NHẬN DIỆN KHÁNG NGUYÊN
(Kỳ 6)
Sự tái tổ hợp thân của các mảnh gene V với J hoặc các mảnh gen V, D và J
với nhau được thực hiện bởi một tập hợp các enzyme có tên gọi là V(D)J
recombinase. Thành phần đặc hiệu với các tế bào lympho của enzyme V(D)J
recombinase bao gồm các protein được mã hoá bởi các gene hoạt hoá recombinase
(recombinase-activating gene) có ký hiệu là (RAG)-1 và (RAG)-2. Thành phần
này nhận diện các đoạn ADN nằm bên cạnh các mảnh gene V, D và J của thụ thể
dành cho kháng nguyên. Kết quả của quá trình nhận diện này là enzyme
recobinase đem các mảnh V, D và J lại gần nhau. Sau đó các enzyme exonuclease
sẽ cắt ở đầu của các mảnh gene này. Các mảnh ADN vừa bị cắt này sẽ được nối lại
với nhau nhờ các enzyme ligase để tạo ra gene V-J hoặc gene V-D-J tái tổ hợp có
chiều dài hoàn chỉnh (Hình 9.10). Thành phần đặc hiệu với các tế bào lympho của
enzyme V(D)J recombinase chỉ có ở các tế bào lympho B và T non. Mặc dù chính
các enzyme này có thể tái tổ hợp tất cả các gene mã hoá kháng thể và thụ thể của
tế bào T dành cho kháng nguyên nhưng các mảnh gene nguyên vẹn mã hoá các
chuỗi nặng (chuỗi H) và chuỗi nhẹ (chuỗi L) của kháng thể lại chỉ có ở các tế bào
B. Tương tự như vậy, các gene nguyên vẹn mã hoá các chuỗi a và b của thụ thể
của tế bào T dành cho kháng nguyên lại chỉ có ở các tế bào T. Cho đến nay người
ta còn chưa rõ các cơ chế liên quan đến việc bộc lộ các thụ thể có tính đặc hiệu
theo từng dòng tế bào T hay B như vậy.
Hình 9.10: Tái tổ hợp và biểu lộ các gene mã hoá kháng thể
Tính đa dạng của các thụ thể dành cho kháng nguyên được tạo ra do các
clone tế bào khác nhau sử dụng các tổ hợp các mảnh gene V, D và J khác nhau
(điều này được gọi là sự đa dạng nhờ tổ hợp – combinatorial diversity). Sự đa
dạng này còn phong phú hơn nữa do những biến đổi các đoạn nucleotide ở những
chỗ tiếp nối giữa các mảnh gene V, (D), và J (được gọi là đa dạng nhờ tiếp nối –
junctional diversity) (Hình 9.11). Mức độ đa dạng nhờ tổ hợp bị giới hạn bởi số
lượng các mảnh gene V, D và J sẵn có để có thể tổ hợp với nhau còn độ đa dạng
nhờ các biến đổi ở vị trí tiếp nối giữa các mảnh gene này với nhau thì gần như
không có giới hạn. Tính đa dạng nhờ tiếp nối được tạo ra do hai loại biến đổi
đoạn, cả hai kiểu biến đổi đoạn này đều tạo ra được nhiều đoạn gene khác nhau
hơn là số đoạn gene có ở trong các gene dòng gốc. Thứ nhất, các enzyme
exonuclease có thể loại bỏ các nucleotide ra khỏi các mảnh gene V, D và J tại thời
điểm tái tổ hợp, và nếu các đoạn tái tổ hợp thu được không chứa các đơn vị mã kết
thúc (stop codon) hoặc đơn vị mã vô nghĩa (nonsene codon) thì rất nhiều đoạn
gene khác nhau và các đoạn gene mới có thể được tạo ra. Thứ hai là có một
enzyme có tên terminal deoxynucleotidyl transferase - viết tắt là TdT) có chức
năng lấy những nucleotide không phải của các gene dòng gốc và lắp ngẫu nhiên
các nucelotide này vào các vị trí trong tái tổ hợp V(D)J để tạo thành các vùng
được gọi là vùng N (N-region). Ngoài ra, trong một giai đoạn trung gian của quá
trình tái tổ hợp V(D)J các đoạn ADN “tàn dư” (overhanging DNA) cũng có thể
được tạo ra và các đoạn này sau đó được thay thế bởi các “P-nucleotide” sẽ còn
tạo ra nhiều biến đổi hơn nữa tại các vị trí tái tổ hợp. Kết quả của các biến đổi đa
dạng ở những chỗ tiếp nối này là tạo cho đoạn nucleotide ở vị trí tiếp nối của tái tổ
hợp V(D)J mã hoá mỗi kháng thể hoặc thụ thể của tế bào T dành cho kháng
nguyên khác hẳn với đoạn nucleotide ở vị trí tiếp nối của tái tổ hợp V(D)J mã hoá
các kháng thể hoặc thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên khác. Chính đoạn
tiếp nối này mã hoá cho các acid amine của vùng quyết định bổ cứu thứ ba (vùng
CDR3), là vùng có mức độ biến đổi lớn nhất trong số các vùng quyết định bổ cứu
và cũng là vùng có vai trò quan trọng nhất đối với việc nhận diện kháng nguyên.
Vì thế sự đa đạng nhờ tiếp nối đã tạo ra tính biến đổi lớn nhất tại những vùng gắn
kháng nguyên của các phân tử kháng thể hoặc các thụ thể của tế bào T dành cho
kháng nguyên. Trong quá trình tạo ra sự đa dạng ở chỗ tiếp nối, rất nhiều gene
được tạo ra mà không mã hoá cho một protein nào cả, các gene này là các gene vô
dụng. Đây là cái giá mà hệ thống miễn dịch phải trả nhằm tạo ra được sự đa dạng
kỳ diệu trong tính đặc hiệu của đáp ứng miễn dịch. Nguy cơ tạo ra những gene
không có chức năng nào cả cũng là lý do tại sao quá trình chín của các tế bào
lympho cần phải trải qua các điểm kiểm soát mà tại đó chỉ có các tế bào có tác thụ
thể hữu ích mới được chọn lọc để cho phép tồn tại.
Đa dạng nhờ tái tổ hợp
Số lượng tái tổ hợp V-
(D)-J có thể có
Đa dạng nhờ tiếp nối:
Tổng lư
ợng đa dạng
lympho
có th
ể có nhờ đa dạng
do tiếp nối
Hình 9.11: Các cơ chế tạo nên tính đa dạng của thụ thể dành cho kháng
nguyên