Ảnh hưởng của thành phần công thức và thông số kỹ thuật tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và viên nén metformin tỷ lệ tải cao

Nghiên cứu Dược học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học; 27(3):36-47 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

ISSN : 1859-1779

Ảnh hưởng của thành phần công thức và thông số kỹ thuật tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và viên nén metformin tỷ lệ tải cao

Nguyễn Công Phi1, Nguyễn Thị Như Ngọc1, Nguyễn Thị Anh Thư1, Nguyễn Trần Kiều Trinh1, Nguyễn Văn Hà1, Lê Minh Quân1,*

1Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam

Tóm tắt

Đặt vấn đề: Tạo hạt trục lăn phổ biến trong sản xuất dược phẩm. Nghiên cứu nhằm xác định ảnh hưởng của thành

phần và thông số tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và viên nén chứa dược chất tỷ lệ cao.

Đối tượng và phương pháp: Metformin hydroclorid là dược chất mô hình. Thiết kế thực nghiệm để xác định ảnh

hưởng của tỷ lệ, kích thước tiểu phân dược chất, loại tá dược độn, dính; cùng lực nén, tốc độ cấp liệu, trục lăn và

cỡ rây trên tỷ lệ hạt/bột, tính chịu nén của hạt; độ rã, mài mòn viên.

Kết quả: Tỷ lệ dược chất, kích thước tiểu phân, tá dược dính, độn ảnh hưởng riêng lẻ đến tính chất cơ lý hạt và

viên. Với metformin 50%, khi dùng tiểu phân nhỏ, phối hợp cùng mannitol (44%), HPC (5%) tạo hạt và viên phù

hợp. Các thông số quy trình cùng tương tác tạo ảnh hưởng đến tính chất hạt và viên. Riêng độ mài mòn không chịu

ảnh hưởng bởi tốc độ cấp liệu và độ rã không chịu ảnh hưởng bởi cả bốn thông số. Ở lực nén 70 bar, tốc độ vít cấp

liệu 33 rpm, tốc độ trục lăn 15 rpm, rây sửa hạt 1,5 mm cho hạt và viên có tính chất cơ lý mong đợi.

Kết luận: Trong bào chế viên metformin tỷ lệ tải cao bằng tạo hạt trục lăn, tính chất hạt và viên chịu ảnh hưởng

đồng thời bởi thành phần công thức và thông số quy trình. Dữ liệu thu được nhằm cung cấp thông tin hữu ích cho

phát triển dược phẩm tại các nhà máy trong nước.

Từ khóa: tạo hạt trục lăn, tạo hạt khô, metformin, tỷ lệ tải dược chất cao

Abstract

INFLUENCE OF FORMULATION AND ROLL COMPACTION PARAMETERS ON THE PROPERTIES OF GRANULES AND TABLETS CONTAINING METFORMIN WITH HIGH LOADING RATIO

Nguyen Cong Phi, Nguyen Thi Nhu Ngoc, Nguyen Thi Anh Thu, Nguyen Tran Kieu Trinh, Nguyen Van Ha, Le Minh Quan

Ngày nhận bài: 29-08-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 23-09-2024 / Ngày đăng bài: 28-09-2024 *Tác giả liên hệ: Lê Minh Quân. Bộ môn Công nghệ Dược phẩm - Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: leminhquan@ump.edu.vn © 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh.

https://www.tapchiyhoctphcm.vn

36

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

Introduction: Dry roller compaction is applied more frequently in pharmaceutical manufacturing. This study aims

to determine the impact of formulation components and roller compaction process parameters on the properties

of the granules and tablets containing model active pharmaceutical ingredient with high loading ratio.

Methods: Metformin hydrochloride was chosen as the model drug. Experimental design was used to determine

the effects of formulation variables (ratio and particle size of metformin, type of filler excipient, type of binder

excipient) as well as process parameters (compression force, feeding screw speed, roller speed, and screen size)

on the granule-to-powder ratio, granule compressibility, and tablet properties such as disintegration and abrasion.

Results: In the formulation, the ratio of the active ingredient, particle size, binder excipient, and filler excipient

individually affect the physical properties of the granules and tablets. At a metformin drug concentration of 50%,

using a fine particle size of metformin combined with mannitol (44%) and HPC (5%) helps achieve suitable

granule and tablet properties. Process parameters also interact to impact the properties of the granules and

tablets simultaneously. However, it was observed that abrasion resistance was not affected by the feeding screw

speed, and any of the four process parameters did not influence disintegration. At a compression force of 70

bar, a screw speed of 33 rpm, a roller speed of 15 rpm, and a screen size of 1.5 mm, the granules and tablets

exhibited the most suitable physical properties.

Conclusion: When formulating tablets containing metformin with high loading ratio using the dry roll compaction

technique, the physical properties of the granules and tablets are influenced simultaneously by both formulation

components and process parameters. The data obtained provides valuable information for pharmaceutical

development in Vietnam.

Keywords: roller compaction; dry granulation; metformin; high drug loading ratio

gồm nhiều bộ phận liên hoàn, thông số vận hành của từng bộ phận đều quyết định chất lượng của sản phẩm tạo

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Tạo hạt trục lăn là kỹ thuật tạo hạt khô phổ biến trong sản xuất dược phẩm dạng rắn phân liều dùng đường uống.

Với đặc điểm quy trình liên tục, không sử dụng dung môi,

thành. Ứng với mỗi công thức có các tính chất lý hoá khác nhau, các thông số kỹ thuật phải được nghiên cứu để xác lập một cách phù hợp [1]. Đến nay, đã có nhiều công bố khoa học về ảnh hưởng của thành phần công thức hoặc thông số quy trình tạo hạt trục lăn trên tính chất hạt và

kỹ thuật này phù hợp với dược chất nhạy cảm với ẩm và/hoặc nhiệt. Ngoài ra, so với tạo hạt ướt, tạo hạt trục lăn

viên tạo thành. Tuy nhiên, các tài liệu chủ yếu tập trung nghiên cứu các yếu tố riêng phần mà chưa có dữ liệu đầy

phù hợp với một số dược chất tan tốt trong nước đồng thời có hiện tượng đa hình (polymorphism); giúp ngăn ngừa

đủ về tác động đồng thời, đặc biệt trên công thức có tỷ lệ tải dược chất cao.

tình trạng hòa tan một phần dược chất trong dung môi, tiếp nối bằng sự tái kết tinh một cách không kiểm soát

Nghiên cứu này xác định ảnh hưởng đồng thời của

trong suốt quá trình sấy.

thành phần công thức và thông số quy trình tạo hạt trục lăn trên những tính chất cơ lý của khối hạt và viên nén

Trong thực tiễn áp dụng kỹ thuật này để bào chế viên nén, việc nâng cao tỷ lệ dược chất chứa trong viên gặp

tạo thành. Metformin được chọn làm dược chất mô hình do có tính tan tốt trong nước, lưu tính, tính chịu

khó khăn vì có thể gây ảnh hưởng đến lưu tính, tính chịu nén chung của hỗn hợp được tạo hạt. Vì vậy, trong trường

nén kém và hàm lượng trong viên trên thực tế ở mức cao. Bằng tiếp cận thiết kế thực nghiệm, kết quả thu

được có thể giúp các nhà máy sản xuất dược phẩm có

hợp cần thiết kế công thức chứa dược chất tỷ lệ tải cao, thành phần tá dược độn, tá dược dính, kích thước của tiểu

phân dược chất và chính tỷ lệ dược chất có vai trò quan

thêm dữ liệu để tham khảo trong quá trình nghiên cứu phát triển bằng công nghệ tạo hạt trục lăn.

trọng. Về mặt thông số quy trình, thiết bị tạo hạt trục lăn

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 37

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

2. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

tích chi tiết tác động riêng lẻ hoặc đồng thời của các yếu tố Xi lên mỗi biến phụ thuộc Yj. Các yếu tố Xi được xem là ảnh hưởng có ý nghĩa khi hệ số p < 0,05 (độ tin cậy 95%).

2.1. Nguyên vật liệu nghiên cứu

Bảng 1. Danh mục các biến trong thiết kế thực nghiệm

Metformin hydroclorid (Ấn Độ) có hàm lượng 99,6%, đạt tiêu chuẩn BP 2021. Các tá dược sử dụng bao gồm

cellulose vi tinh thể PH102 (MCC) (JRS, Đức), lactose monohydrat phun sấy (Meggle, Đức), mannitol SD200

Nội dung 2: ảnh Nội dung 1: ảnh hưởng của hưởng của thông số kỹ thành phần công thức thuật tạo hạt trục lăn

(Trung Quốc), PVP K30 (PVP) (Ashland, Mỹ), HPC

Biến số Đơn vị Khoảng khảo Biến số Đơn Khoảng sát vị khảo sát

EXF (HPC) (Ashland, Mỹ) và magnesi stearat (Peter Greven, Malaysia).

Biến độc lập Biến độc lập

2.1.1. Thiết kế thực nghiệm

X1 - Tỷ lệ % 50 - 70 X1 - Lực bar 70 - 90 dược chất nén

Viên nén metformin được điều chế bằng kỹ thuật tạo hạt trục lăn có công thức cơ bản gồm metformin (khảo sát

ở các mức tỷ lệ từ 50 - 70%) có kích thước tiểu phân (KTTP) (kích thước nhỏ gồm metformin được nghiền và

X2 - Kích - nhỏ hoặc lớn X2 - Tốc rpm 25 - 35 thước tiểu độ trục vít phân

rây qua rây 0,1 mm; kích thước lớn gồm metformin được

X3 - Tá - MCC, lactose X3 - Tốc rpm 9 - 15 dược độn và mannitol độ trục lăn

nghiền và chọn bằng phương pháp rây trong phân đoạn 0,5 - 0,85 mm); tá dược độn (MCC, lactose hoặc

X4 - Tá - PVP và HPC X4 - Cỡ mm 1,0 hoặc dược dính rây sửa hạt 1,5

mannitol) (24% - 44%), tá dược dính (PVP hoặc HPC) (5%) và magnesi stearat (1%). Điều chế ở cỡ lô 200 g và

Biến phụ thuộc Biến phụ thuộc

khối lượng viên lý thuyết là 1000 mg.

Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố thành phần

Y1 - Tỷ lệ - Y1 - Tỷ lệ - hạt/bột hạt/bột

công thức trên tính chất hạt và viên nén (nội dung 1)

trên cơ sở tiếp cận thiết kế thực nghiệm bằng phần mềm Design Expert v13.0 (Stat-Ease, Mỹ). Áp dụng

Y2 - Tính - Y2 - Tính - chịu nén chịu nén (Hệ số a) (Hệ số a)

Y3 - Độ % Y3 - Độ % mài mòn mài mòn

2.2. Điều chế viên nén bằng kỹ thuật tạo hạt trục lăn

mô hình bề mặt đáp ứng (Response Surface) và phương pháp I-optimal, mô hình cung cấp 16 thực nghiệm cần thực hiện với 4 biến độc lập (X1-X4), 4 biến phụ thuộc (Y1-Y5). Thực hiện tương tự khi nghiên cứu sự ảnh hưởng của các yếu tố thông số kỹ thuật (nội dung 2) có sự thay đổi 4 biến độc lập (X1-X4), 15 công thức thực nghiệm đã được tiến hành (Bảng 1).

2.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của thành phần

công thức

Tiến hành các thực nghiệm và đánh giá hạt, viên nén tạo thành. Dữ liệu được khai báo vào phần mềm

Cân các thành phần theo công thức cơ bản đã nêu. Trộn

metformin, tá dược độn, tá dược dính đến đồng nhất trong

10 phút bằng máy trộn chữ V. Thêm magnesi stearat

và phân tích thống kê cho kết quả là một bảng các giá trị p, F, R2 tương ứng với các hàm thuật toán bao gồm Square Root (căn bậc 2), Natural Log (logarit

(0,5%) và trộn đều trong 2 phút. Cho hỗn hợp vào máy

tạo hạt trục lăn (PRC W.J, Ấn Độ) tạo dải bột khô với

tự nhiên), Inverse Square Root (căn bậc hai nghịch đảo), Inverse (nghịch đảo), Power (lũy thừa). Từ đó

các thông số kỹ thuật được cố định: tốc độ trục vít cấp

chọn một hàm phù hợp nhất tương ứng với giá trị p nhỏ nhất (p < 0,05) và giá trị F, R2 lớn nhất để phân

liệu 30 rpm, tốc độ trục lăn 12 rpm, lực nén 80 bar. Dải

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

38 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn

Y4 - Độ rã phút Y4 - Độ rã phút

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

bột khô được nghiền và sửa hạt qua máy sửa hạt trục

3. KẾT QUẢ

ngang, cỡ rây 1,5 mm. Hạt tạo thành được trộn hoàn tất

với magnesi stearat còn lại trong 5 phút. Dập viên trên

3.1. Ảnh hưởng của thành phần công thức đến tính chất hạt và viên nén

thiết bị xoay tròn với khối lượng viên 1000 mg, độ cứng

Nguyên liệu metformin ban đầu được nghiền khô trên

90 - 110 N.

2.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của thông số

thiết bị nghiền bi và rây phân đoạn lấy hai cỡ KTTP lớn (0,5 - 0,85 mm) và nhỏ (< 0,1 mm), sau đó tiến hành đánh

kỹ thuật

giá các tính chất cơ lý (Bảng 2).

Các thành phần từ công thức phù hợp nhất được phần

mềm tối ưu hóa xác lập ở nội dung 1. Quy trình điều chế tiến hành với các thông số kỹ thuật được khảo sát trong

các khoảng giá trị như ở Bảng 1. Các bước tiến hành bào

Bảng 2. Kết quả đánh giá một số tính chất cơ lý của metformin ở hai KTTP

chế mỗi thí nghiệm tương tự như nội dung 1.

Metformin Hàm ẩm (%) Tỷ trọng khối Lưu tính Tỷ trọng gõ Tính chịu nén (hệ số a) Góc nghỉ α (º)

KTTP nhỏ 0,56 0,522 0,705 Kém 0,26 -

2.3. Phương pháp đánh giá tính chất sản phẩm tạo thành

2.3.1. Tỷ lệ hạt/bột

Sự khác biệt về các tính chất cơ lý của hai KTTP metformin thể hiện rõ rệt (ngoại trừ hàm ẩm vì đều trải

Tỷ lệ hạt/bột được đánh giá qua phân tích kích thước

qua quá trình nghiền, rây như nhau). Metformin có KTTP

hạt theo phương pháp rây phân bố. Kết quả được trình bày

nhỏ có lưu tính và tính chịu nén kém hơn nhiều và gần như không chảy khi thực hiện đánh giá góc nghỉ α so với

dưới dạng biểu đồ phân bố kích thước hạt, thể hiện tỷ lệ

phần trăm (%) về khối lượng. Tỷ lệ hạt/bột là tỷ số tổng

KTTP lớn. Do đó KTTP khác nhau có thể ảnh hưởng khác nhau đến tính chất hạt và viên tạo thành.

khối lượng hạt lớn hơn 0,3 mm chia cho khối lượng bột

nhỏ hơn 0,3 mm.

Dựa vào không gian thực nghiệm đã thiết kế, tiến hành 16 công thức thực nghiệm và đánh giá tính chất hạt thu

2.3.2. Tính chịu nén của khối hạt

được về các chỉ tiêu như tỷ lệ hạt/bột và tính chịu nén

Thực hiện theo phương pháp của Kawakita. Cân 40 g

thông qua hệ số a; đánh giá tính chất viên nén với các chỉ tiêu như độ rã và độ mài mòn (Bảng 3).

hạt cho vào ống đong 100 mL, đọc thể tích ban đầu (V0).

Thực hiện gõ trên thiết bị Erweka, ghi lại thể tích khối hạt

Kết quả phân tích cho thấy mỗi yếu tố trong công thức có ảnh hưởng riêng lẻ theo các xu hướng khác nhau đến

(Vt) lần lượt sau 10, 20, 30… 300 lần gõ. Xác định

các tính chất cơ lý của hạt và viên (Bảng 4).

phương trình Kawakita:

3.1.1. Trên tỷ lệ hạt/bột

abN

C =

=

1 + bN

Vo- Vt Vo

KTTP lớn cho tỷ lệ hạt/bột cao hơn so với KTTP nhỏ; mannitol, lactose và MCC lần lượt cho khối hạt

có tỷ lệ hạt/bột giảm dần; HPC là tá dược dính cho tỷ lệ hạt/bột cao hơn PVP. Tỷ lệ dược chất không ảnh

Trong đó: C là chỉ số nén (mức độ giảm thể tích); N là số lần gõ (lần); Vo là thể tích ban đầu của khối hạt (mL); Vt là thể tích của khối hạt sau khi gõ lần thứ N (mL); a, b là tham số đặc trưng cho tính chất

hưởng đến tỷ lệ hạt/bột (Hình 1). Đối với tính chịu nén của khối hạt, chỉ có KTTP và loại tá dược độn ảnh hưởng

có ý nghĩa thống kê. Khi sử dụng KTTP metformin lớn

hạt. Từ phương trình Kawakita, xác định các tham số a và b. Giá trị a mô tả mức giảm thể tích tối đa,

đại diện cho tổng khả năng chịu nén và được chọn

cho hạt có tính chịu nén cao hơn; MCC cho hạt có tính chịu nén tốt nhất trong không gian thực nghiệm, sau đó là

mannitol và lactose.

để so sánh tính chịu nén của các công thức thử nghiệm trong nghiên cứu.

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 39

KTTP lớn 0,53 0,545 0,650 Khá 0,15 30º

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

Ở tính chất cơ lý của viên, độ mài mòn chịu ảnh hưởng bởi cả bốn yếu tố trong khi độ rã chỉ chịu ảnh

có độ mài mòn tăng dần và HPC làm tá dược dính cho viên có độ mài mòn thấp hơn PVP. Trong 3 loại

hưởng của loại tá dược độn và loại tá dược dính. Khi tỷ lệ dược chất càng tăng thì độ mài mòn của

tá dược độn sử dụng thì mannitol cho thời gian rã viên nhanh nhất, tiếp đến là lactose và cuối cùng là

viên càng cao; KTTP lớn cho ra viên có độ mài mòn cao hơn; mannitol, lactose, MCC lần lượt cho viên

MCC; HPC làm viên có thời gian rã kéo dài hơn so với PVP.

Bảng 3. Kết quả đánh giá tính chất cơ lý sản phẩm thu được từ các thí nghiệm

CT Thành phần công thức Tính chất hạt Tính chất viên nén

X3 X4 Y1 Y2 Y3 Y4 X1 X2

KTTP Tỷ lệ dược chất (%) Loại tá dược độn Loại tá dược dính Tỷ lệ hạt/bột Tính chịu nén (Hệ số a) Độ mài mòn (%) Độ rã (phút) (TB ± SD, n = 6)

60,0 Nhỏ Lactose HPC 1,11 0,28 0,60 10,88 ± 0,56 01

50,0 Nhỏ Mannitol PVP 1,20 0,24 0,48 5,75 ± 0,35 02

62,5 Lớn MCC HPC 0,71 0,21 0,71 21,00 ± 0,89 03

57,5 Nhỏ MCC PVP 0,42 0,21 0,91 7,35 ± 1,04 04

50,0 Nhỏ Mannitol PVP 1,23 0,23 0,45 6,02 ± 0,62 05

60,0 Lớn Lactose PVP 1,18 0,27 0,85 7,75 ± 1,11 06

55,0 Lớn Lactose HPC 1,38 0,25 0,78 7,50 ± 0,88 07

70,0 Lớn Mannitol HPC 1,44 0,23 0,85 8,44 ± 1,20 08

55,0 Nhỏ Mannitol HPC 1,21 0,25 0,44 8,50 ± 0,55 09

70,0 Nhỏ MCC PVP 0,35 0,22 1,13 14,00 ± 0,65 10

70,0 Lớn Mannitol HPC 1,40 0,23 0,80 9,09 ± 0,33 11

60,0 Nhỏ Lactose HPC 1,25 0,28 0,57 11,25 ± 1,06 12

65,0 Nhỏ Lactose PVP 1,05 0,27 0,72 8,25 ± 0,58 13

60,0 Lớn Lactose PVP 1,15 0,27 0,91 7,23 ± 0,45 14

65,0 Lớn Mannitol PVP 1,38 0,21 1,02 7,00 ± 1,02 15

50,0 Lớn MCC HPC 0,62 0,25 0,87 23,00 ± 0,45 16

Bảng 4. Kết quả phân tích sự ảnh hưởng của các biến độc lập trên các biến phụ thuộc

Y1 Y2 Y3 Y4 Tỷ lệ hạt/bột Tính chịu nén Độ mài mòn (%) Độ rã (phút) Kết quả (hệ số a) phân tích

F giá trị p F giá trị p F giá trị p F giá trị p

Mô hình 95,98 <0,0001 23,02 <0,0001 11,99 0,0006 9,64 0,0014

- - - - 14,87 0,0032 - - X1

23,60 0,0007 9,44 0,0118 17,41 0,0019 - - X2

216,68 <0,0001 52,33 <0,0001 8,22 0,0077 13,38 0,0015 X3

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

40 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn

11,40 0,0070 - - 6,10 0,0331 16,79 0,0022 X4

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

3.1.2. Tối ưu hoá các thành phần công thức

8,45 phút. Kết quả thống kê cho thấy khối hạt và viên có những đặc tính tương tự như phần mềm đã dự đoán (phép

kiểm t-Test, p = 0,23 > 0,05).

Từ kết quả thu được, tiến hành thiết lập công thức phù hợp với các mức mong đợi của tính chất của hạt

và viên nén trong phạm vi nghiên cứu. Phần mềm đã đề xuất các điều kiện thực nghiệm cụ thể. Tiến hành

3.2. Ảnh hưởng của thông số quy trình tạo hạt trục lăn đến tính chất hạt và viên nén

điều chế ở điều kiện tối ưu (3 lô) và đánh giá sản phẩm tạo thành (Bảng 5).

Tiến hành 15 công thức thực nghiệm như phần mềm đã thiết kế và đánh giá tính chất của hạt và viên nén tạo thành

Hạt tạo thành có tỷ lệ hạt bột 1,26; tính chịu nén ở mức

tương tự như ở giai đoạn 1. Kết quả thu được trình bày

tốt 0,24; độ mài mòn tương đối thấp 0,41% và độ rã đạt

trong Bảng 6.

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 41

Hình 1. Xu hướng ảnh hưởng của các yếu tố thành phần công thức đến tính chất của hạt và viên

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

Bảng 5. Dữ liệu mô hình tối ưu hoá công thức điều chế metformin

Đề xuất bởi Dự đoán bởi Kết quả thực nghiệm kiểm Tên biến Mức mong đợi phần mềm phần mềm chứng (TB ± SD, n = 3)

X1 - Tỷ lệ dược chất - 50 - -

X2 - Kích thước tiểu phân - Nhỏ - -

X3 - Tá dược độn - Mannitol - -

X4 - Tá dược dính - HPC - -

Y1 - Tỷ lệ hạt/bột Tối đa - 1,26 ± 0,06 1,30

Y2 - Tính chịu nén (Hệ số a) Tối thiểu - 0,24 ± 0,01 0,24

Y3 - Độ mài mòn (%) Tối thiểu - 0,41 ± 0,03 0,43

Y4 - Độ rã (phút) < 15 phút - 8,45 ± 0,45 7,85

Bảng 6. Kết quả đánh giá tính chất cơ lý sản phẩm thu được từ các thí nghiệm

Thông số quy trình Tính chất hạt Tính chất viên nén

X1 X2 X3 X4 Y1 Y2 Y3 Y4 CT Lực Tốc độ Tốc độ Cỡ rây Tỷ lệ Tính chịu Độ mài Độ rã (phút) nén trục vít trục lăn sửa hạt hạt/bột nén (Hệ số mòn (%) (TB ± SD, n=6) (bar) (rpm) (rpm) (mm) a)

01 90 31 9 1,0 0,91 0,41 8,60 ± 0,23 0,27

02 70 29 15 1,0 0,47 0,36 8,63 ± 0,54 0,26

03 83 30 15 1,0 0,63 0,37 8,53 ± 0,36 0,26

04 70 35 9 1,0 0,95 0,39 8,50 ± 0,42 0,26

05 70 25 12 1,5 1,10 0,41 8,50 ± 0,12 0,25

06 79 34 12 1,0 0,77 0,37 8,46 ± 1,06 0,27

07 90 25 9 1,5 1,25 0,45 8,39 ± 0,45 0,26

08 76 25 9 1,0 0,77 0,38 8,55 ± 0,78 0,26

09 90 35 15 1,0 0,88 0,40 8,58 ± 1,23 0,26

10 90 35 9 1,5 1,37 0,47 8,43 ± 0,78 0,26

11 89 25 13 1,0 0,55 0,38 8,54 ± 0,63 0,26

12 89 31 13 1,5 1,34 0,40 8,41 ± 0,25 0,26

13 71 35 15 1,5 1,30 0,42 8,47 ± 0,59 0,25

14 77 31 9 1,5 1,39 0,42 8,52 ± 1,16 0,26

Kết quả phân tích chứng minh cả bốn yếu tố của thông số quy trình đều có ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến

còn chịu sự tác động đồng thời của các yếu tố thuộc thông số quy trình nêu trên. Độ rã viên không chịu ảnh hưởng

các tính chất cơ lý của hạt và viên. Trong đó, tỷ lệ hạt/bột

của cả bốn yếu tố (Bảng 7).

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

42 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn

15 81 25 15 1,5 1,05 0,40 8,46 ± 0,68 0,25

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

Khi đánh giá tính chất hạt, kết quả cả bốn biến: lực nén, tốc độ trục vít, tốc độ trục lăn và cỡ rây sửa hạt đều có sự

chịu nén càng giảm; tốc độ vít cấp liệu tăng dần khả năng nén giảm dần; hai yếu tố này có xu hướng đối ngược với

tốc độ trục lăn; cuối cùng, cỡ rây sửa hạt lớn hơn (1,5 mm) thì tính chịu nén sẽ cao hơn.

Đối với độ mài mòn viên, xu hướng ảnh hưởng của lực

ảnh hưởng đến tỷ lệ hạt/bột. Bên cạnh đó, các cặp yếu tố X1X3 (lực nén - tốc độ trục lăn), X2X3 (tốc độ trục vít - tốc độ trục lăn), X3X4 (tốc độ trục lăn - cỡ rây sửa hạt) còn có tác động đồng thời. Khi lực nén càng lớn hoặc/và tốc độ

nén và tốc độ trục lăn đến độ mài mòn tương tự như trên

trục vít càng nhanh thì tỷ lệ hạt/bột sẽ càng tăng cao; khi

tỷ lệ hạt/bột và tính chịu nén; cỡ rây sửa hạt lớn làm viên

có độ mài mòn cao hơn. Độ rã của viên không chịu ảnh

lực nén lớn (90 bar) và tốc độ trục lăn thấp (9 rpm) sẽ cho kích thước hạt lớn và ngược lại; tốc độ trục vít và tốc độ

hưởng của các thông số quy trình tạo hạt trục lăn trong

phạm vi nghiên cứu của đề tài. Xu hướng ảnh hưởng được

trục lăn tác động lên tỷ lệ hạt/bột theo xu hướng ngược nhau. Về tính chịu nén, cả bốn yếu tố này đều ảnh hưởng

thể hiện qua Hình 2.

đến khả năng chịu nén của hạt. Lực nén càng tăng tính

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 43

Hình 2. Xu hướng ảnh hưởng của các yếu tố thông số quy trình đến tính chất hạt và viên nén

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

Bảng 7. Kết quả phân tích sự ảnh hưởng của các biến độc lập trên các biến phụ thuộc

Y1 Tỷ lệ hạt/bột Y2 Tính chịu nén (hệ số a) Y3 Độ mài mòn (%) Y4 Độ rã (phút) Kết quả phân tích F giá trị p F giá trị p F giá trị p F giá trị p

63,11 Mô hình 0,0006 12,09 0,0008 13,87 0,0004 - -

10,11 0,0335 0,0148 5,91 0,0354 8,64 - - X1

75,44 0,0010 0,0358 5,88 - - - - X2

53,69 0,0018 0,0365 9,56 0,0114 5,82 - - X3

458,36 < 0,0001 26,09 0,0005 32,56 0,0002 - - X4

- - - - - - - - X1X2

- - - - 9,93 0,0345 - - X1X3

- - - - - - - - X1X4

- - - - 11,57 0,0272 - - X2X3

- - - - - - - - X2X4

3.2.1. Tối ưu hoá thông số quy trình tạo hạt

trục lăn

Hạt tạo thành có tỷ lệ hạt bột 1,28; tính chịu nén ở mức tốt 0,24; độ mài mòn tương đối thấp 0,43% và độ rã đạt

8,45 phút. Kết quả thống kê cho thấy khối hạt và viên có những đặc tính tương tự như phần mềm đã dự đoán (phép

Thực hiện tương tự như khi tối ưu hoá thành phần công thức, tiến hành đánh giá lặp lại ba lô thử nghiệm

kiểm t-Test, p = 0,34 > 0,05).

để so sánh kết quả dự đoán từ phần mềm và kết quả từ

thực nghiệm (Bảng 8).

Từ công thức và thông số kỹ thuật tạo hạt trục lăn đã

- - - - 11,40 0,0279 - - X3X4

được tối ưu hóa qua hai nội dung nghiên cứu, tiến hành bào

chế lặp lại và đánh giá các tính chất của hạt khô và viên

Bảng 8. Dữ liệu mô hình tối ưu hoá thông số quy trình tạo hạt trục lăn

nén, kết quả được trình bày trong Bảng 9, Bảng 10.

Tính chất của hạt

Kết quả cho thấy lượng hạt tạo thành sau quá trình trục lăn là tương đối cao (Bảng 9). Tuy còn hạn chế vì tiểu

Dự Kết quả thực đoán nghiệm kiểm bởi Tên biến Mức mong đợi chứng (TB ± phần SD, n = 3) Đề xuất bởi phần mềm mềm

X1 - Lực nén (bar) - - - 70

phân kích thước nhỏ chiếm tỷ lệ đáng kể (có thể do metformin KTTP rất nhỏ và tỷ lệ cao); nhưng với tỷ lệ

- - - 33 X2 - Tốc độ trục vít (rpm)

hạt/bột vẫn đạt 1,29, khối hạt vẫn có lưu tính trung bình (thể hiện qua tỷ số Hausner) đến tốt (thể hiện qua góc nghỉ

- - - 15 X3 - Tốc độ trục lăn (rpm)

α). Góc nghỉ α có giá trị thấp cho thấy ma sát giữa các tiểu

X4 - Cỡ rây sửa hạt - - - 1,5 (mm)

phân ở mức thấp, giúp khối hạt chảy tốt từ bàn phân phối cốm của máy dập viên vào trong lòng cối khi tiếp liệu.

Y1 - Tỷ lệ hạt/bột Tối đa 1,24 1,28 ± 0,04 -

Qua đó giúp tăng sự đồng đều khối lượng cho viên nén. Tỷ số Hausner ở mức trung bình thể hiện khối bột có tính

Y2 - Tính chịu nén Tối thiểu 0,25 0,24 ± 0,01 - (Hệ số a)

Y3 - Độ mài mòn (%) Tối thiểu 0,40 0,43 ± 0,04 -

xốp nhất định, ảnh hưởng đến khả năng trượt/tái sắp xếp vị trí tiểu phân ở kỳ đầu quá trình nén tạo viên. Điều này

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

44 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn

Y4 - Độ rã (phút) < 15 phút 8,48 8,45 ± 0,55 -

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

đồng nghĩa với sự “chậm” biến dạng dưới tác dụng của lực nén (củng cố bằng giá trị a phương trình kawakita cho

Bảng 10. Một số tính chất của viên nén metformin 500 mg

Tính chất Kết quả

thấy khả năng chịu nén trung bình) và gây độ mài mòn nhất định cho viên.

Tính chất của viên nén

Khối lượng trung bình (mg) (TB ± 1009,0 ± 19,8 SD, n = 20)

Độ cứng (N) 90 - 110

Đánh giá tất cả các tính chất cơ lý và độ giải phóng dược chất (GPDC) để đánh giá một cách toàn diện chất

Độ mài mòn (%) (TB ± SD, n = 3) 0,40 ± 0,02

lượng của viên nén metformin tạo thành. Kết quả thu

Độ rã (phút) (TB ± SD, n = 6) 8,51 ± 0,43

được trình bày trong Bảng 10.

Giải phóng dược chất (%) (thực hiện theo USP 47)

Bảng 9. Một số tính chất của hạt trung gian

Đặc tính chất lượng Kết quả

Tỷ lệ hạt/bột 1,29

Tỷ trọng khối 0,757

Tỷ trọng gõ 0,971

Tỷ số Hausner 1,28

Chỉ số nén Carr (%) 21,6

Tất cả các chỉ tiêu về viên nén thu được từ thực nghiệm đều có kết quả đạt như mong đợi. Đặc biệt, chỉ

Góc nghỉ α (º) 23,2

tiêu độ hòa tan, ở phút thứ 30, viên nén gần như đã được hòa tan hoàn toàn và hàm lượng giữa các viên có

Tính chịu nén (hệ số a) 0,22

sự chênh lệch không đáng kể. Kết quả này đáp ứng

được yêu cầu của USP 47 (≥ 70% lượng metformin hydroclorid so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan

trong 45 phút).

Hình thái tiểu phân trong dải bột khô và viên

nén tạo thành

Hình thái của các tiểu phân và sự liên kết bên trong dải bột khô và viên nén metformin tạo thành sau khi trải qua

hai lần nén ép được thể hiện ở Hình 3.

Dãy phân bố kích thước hạt

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 45

Hình 3. Hình ảnhchụp SEM của dải bột khô (a) và viên nén (b)

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

thước hạt mịn, diện tích bề mặt lớn hơn. Hỗn hợp dùng HPC có khả năng kết dính tốt hơn nhờ diện tích bề mặt

4. BÀN LUẬN

liên kết với tá dược dính lớn [6]. Từ đó, cốm chứa HPC có thể được nén thành viên ở mức nén thấp hơn; nhưng ở

Hạt tạo thành chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố thành phần công thức đặc biệt là KTTP metformin và loại tá

cùng mức nén, viên chứa HPC sẽ có độ bền tốt hơn và thời gian rã dài hơn.

dược độn. Qua kết quả đạt được, KTTP metformin khác nhau cho hạt khô có các tính chất về lưu tính và tính chịu

Khi nghiên cứu ảnh hưởng của thông số quy trình, việc

nén khác nhau, từ đó ảnh hưởng đáng kể đến viên tạo

tăng lực nén và/hoặc tăng tốc độ vít cấp liệu và/hoặc giảm tốc độ trục lăn làm cho lực tác động lên khối bột lớn hơn

thành. Ảnh hưởng này càng lớn trong công thức có hàm lượng metformin càng cao. Metformin KTTP lớn có lưu

dẫn đến hạt tạo thành có tỷ lệ hạt/bột cao, tính chịu nén cao. Tuy nhiên, khi chịu tác động lực nén trục lăn quá lớn,

tính tốt hơn, giúp hỗn hợp chảy tốt trong vùng cấp liệu. Điều này dẫn đến quá trình cấp liệu xuống vùng “nip”

hạt khô tạo thành có thể bị biến dạng đáng kể. Kết quả là trong giai đoạn nén dập tạo viên, hạt khô không còn khả

nhanh và khối bột chịu một áp lực lớn đáng kể. Kết quả là dải bột khô tạo thành cứng (tỷ trọng cao), tạo được

năng biến dạng tốt để tạo liên kết bền chặt trong viên, làm

nhiều hạt hơn sau khi sửa hạt. Kết quả này cũng tương tự

cho viên dễ bị mài mòn. Về quan sát thời gian rã của viên không phụ thuộc vào các thông số quy trình tạo hạt trục

như nghiên cứu của Shen Yu và cộng sự (2012). Theo đó, góc “nip” và lực nén tối đa thường tăng lên khi khả năng

chảy của bột nguyên liệu được cải thiện [2].

lăn, có thể được giải thích do thành phần tá dược độn đã được ấn định cho viên trong giai đoạn này là mannitol. Tá

Trong các loại tá dược độn, MCC, lactose và mannitol

dược này hòa tan tốt trong nước nên sự rã viên diễn ra nhanh chóng bất kể sự liên kết bên trong viên là bền chặt

hay lỏng lẻo. Kết quả thu được tương tự nghiên cứu của

được sử dụng rộng rãi trong sản xuất. Sự khác biệt chủ yếu của ba loại tá dược độn này là tính biến dạng của

Arthi D. Rajkumar và cộng sự (2019) [7].

chúng. MCC có xu hướng biến dạng dẻo (plastic

deformation). Những tá dược có tính biến dạng dẻo có khả năng chịu nén cao và có thể chịu tác động nén nhiều

5. KẾT LUẬN

lần như kết quả nghiên cứu của J. Martin Bultmann và cộng sự) [3]. Khi trải qua hai lần bị nén ép (lần đầu bằng

Nghiên cứu đã làm rõ được sự ảnh hưởng riêng phần

máy nén trục lăn và sau đó là nén dập tạo viên), các tá dược có khả năng chịu nén tốt như MCC vẫn giúp hỗn

hay đồng thời của các yếu tố trong thành phần công thức và cả quy trình tạo hạt trục lăn trên những tính chất cơ lý

hợp tạo thành có tính chịu nén dù tỷ lệ hạt/bột chỉ đạt ở

của hạt và viên nén tạo thành. Bên cạnh đó, nghiên cứu

mức thấp hơn. Bên cạnh đó, có thể thấy rằng, các công thức dùng tá dược độn như lactose và mannitol có tính

còn đề xuất được các thành phần công thức và những thông số quy trình phù hợp để tạo hạt và viên đạt chất

chịu nén cao hơn đáng kể sau khi tạo hạt trục lăn. Điều này có thể được giải thích do lactose và mannitol thể hiện

lượng mong đợi đối với trường hợp viên có hàm lượng dược chất cao như metformin. Các dữ liệu thu được có

được đồng thời biến dạng dẻo và biến dạng giòn (fragmentation deformation). Đặc tính này giúp duy trì

thể được tham khảo sử dụng trong xây dựng công thức và quy trình sản xuất dược phẩm bằng công nghệ tạo hạt khô

được một tỷ lệ hạt/bột cao cho hỗn hợp sau trục lăn, qua

trục lăn tại các nhà máy ở Việt Nam.

đó tạo được tính chịu nén tốt trong quá trình nén dập, tạo được viên có độ mài mòn thấp hơn [4].

Lời cảm ơn

Về tá dược dính, hai loại tá dược dính khô dùng trong nghiên cứu có kích thước tiểu phân tương đương nhưng

Nhóm tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Công nghệ Dược phẩm, Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ

có các đặc tính cơ học khác nhau như hình thái, hàm ẩm, trọng lượng phân tử… nên cho sự khác biệt về kích thước

Chí Minh vì sự hỗ trợ trong quá trình thực hiện nghiên cứu này.

hạt thu được [5]. HPC là chất kết dính có tính dẻo, kích

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

46 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

Nguồn tài trợ

Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu

Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban

Nghiên cứu này không nhận tài trợ.

biên tập.

Xung đột lợi ích

Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức

Không có xung đột lợi ích nào liên quan đến nghiên cứu này.

Nghiên cứu này miễn trừ Hội đồng Đạo đức.

ORCID

Nguyễn Công Phi

TÀI LIỆU THAM KHẢO

https://orcid.org/0009-0007-2981-0970

Nguyễn Thị Như Ngọc

1. Rana A, Khokra SL, Chandel A, Nanda GP, Sahu RK. Overview on roll compaction/dry granulation process.

https://orcid.org/0009-0006-7146-0540

Pharmacologyonline. 2011;3:286-298.

Nguyễn Thị Anh Thư

https://orcid.org/0009-0009-2305-649X

2. Yu S, Gururajan B, Reynolds G, Roberts R, Adams MJ, Wu CY. A comparative study of roll

and

of

Nguyễn Trần Kiều Trinh

compaction cohesive free-flowing pharmaceutical powders. International Journal of

https://orcid.org/0009-0000-0911-9946

Pharmaceutics. 2012;428(1-2):39-47.

Nguyễn Văn Hà

3. Bultmann JM. Multiple compaction of microcrystalline

https://orcid.org/0009-0004-0695-112X

cellulose in a roller compactor. European Journal of

Pharmaceutics Biopharmaceutics. 2002;54(1):59-64.

Lê Minh Quân

4. Yost E, Mazel V, Sluga KK, Nagapudi K, Muliadi

https://orcid.org/0000-0002-4571-7246

Đóng góp của các tác giả

AR. Beyond Brittle/Ductile classification: applying proper constitutive mechanical metrics to understand

the compression characteristics of pharmaceutical Journal of Pharmaceutical Sciences. materials.

Ý tưởng nghiên cứu, đề cương và phương pháp nghiên cứu, phân tích dữ liệu, góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng

2022;111(7):1984-1991.

bài: Nguyễn Công Phi:

5. Arndt OR, Kleinebudde P. Influence of binder tablets. Powder properties on dry granules and

Thu thập dữ liệu, nhập dữ liệu, phân tích dữ liệu, viết bản thảo đầu tiên: Nguyễn Thị Như Ngọc.

Technology. 2018;337:68-77.

6. Picker-Freyer K, Dürig T. Physical mechanical and

Quản lý dữ liệu, phân tích dữ liệu: Nguyễn Thị Anh Thư, Nguyễn Trần Kiều Trinh.

tablet formation properties of hydroxypropylcellulose: In pure form and in mixtures. AAPS PharmSciTech.

Đề cương và phương pháp nghiên cứu, góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng bài: Nguyễn Văn Hà.

2007;8:82-90.

Ý tưởng nghiên cứu, đề cương và phương pháp nghiên

7. Rajkumar AD, Reynolds GK, Wilson D, Wren SA, Salman AD. The effect of roller compaction and tableting

cứu, giám sát nghiên cứu, góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng bài: Lê Minh Quân.

Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu

stresses on pharmaceutical tablet performance. Powder Technology. 2019;341:23-37.

Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban

biên tập.

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 47

Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 3 * 2024

https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.03.05

48 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn