JOURNAL OF 108 - CLINICAL MEDICINE AND PHARMACY Hospital Pharmacy Conference 2024 DOI: https://doi.org/10.52389/ydls.v0i0.2292
146
Phân tích kết quả hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua
giám sát nồng độ thuốc trong máu bằng phương pháp
ước đoán AUC theo Bayes tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An
Individualized vancomycin dosing with AUC-based therapeutic drug
monitoring (TDM) by the Bayesian approach in pediatric patients at
Nghe An Obstetrics and Pediatrics Hospital
Nguyễn Thị Cúc
1,*
, Nguyễn Trần Phương Thúy
2
,
Vũ Đình Hòa1, Nguyễn Hoàng Anh1,
Nguyễn Quốc Cường2, Nguyễn Văn Hùng2,
Chu Thị Nguyệt Giao2, Hoàng Hải Linh1,
và Đỗ Ngọc Tuấn3
1Trường Đại học Dược Hà Nội,
2Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An,
3Công ty Cổ phẩn Giải pháp công nghệ N2TP
Tóm tắt Mục tiêu: Phân tích kết quả hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) với đích AUC theo phương pháp Bayes và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ không đạt đích tại lần TDM đầu tiên. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu tiến cứu từ tháng 6/2021 đến 6/2022 tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An. Bệnh nhân nhi được chỉ định vancomycin và thực hiện TDM theo quy trình đã phê duyệt. Giá trị AUC ước đoán theo phương pháp Bayes thông qua phần mềm SmartDoseAI được sử dụng để hiệu chỉnh liều nhằm đạt đích 400-600mg.h/L. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ không đạt đích bằng hồi quy logistic. Kết quả: Có 260 bệnh nhân nhi với trung vị tuổi 1,6 năm (tứ phân vị 0,8-3,9). Tỷ lệ đạt đích tại lần TDM đầu tiên là 50,0% và tăng lên đáng kể với 70,8% sau khi hiệu chỉnh liều. Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ AUC < 400mg.h/L gồm tăng thanh thải thận (OR 3,14; p=0,007), nhiễm khuẩn huyết (OR 2,13; p=0,017) và liều duy trì dưới 60mg/kg/ngày (OR 2,56; p=0,002). Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ AUC > 600mg.h/L gồm chức năng thận suy giảm (< 60mL/phút) (OR 17,78; p<0,001), cân nặng tăng (OR 1,1, p=0,018). Kết luận: Hiệu chỉnh liều vancomycin với AUC theo tiếp cận Bayes giúp nâng cao khả năng đạt đích điều trị. Cần thiết phải TDM và lưu ý các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ không đạt đích khi cá thể hóa liều dùng trên lâm sàng. Từ khóa: Vancomycin, TDM, AUC, Bayesian, bệnh nhân nhi. Summary Objective: To analyze the results of implementing vancomycin dosing adjustments based on therapeutic drug monitoring (TDM) with estimation of area under the curve (AUC) using the Bayesian approach and identify factors associated with the risk of target AUC non-attainment at the first TDM. Subject and method: This is a prospective study implemented at Nghe An Obstetrics and Pediatrics Hospital from June 2021 to June 2022. Pediatric patients were administered vancomycin and performed TDM according to the hospital’s approved protocol. Based on TDM concentrations, calculations were Ngày nhận bài: 30/8/2024, ngày chấp nhận đăng: 15/9/2024
*Người liên hệ: nguyenthicuc398@gmail.com - Trường Đại học Dược Hà Nội
TẠP CHÍ Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Hội nghị Khoa học Dược bệnh viện năm 2024 DOI: https://doi.org/10.52389/ydls.v0i0.2292
147
conducted using the model-based TDM software (SmartDoseAI) to estimate the AUC value and suggest optimal dosing regimens to achieve a target exposure of AUC 400-600mg.h/L. Risk factors for the target AUC non-attainment on the first TDM were identified using logistic regression analysis. Result: A total of 260 pediatric patients were included in this study. The attainment of target AUC significantly improved after the first dosing adjustments, from 50.0% to 70.8%. Logistic regression analyses revealed that augmented renal clearance (OR 3.14, p=0.007), sepsis (OR 2.13, p=0.017), and a maintenance dose below 60mg/kg/day (OR 2.56, p=0.002) were independent predictors for an AUC < 400mg.h/L. Meanwhile, kidney failure (eGFR < 60mL/min) (OR 17.78, p<0.001), and weight (OR 1.10, p=0.018) increased the risk of an AUC > 600mg.h/L. Conclusion: Vancomycin dose adjustment using AUC-based monitoring via the Bayesian approach increased the therapeutic target attainment. This study identified the main determinants of non-attainment for target AUC, emphasizing the importance of vancomycin TDM and consideration of these factors in individualizing doses. Keywords: Vancomycin, TDM, AUC, Bayesian, pediatric patients. I. ĐẶT VẤN ĐỀ Trải qua hơn 60 năm sử dụng trên lâm sàng, vancomycin vẫn giữ vai trò xương sống trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), thường gặp phổ biến ở trẻ em1. Trong thực hành, dược động học của thuốc trên nhóm bệnh nhân này có sự biến thiên rất lớn giữa các cá thể do đặc điểm sinh lý thay đổi nhanh chóng theo độ tuổi, kết hợp với ảnh hưởng từ các can thiệp trong quá trình điều trị và các thuốc sử dụng đồng thời2, dẫn đến sử dụng vancomycin trên nhóm đối tượng này còn gặp nhiều khó khăn và thách thức. Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là phương pháp được khuyến cáo áp dụng rộng rãi giúp hiệu chỉnh liều phù hợp, đảm bảo hiệu quả và giảm thiểu nguy cơ xuất hiện độc tính trên thận của thuốc. Với bệnh nhân nhi, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực, tần suất lấy mẫu nên được giữ ở mức tối thiểu nhằm hạn chế số lần can thiệp xâm lấn. Do đó, các nghiên cứu về dược động học - dược lực học (PK/PD) và các hướng dẫn liên quan đến TDM vancomycin trên bệnh nhân nhi gần đây đã liên tục cập nhật và có nhiều thay đổi, đặc biệt là Hướng dẫn đồng thuận năm 2020 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-SIDP-PIDS)3. Hướng dẫn đã khuyến cáo theo dõi nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều với đích AUC từ 400-600mg.h/L trong quá trình giám sát điều trị cho bệnh nhân và phương pháp tiếp cận Bayes cũng được khuyến khích sử dụng để có các ước tính chính xác và đáng tin cậy cho giá trị AUC dựa trên số lượng mẫu TDM hạn chế3. Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An và bệnh viện chuyên khoa hạng I tuyến tỉnh, với quy mô 1200 giường bệnh, nơi tập trung nhiều bệnh nhân nhi nhiễm khuẩn nhập viện ban đầu trong khu vực, do đó việc tối ưu sử dụng kháng sinh trong đó có vancomycin là vấn đề rất được các đơn vị lâm sàng trong bệnh viện quan tâm. Trước đây, bệnh viện đã tiến hành triển khai TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin thường quy thông qua giám sát nồng độ đáy (Ctrough). Với khuyến cáo mới của IDSA về lựa chọn đích PK/PD của vancomycin trong thực hành lâm sàng, quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin đã được điều chỉnh cập nhật dựa trên giá trị AUC theo ước đoán Bayes. Do vậy, nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu nhằm: Phân tích kết quả triển khai quy trình thông qua tỷ lệ đạt đích AUC qua các lần hiệu chỉnh liều và một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK/PD của vancomycin trên quần thể bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An, từ đó đưa ra đề xuất giúp tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh này. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.1. Đối tượng Bệnh nhân nhi từ 1 tháng đến dưới 18 tuổi điều trị nội trú tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An trong thời gian từ 01/6/2021 đến ngày 30/6/2022, được chỉ định sử dụng tối thiểu 3 liều vancomycin truyền tĩnh
JOURNAL OF 108 - CLINICAL MEDICINE AND PHARMACY Hospital Pharmacy Conference 2024 DOI: https://doi.org/10.52389/ydls.v0i0.2292
148
mạch ngắt quãng và có ít nhất 01 kết quả định lượng nồng độ vancommycin trong máu. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm bệnh nhân có chỉ định vancomycin để dự phòng nhiễm khuẩn liên quan đến phẫu thuật, bệnh nhân có can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể như lọc máu, thay thế huyết tương (PEX), liệu pháp oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO), và các trường hợp thiếu thông tin do không tiếp cận được hồ sơ bệnh án. 2.2. Phương pháp Nghiên cứu tiến cứu, triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin dưới sự phối hợp của Dược sĩ lâm sàng và Bác sĩ điều trị. Bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin theo “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân nhi” của Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An đã ban hành. Theo đó, liều duy trì ban đầu được xác định dựa trên tuổi, cân nặng và chức năng thận của người bệnh (ước tính thông qua công thức Schwartz4). Nồng độ vancomycin được đo sau ít nhất 24 giờ kể từ khi bắt đầu dùng thuốc, tại thời điểm trong vòng 30 phút trước khi bắt đầu truyền liều tiếp theo. Giá trị AUC được ước đoán theo phương pháp Bayes thông qua phần mềm tính toán dược động học SmartDoseAI (https://smartdose.ai). Các bệnh nhân được hiệu chỉnh liều theo mục tiêu AUC từ 400-600mg.h/L (với giả định MIC vancomycin ≤ 1mg/L), sau đó có thể định lượng lại để đánh giá khả năng đạt đích. Nghiên cứu thực hiện thống kê mô tả đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng vancomycin và phân tích hiệu quả của việc triển khai quy trình thông qua tỷ lệ đạt đích AUC tích lũy sau khi hiệu chỉnh liều và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ không đạt đích AUC tại lần định lượng đầu tiên. 2.3. Thu thập và xử lý số liệu Số liệu được thu thập và lưu trữ trên phần mềm Microsoft Excel 2016, xử lý thống kê mô tả trên phần mềm SPSS Statistic 25 và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ không đạt đích AUC bằng phương pháp phân tích hồi quy logistic trên ngôn ngữ thống kê R phiên bản 4.2.1. 2.4. Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Hội đồng khoa học Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An (Quyết định số 546/QĐ-BVSN). III. KẾT QUẢ 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Các đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng của 260 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1. Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (n = 260) Đặc điểm chung Tuổi (năm) < 2 tuổi 2-5 tuổi 6-12 tuổi > 12 tuổi 1,6 (0,8-3,9) 156 (60,0) 51 (19,6) 49 (18,8) 4 (1,6) Giới tính nam 156 (60,0) Cân nặng (kg) 10 (8-15) Nồng độ creatinin huyết thanh nền (µmol/L) 36,9 (31,4-43,3) eGFR nền (mL/phút/1,73m2) 98,8 ± 28,5 Bệnh nhân có tăng thanh thải thận - ARC (eGFR > 130 (mL/phút/1,73m2)) 35 (13,5)
TẠP CHÍ Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Hội nghị Khoa học Dược bệnh viện năm 2024 DOI: https://doi.org/10.52389/ydls.v0i0.2292
149
Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (n = 260) Đặc điểm nhiễm khuẩn và vi sinh Nhiễm khuẩn hô hấp Nhiễm khuẩn huyết Nhiễm khuẩn da/mô mềm Viêm não/màng não Nhiễm khuẩn xương khớp Khác 112 (43,1) 63 (24,2) 41 (15,8) 23 (8,8) 11 (4,2) 10 (3,9) Số bệnh nhân có kết quả xét nghiệm vi khuẩn dương tính 104 (40,0) Staphylococcus aureus MRSA MSSA 44 (42,3) 41 (93,1) 3 (6,9) Giá trị MIC với vancomycin MICvancomycin < 1mg/L MICvancomycin = 1mg/L 11 (25,0) 33 (75,0) Kết quả điều trị Khỏi/đỡ Không đỡ/chuyển viện 237 (91,2) 23 (8,8) Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị (tứ phân vị) hoặc trung bình ± độ lệch chuẩn. Bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu là trẻ nam (60,0%), nhỏ tuổi với trung vị là 1,6 (0,8-3,9) tuổi. Về đặc điểm nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn hô hấp được ghi nhận phổ biến nhất (43,1%), nhiễm khuẩn huyết (24,2%) và nhiễm khuẩn da/mô mềm (15,8%). Đa số các bệnh nhân đều được chỉ định xét nghiệm vi sinh, trong đó có 44 trường hợp phân lập ra tụ cầu vàng và MRSA chiếm đa số (93,1%). Tất cả các chủng tụ cầu đều được xác định giá trị MIC với vancomycin, kết quả thu được không vượt quá 1mg/L. 3.2. Đặc điểm sử dụng và giám sát điều trị vancomycin Đặc điểm sử dụng và giám sát điều trị vancomycin theo AUC trong nghiên cứu được trình bày tại Bảng 2. Bảng 2. Đặc điểm sử dụng và giám sát điều trị vancomycin Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả Chế độ liều Liều duy trì ban đầu (mg/kg/ngày) 56,4 ± 8,0 Bệnh nhân có khoảng đưa liều mỗi 8 giờ 231 (88,8) Liều duy trì hiệu chỉnh sau khi có kết quả định lượng lần đầu tiên (mg/kg/ngày) 68,5 ± 11,9 Thời gian sử dụng vancomycin (ngày) 11 (8-17) Thời điểm lấy mẫu Thời điểm lấy mẫu định lượng lần 1 Trước liều thứ 3 Trước liều thứ 4 Trước liều thứ 5 Trước liều thứ 6 trở đi 6 (2,3) 48 (18,5) 28 (10,8) 178 (68,4) Số lần định lượng trên mỗi bệnh nhân 1,5 ± 0,7
JOURNAL OF 108 - CLINICAL MEDICINE AND PHARMACY Hospital Pharmacy Conference 2024 DOI: https://doi.org/10.52389/ydls.v0i0.2292
150
Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả Kết quả định lượng lần đầu tiên (n = 260) AUC ở lần định lượng đầu (mg.h/L) 412,0 (343,0-480,0) Phân bố giá trị AUC ở lần định lượng đầu tiên < 400 mg.h/L 400-600 mg.h/L > 600 mg.h/L 118 (45,4) 130 (50,0) 12 (4,6) Kết quả định lượng sau hiệu chỉnh liều lần 1 (n = 82) AUC sau hiệu chỉnh liều lần 1 (mg.h/L) 443,0 (391,0-494,0) Phân bố giá trị AUC sau hiệu chỉnh liều lần 1 < 400mg.h/L 400-600mg.h/L > 600mg.h/L 23 (28,0) 54 (65,9) 5 (6,1) Bệnh nhân đạt AUC tích lũy sau hiệu chỉnh liều lần 1 184 (70,8) Bệnh nhân có ít nhất 1 lần định lượng đạt đích AUC 193 (74,2) Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị (tứ phân vị) hoặc trung bình ± độ lệch chuẩn Về chế độ liều duy trì vancomycin, mức liều trung bình được chỉ định trên bệnh nhân là 56,4mg/kg/ngày với phần lớn khoảng đưa liều mỗi 8 giờ (88,8%). Trong lần định lượng đầu tiên, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có giá trị AUC ước tính nằm dưới ngưỡng (< 400mg.h/L), trong ngưỡng (400-600mg.h/L) và trên ngưỡng điều trị (> 600mg.h/L) lần lượt là 45,4%, 50,0% và 4,6%. Trong số 82 bệnh nhân được định lượng lại sau khi hiệu chỉnh liều lần thứ nhất, có 54 (65,9%) bệnh nhân đạt đích AUC, nâng tỷ lệ đạt đích tích lũy lên 70,8%. Tỷ lệ đạt đích AUC tiếp tục tăng lên đáng kể trong các lần định lượng sau đó, kết quả được biểu diễn tại Hình 1.
Hình 1. Giá trị AUCBayes sau các lần hiệu chỉnh liều (0: Giá trị AUC tại lần định lượng đầu tiên khi chưa hiệu chỉnh liều) 3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ không đạt đích AUC Trong lần định lượng đầu tiên, tỷ lệ bệnh nhân không đạt đích khuyến cáo (AUC < 400mg.h/L hoặc > 600mg.h/L) được ghi nhận tương đối cao, ở mức 50,0%. Do đó, nghiên cứu tiến hành phân tích các yếu tố