân có tiên lượng bệnh nặng, hiệu
quả điều trị cao và ít tác dụng phụ.
Bệnh viện Phụ sản Trung Ương (BVPSTƯ),
một trong những trung tâm điều trị sản phụ
khoa lớn của cả nước, phần lớn những bệnh
nhân bị bệnh NBN ở phía Bắc đều được theo dõi
và điều trị tại đây. Vì vậy, với mong muốn tìm
hiểu, nâng cao và hoàn thiện kỹ năng thực hành
trong việc chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh
UNBN áp dụng vào thực tiễn, tôi tiến hành thực
hiện đề tài
“Nghiên cứu đặc điểm bệnh u nguyên
bào nuôi được điều trị đa hóa trị liệu”
với mục
tiêu:
Nhận xét xử trí bệnh u nguyên bào nuôi có
chỉ định điều trị đa hóa trị liệu.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đi tưng nghiên cứu. Bệnh nhân
được chẩn đoán xác định bệnh UNBN, khởi phát
điều trị bằng phác đồ MTX-FA nhưng kháng
thuốc hoặc bệnh nhân UNBN khởi phát điều trị
bằng phác đồ EMA-CO ngay từ đầu.
2.2 Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu: Sử dụng phương
pháp hồi cứu mô tả.
- Các biến s và chỉ s nghiên cứu
+ Tiêu chuẩn đánh giá tiên lượng: Dựa vào
bảng điểm các yếu tố tiên lượng UNBN của WHO
cải tiến năm 2006.
+Thông tin liên quan đến cách thức xử trí
• Hóa chất + bảo tồn tử cung: Bệnh nhân
dưới 45 tuổi, chưa đủ con, đáp ứng tốt với phác
đồ hóa chất.
• Hóa chất + cắt tử cung: Bệnh nhân lớn
tuổi, đủ con hoặc vỡ nhân di căn tại tử cung,
hoặc bệnh nhân kháng thuốc phải chuyển qua
phác đồ khác.
vietnam medical journal n01&2 - february- 2020
20
+ Phác đồ đa HTL được sử dụng điều trị
UNBN kháng thuốc MTX hoặc UNBN nguy cơ cao
tại khoa phụ III- BVPSTƯ là phác đồ EMA-CO.
Nếu bệnh nhân kháng thuốc, thì chuyển sang
phác đồ EMA-EP, hoặc phác đồ BEP.
- X l s liu:Phần mềm SPSS20.0 và các
thuật toán thống kê.
III. KT QU NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
3.1 Thái độ x tr UNBN
Bảng 3.1. Thái độ xử trí
Thái độ x tr
Khởi phát bằng
MTX (n)
Khởi phát bằng
EMACO (n)
Tổng
cộng
P
OR
95%CI của OR
Hóa chất+Cắt t
cung
Số BN
83
128
211
0.000
0.4
(0.3-0.6)
%
39.3
60.7
100
Hóa chất +Bảo
tồn t cung
Số BN
79
48
127
%
62.2
37.8
100
Tỷ lệ bệnh nhân khởi phát điều trị bằng MTX
hoặc EMACO ở bệnh nhân cắt tử cung và bảo
tồn tử cung có sự khác biệt với p <0.001.
Tỷ lệ cắt tử cung trong nghiên cứu là 211/338
bệnh nhân, tương đương 62.4%. Kết quả này
cao hơn Trần Thị Phương Mai và Phạm Huy Hiền
Hào (2004) [1] trên 292 bệnh nhân UNBN, tỷ lệ
cắt tử cung ở các bệnh nhân UNBN là 50.7%.
Điều này được giải thích do đối tượng nghiên
cứu của chúng tôi là những bệnh nhân điều trị
đa HTL, nguy cơ cao, trong đó bệnh nhân di căn
tử cung, kháng thuốc chiếm tỷ lệ khá lớn, vì vậy
tỷ lệ cắt tử cung gián tiếp tăng.
3.2. Kết quả điều trị
Bảng 3.2. Kết quả điều trị
S lưng
Tỷ l(%)
272
80.5
14
4.1
52
15.4
49
14.5
Số bệnh nhân điều trị khỏi là 272(80.5%),
điều trị thất bại là 14(4.1%), tái phát là
52(15.4%). Trong nghiên cứu của chúng tôi, 338
bệnh nhân đều được sử dụng phác đồ đa HTL,
trong đó có 162 bệnh nhân được khởi phát điều
trị bằng MTX chiếm 47.9%, còn 176 bệnh nhân
khởi phát điều trị bằng EMA-CO ngay từ đầu
chiếm 52.1%. Tỷ lệ bệnh nhân khỏi bệnh chung
là 80.5%, thất bại là 4.1% bao gồm các bệnh
nhân xuất viện trong tình trạng nặng hay tử
vong. Số bệnh nhân kháng đa HTL trong nghiên
cứu là 49 bệnh nhân chiếm 14.5%, trong khi đó
số bệnh nhân tái phát là 52 chiếm 15.4%. Ở
nhóm bệnh nhân khởi phát điều trị bằng MTX, tỷ
lệ khỏi là 132/162, chiếm 81.5%, thất bại là
3/162 chiếm 1.8%, còn tái phát là 27/162 chiếm
16.7%. Ở nhóm bệnh nhân khởi phát bằng EMA-
CO, tỷ lệ khỏi là 140/176 chiếm 79.5%, thất bại
là 11/176 chiếm 6.3%, còn tái phát là 14.2%.
3.3 Phác đồ điều trị với tỷ l kháng thuc
Bảng 3.3. Liên quan giữa phác đồ khởi phát và kháng thuốc
Phác đồ điều trị
Kháng thuc
(n)
Không kháng thuc
(n)
Tổng
s
P
OR
95%CI
Khởi phát
bằng MTX
Số BN
16
146
162
0.02
2.1
(1.1- 4.0)
%
9.9
90.1
100
Khởi phát bằng
EMA-CO
Số BN
33
143
176
%
18.8
81.2
100
Theo Homesley (2008) điều trị 92 trường hợp
UNBN di căn nguy cơ thấp, bắt đầu bằng một
loại hóa chất, kết quả cho thấy, khỏi ngay là 62
trường hợp chiếm 67.4%, khỏi thêm sau thay
hóa chất thứ hai là 20 trường hợp chiếm 21.7%,
phải phối hợp nhiều loại hóa chất là 1%[2]. Tỷ lệ
khỏi khi dùng phác đồ EMA-CO hoặc EMA-EP sau
khi bệnh nhân kháng MTX của chúng tôi cao hơn
hẳn tác giả, thể hiện tính ưu việt của phác đồ
gồm 5 loại hóa chất phối hợp.
Năm 1979, sau khi phát hiện ra Etoposid
Newlands Bagshawe và cộng sự đã xây dựng
công thức EMA-CO và điều trị cho 79 bệnh nhân
UNBN di căn nguy cơ cao bằng công thức này,
đạt tỷ lệ khỏi là 83%, tỷ lệ này tương đương với
kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi. Theo Vũ
Bá Quyết từ tháng 6/1998 đến tháng 12/1998
tiến hành điều trị cho 29 bệnh nhân có nguy cơ
cao hoặc điều trị MTX đơn thuần thất bại bằng
công thức EMA-CO, kết quả cho thấy: 11 trường
hợp khỏi chiếm 37.9%; 3 trường hợp bệnh
thuyên giảm về lâm sàng và βhCG nhưng bỏ
điều trị; 9 trường hợp kháng MTX chuyển EMA-
CO điều trị thành công; 6 trường hợp đang điều
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 487 - THÁNG 2 - SỐ 1&2 - 2020
21
trị bệnh thuyên giảm nhanh [3]. Kết quả nghiên
cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ thành công khi
dùng đa HTL cao hơn, sở dĩ như vậy vì bệnh
nhân ngày nay được theo dõi và chẩn đoán sớm
bệnh UNBN, thời gian tiềm ẩn ngắn, nồng độ
βhCG giảm nhanh sau khi loại bỏ thai trứng hoặc
cắt tử cung cả khối, đồng thời tỷ lệ di căn đã có
xu hướng giảm dần, bệnh nhân lại tuân thủ điều
trị, vì vậy kết quả mang lại khá khả quan.
Dựa vào bảng điểm các yếu tố tiên lượng của
WHO cải tiến năm 2006, nhóm khởi phát điều trị
bằng MTX là những bệnh nhân UNBN nguy cơ
thấp, có điểm tiên lượng <7, còn nhóm khởi
phát điều trị bằng EMA-CO phải là những bệnh
nhân nguy cơ cao, có điểm tiên lượng ≥7.
3.4 Điểm tiên lưng, phác đồ điều trị v tỷ l kháng thuc
Bảng 3.4. Liên quan giữa điểm tiên lượng, phác đồ khởi phát và kháng thuốc
Phác đồ điều trị
Kháng thuc(n)
Không kháng thuc (n)
Tổng s
P
<7 điểm
+MTX
Số BN
14
141
155
0.001
%
9
91
100
<7 điểm
+EMACO
Số BN
4
51
55
%
7.3
92.7
100
≥7 điểm
+MTX
Số BN
2
5
7
%
28.6
71.4
100
≥7 điểm
+EMACO
Số BN
29
92
121
%
24
76
100
Trong nghiên cứu chúng tôi, số bệnh nhân
khởi phát bằng MTX là 162 chiếm 47.9%, số
bệnh nhân khởi phát bằng EMA-CO là 176 chiếm
52.1%. Tỷ lệ kháng thuốc ở nhóm khởi phát
bằng EMA-CO cao gấp 2.1 lần nhóm khởi phát
bằng MTX, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p <0.05.Tuy nhiên, phân tích số liệu sâu hơn
chúng ta lại thấy rằng, trong 162 bệnh nhân khởi
phát bằng MTX có 155/162 (95.7%) bệnh nhân
có điểm tiên lượng < 7, còn lại 7/162 (4.3%)
bệnh nhân lại có điểm tiên lượng ≥7. Trong 176
bệnh nhân khởi phát bằng EMA-CO có 55/176
(31.2%) bệnh nhân có điểm tiên lượng <7, còn
121/176 (68.8%) bệnh nhân có điểm tiên lượng ≥7.
7 bệnh nhân có điểm tiên lượng ≥7, khởi
phát điều trị bằng MTX, có tỷ lệ kháng thuốc
28.6% và tái phát 14.3%. Mặc dù số bệnh nhân
chưa đủ để mang ý nghĩa thống kê, tuy nhiên
điều đó phần nào cho thấy việc áp dụng điều trị
đơn HTL với UNBN nguy cơ cao tồn tại nhiều bất
cập.Mặt khác, 55 bệnh nhân có điểm tiên lượng
<7, lại được khởi phát bằng EMA-CO, mặc dù tỷ
lệ khỏi bệnh cao (92.7%), tuy nhiên vẫn có
7.3% bệnh nhân kháng thuốc và tỷ lệ tái phát là
7.3%. Đây chính là mâu thuẫn trong việc áp
dụng bảng điểm phân loại UNBN nguy cơ cao và
nguy cơ thấp của WHO 2006 với việc sử dụng
phác đồ hóa chất khởi phát phù hợp. Điều trị
đơn HTL cho bệnh nhân UNBN nguy cơ cao có tỷ
lệ kháng thuốc và tái phát cao. Ngược lại việc sử
dụng đa HTL có thể gây ra rất nhiều tác dụng
phụ cho bệnh nhân trong khi với các bệnh nhân
tiên lượng nhẹ chỉ cần điều trị đơn HTL là đạt
được hiệu quả tốt. Có thể thấy bảng tiên lượng
WHO 2006 có giá trị rất lớn trong việc định
hướng điều trị sao cho phù hợp với tiên lượng
bệnh đặc biệt các bệnh nhân tiên lượng nặng
cần phải điều trị đa HTL ngay từ đầu.
3.5 Các yếu t nguy cơ gây kháng thuc
Bảng 3.5. Các yếu tố nguy cơ gây kháng thuốc
Yếu t nguy cơ
Kháng
thuc
Tổng
cộng
P
Đơn biến
PĐa biến
Logistic
Tuổi
<40
Số BN
29
243
0.32
0.12
%
11.9
100
≥40
Số BN
20
95
%
21.1
100
Tiền s thai
nghén
CT
Số BN
23
251
0.000
4.2
(2.3-7.9)
0.003
%
9.2
100
Thai thường
Số BN
26
87
%
29.9
100
Thời gian
tiềm ẩn
≤4 tháng
Số BN
28
279
0.000
4.9
(2.6-9.6)
0.001
%
10
100
>4 tháng
Số BN
21
59
%
35.6
100
vietnam medical journal n01&2 - february- 2020
22
Nồng độ
hCG
(UI/l)
< 100.000
Số BN
18
177
0.03
2.1
(1.1-3.9)
0.23
%
10.2
100
≥ 100.000
Số BN
31
161
%
19.3
100
Vị tr di căn
Phổi, t cung,âm
đạo
Số BN
40
267
0.003
(Fisher)
0.006
%
15
100
Não
Số BN
4
5
%
80
100
Kch thước
nhân di căn
≤ 5
Số BN
33
221
0.25
0.40
%
14.9
100
> 5
Số BN
11
51
%
21.6
100
S lưng
nhân di căn
≤8
Số BN
31
226
0.015
2.5
(1.2-5.2)
0.06
%
13.7
100
>8
Số BN
13
46
%
28.3
100
Khi phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy
cơ này, chúng tôi thấy rằng, đặc điểm bệnh nhân
UNBN có tiền sử thai thường và thời gian tiềm ẩn
> 4 tháng là hai yếu tố nguy cơ chính làm gia
tăng tỷ lệ kháng thuốc, với p đa biến đều <0.01.
Các bệnh nhân sau các hình thức không phải là
CT thường hay chủ quan, khi có dấu hiệu ra máu
hay tình trạng nghén kéo dài mới đến các cơ sở y
tế khám, nhưng dễ bị nhầm tưởng với sót rau, do
vậy rất nhiều bệnh nhân đã nạo 3 - 4 lần tại các
cơ sở không có xét nghiệm, không làm GPBL, khi
phát hiện ra biến chứng thì đã xuất hiện di căn ở
các cơ quan. Ở những nhân này, thời gian tiềm
ẩn kéo dài, thường > 4 tháng, vì vậy điểm tiên
lượng thường ≥ 7 điểm, nguy cơ kháng thuốc
tăng lên. Trong 1 hồi cứu của Wong [4] gồm 55
bệnh nhân bị UNBN di căn, đánh giá mối tương
quan của các yếu tố nguy cơ, khi phân tích hồi
quy đa biến tác giả nhận thấy 2 yếu tố có ảnh
hưởng quan trọng là βhCG và khoảng cách từ khi
chấm dứt thai đến lúc can thiệp điều trị. Một số
tác giả khác cũng có nhận xét tương tự. Sự khác
biệt trong nghiên cứu của chúng tôi có thể do
bệnh nhân UNBN sau hình thức thai thường, thời
gian tiềm ẩn > 4 tháng đến viện được xử trí cắt
tử cung hoàn toàn sớm, do đó loại bỏ được nguồn
phát tán của NBN, nồng độ βhCG sẽ giảm thấp,
thường < 100.000UI/l. Vì vậy thực chất quá trình
điều trị chỉ được khởi phát sau khi đã được phẫu
thuật, nên nguy cơ kháng thuốc ở các đối tượng
bệnh nhân UNBN này chủ yếu phụ thuộc vào hai
yếu tố nguy cơ là tiền sử thai nghén và thời gian
tiềm ẩn.
Khi phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy
cơ của đặc điểm di căn, chúng tôi nhận thấy chỉ
có vị trí di căn não gây ra nguy cơ kháng thuốc
chính, còn các yếu tố khác không thấy có mối
liên quan nào trong việc thúc đẩy tỷ lệ kháng
thuốc ở bệnh nhân UNBN. Bệnh nhân di căn não
thường có kích thước nhân di căn rất nhỏ và số
lượng nhân di căn tối đa chỉ vài ổ, tỷ lệ kháng
thuốc không phụ thuộc vào hai yếu tố kể trên
mà chủ yếu do việc tiếp cận điều trị đối tượng
bệnh nhân này rất khó khăn, không thể phẫu
thuật được. Mặt khác chỉ định tiêm trực tiếp hóa
chất vào dịch não tủy còn nhiều bất cập trong
ứng dụng thực hành lâm sàng, vì vậy không thể
loại bỏ tổn thương di căn não sớm, tình trạng
kháng thuốc rất dễ xảy ra.
V. KT LUẬN
Đa hóa trị với phác đồ là phương pháp điều
trị an toàn, hiệu quả cho những bệnh nhân bệnh
lý UNBN nguy cơ cao. Các đặc điểm tiền sử thai
thường, thời gian tiềm ẩn > 4 tháng, vị trí di căn
não làm tăng nguy cơ kháng thuốc ở bệnh nhân
UNBN.
TÀI LIỆU THAM KHO
1. Phạm Huy Hiền Hào (2004) “Vai trò của βhCG
huyết thanh trong theo dõi sau nạo chửa trứng,
điều trị u nguyên bào nuôi và một số yếu tố liên
quan đến tái phát”, Luận án tiến sĩ Y học, Trường
Đại học Y Hà Nội.
2. Homesley H. D, John A. B, Rettenmaier M
(2008). “Weekly Intramuscular Methotrexate for
nonmetastatic gestational trophoblastic Disease”,
Obstetric & Gynecology, Vol 72, No3, pp.413 - 418.
3. Vũ Bá Quyết v Đặng Quang Hùng (2009)
“Đánh giá kết quả điều trị UNBN tại bệnh viện
PSTƯ 5 năm (2004-2008)”, Đại hội toàn quốc và
hội nghị khoa học hội phụ sản khoa và sinh đẻ có
kế hoạch Việt Nam lần thứ XVI, tr. 136-141.
4. Wong, L.-C., H.Y.S.Ngan(2000) “Methotrexate
infusion in low-risk gestational trophoblastic
disease”, American Journal of Obstettrics
Gynecology,183, pp. 1579-82.
5. Priyanka KR, Pariseema DS (2015) High risk
gestational trophoblastic diseases: Diagnosis and
primary management with EMACO chemotherapy,
Asian Pac. J. Health Sci., 2(4):82-86.