I. ĐẠI CƯƠNG
Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị VGVR C – Bộ Y Tế
• Là tài liệu chuyên môn
sở khám bệnh, chữa bệnh
được áp dụng tại các cơ
công lập và ngoài công lập
thanh toán chi phí khám
• Là cơ sở để giám định,
bệnh, điều trị bệnh viêm
gan vi rút C theo chế độ
Tuân thủ và vận dụng linh
hoạt Hướng dẫn trong thực
hành lâm sàng là yêu cầu
đối với BS tham gia điều trị
VGVR C.
BHYT.
II. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP
1. Chẩn đoán xác định
• Thời gian bệnh < 6 tháng;
• Lâm sàng: có thể bình thường (# 80% trường hợp)
• Xét nghiệm:
- AST, ALT: bình thường hoặc tăng
- Chuyển huyết thanh: anti HCV (-) (+)
- HCV RNA (+), anti-HCV (-).
Tình huống lâm sàng
• BN nam, nhân viên y tế, 36 tuổi. Cư ngụ: Bình Tân/TPHCM
• Bệnh sử:
Paracetamol 500 mg x 4 /ngày + Multivitamin.
– N1- 5: sốt ớn lạnh, đau mình, chán ăn. Tự uống
– N 6 – 7: hết sốt, vàng da vàng mắt, buồn nôn, đau HS P
Kết quả XN:
Khám BV
- ALT: 745; AST: 148 (U/L); Bil TP: 6,4, TT: 5,2 (mg/dL)
- Anti HAV IgM (-); HBsAg (-), Anti HBc IgM (-); Anti HCV (-);
Anti HEV IgM (-); Anti CMV IgM (-).
- SA bụng: gan to; loại trừ tắc mật ngoài gan.
• Tiền căn: uống 1 lon bia/ngày, thỉnh thoảng uống ít rượu tiệc.
Tình huống lâm sàng
Câu hỏi 1:
Chẩn đoán nào phù hợp nhất ?
B. Viêm gan siêu vi cấp.
A. Viêm gan do thuốc / nhiễm siêu vi.
C. Viêm gan cấp chưa rõ nguyên nhân.
D. Viêm gan do bia – rượu
Tình huống lâm sàng
Câu hỏi 2:
Xét nghiệm nào nên đề nghị tiếp
A. ANA, LKM1
C. Anti EBV IgM
B. Anti HCV IgM
D. HCV RNA
Nhiễm HCV cấp
HCV RNA
HCV Ag
Anti HCV
Giai đoạn cửa sổ
Ngày
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
180
Anti HCV (+)
HCV RNA (+)
Anti HCV (-) (+) / 6 tháng:
nhiễm HCV cấp
Anti HCV (-) và HCV RNA (+):
nhiễm HCV cấp / gđ cửa sổ
Anti HCV (+) và HCV RNA (+):
nhiễm HCV cấp hoặc mạn
Anti HCV IgM có giúp chẩn đoán nhiễm HCV cấp?
Nhiễm HCV
Tỷ lệ Anti HCV IgM (+)
Cấp
50 - 93 %
Mạn
50 -70 %
Hepatitis C, WHO 2015
Anti HCV IgM không đáng tin cậy để chẩn đoán nhiễm
HCV cấp.
Khó phát hiện, khó chẩn đoán VGVR C cấp / lâm sàng.
II. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP
• Lâm sàng: VG cấp nghi do vi rút
• ± Dịch tễ liên quan nhiễm vi rút qua đường máu
trước khởi bệnh 2 tuần – 6 tháng.
• XN huyết thanh: Anti HCV (-) và kháng thể IgM
các vi rút viêm gan khác (-).
Xét nghiệm HCV RNA
Tình huống lâm sàng
U/L; HCV RNA: 424.000 IU/mL
• N 8 – 14: BN được điều trị hỗ trợ; vàng da giảm; ALT: 106
Chẩn đoán: Viêm gan siêu vi C cấp
BN cần được xử trí:
Câu hỏi 3:
A. Điều trị ngay với Peg IFN
B. Xét nghiệm Genotype để quyết định điều trị
C. Tiếp tục điều trị nâng đỡ; 11 tuần sau XN định lượng
HCV RNA.
D. Cả A và B
II. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP
2. Điều trị VGVR C cấp
• Bệnh có thể tự khỏi (15 – 45 % trường hợp).
• Điều trị đặc hiệu thuốc kháng virus: làm giảm
nguy cơ viêm gan C cấp chuyển thành mạn tính
Điều trị đặc hiệu khi:
- Thời gian chờ bệnh tự khỏi kết thúc
mà
-
HCV RNA vẫn còn trên ngưỡng phát hiện.
II. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP
2. Điều trị VGVR C cấp
• Thời gian chờ: 12 tuần sau khởi bệnh
• Thuốc: IFN hoặc PegINF ± Ribavirin.
• Thời gian điều trị: 12 - 24 tuần
Tình huống lâm sàng
• Xét nghiệm của vợ BN sau khi biết chồng VGSV C cấp:
– ALT: 84 AST: 42 (U/L)
– Anti HCV (+); HCV RNA: 512.000 IU/mL.
– APRI: 1,02
– Không rõ tiền căn phơi nhiễm HCV.
Câu hỏi 4:
Chẩn đoán nào phù hợp nhất ?
A. Viêm gan siêu vi C cấp
B. Viêm gan siêu vi C mạn
C. Viêm gan siêu vi C cấp hoặc mạn
D. Nhiễm HCV cấp do chồng lây
III. VIÊM GAN VI RÚT C MẠN
1. Chẩn đoán xác định
− Anti HCV (+), HCV RNA (+)
− Thời gian mắc bệnh > 6 tháng
hoặc có biểu hiện xơ gan (> F2) - Phụ lục 1
mà không do căn nguyên khác
Vấn đề lâm sàng:
• HCV RNA (+): định tính hay định lượng ?
• Bệnh > 6 tháng # Anti HCV (+) > 6 tháng ?
Tình huống lâm sàng
• BN vợ được giới thiệu đến BV chuyên khoa để điều trị VGSV
C theo chế độ BHYT.
BS tại đây sẽ xử trí như thế nào ?
Câu hỏi 5:
A. XN Genotype và điều trị kháng vi rút khi có kết quả.
mới đặc trị.
B. Điều trị nâng đỡ, 6 tháng sau kiểm tra lại HCV RNA (+)
C. XN Gynotype, nếu cùng Genotype với chồng thì có khả
D. Kiểm tra độ đàn hồi bằng Fibroscan để quyết định điều trị
nănng mới bị chồng lây nên sẽ trị như viêm gan C cấp.
ngay hoặc trì hoãn.
Phụ lục 1
kPa F0: 1 – 5 kPa F1: 5 – 7 F2: 7,1- 8,6 kPa F3: 8,7-14,5 kPa kPa F4: > 14,6
F4: > 2
1. FibroScan 2. APRI (AST platelet ratio index) F0 - F2: < 1,45
AST x 10 / 4 AST x 100 / AST (ULN)
= APRI =
AST x 10 =
Tiểu cầu (109/L)
Tiểu cầu (109/L)
Tiểu cầu (109/L) x 4
ứng virus bền vững (SVR: Sustained virological response).
2. Điều trị VGVR C mạn a. Mục tiêu • Loại trừ HCV ra khỏi cơ thể; điểm cuối của điều trị là đáp
• Giảm, tiến tới ngăn chặn tiến triển xơ gan, K gan; Cải thiện
chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ.
b. Chuẩn bị điều trị
• Tư vấn cho BN: phác đồ điều trị, hiệu quả, các tác dụng
• BN cần được XN trước điều trị (Phụ lục 2); XN định týp
không mong muốn và tuân thủ điều trị.
PHỤ LỤC 2: Các XN trước điều trị
1. Công thức máu, urê, creatinin, điện giải đồ 2. Đánh giá chức năng gan (AST, ALT, GGT, bilirubin, albumin, AFP, tỷ lệ prothrombin, INR) 3. X-Quang tim phổi thẳng
4. Nội tiết: FT4, TSH
5. Tim mạch: điện tâm đồ
6. Siêu âm ổ bụng
7. Đánh giá tình trạng xơ hóa gan (sinh thiết gan hoặc Fibrotest
hoặc Fibroscan hoặc APRI)
8. HBsAg, anti-HIV
9. Test định tính thử thai với bệnh nhân nữ.
Một số lưu về các XN trước điều trị - Phụ lục 2
- Là các XN đánh giá tình trạng sức khỏe của BN
- Kiểm tra các bệnh lý, cơ địa có chống chỉ định với
thuốc điều trị; bệnh đi kèm.
- Không đủ: đường máu, ANA,...?
- Không bắt buột phải thực hiện hết.
cần thực hiện trước điều trị .
- Xét nghiệm: HCV RNA định lượng; kiểu gen của HCV
- XN nội tiết: không làm FT3
c. Chỉ định điều trị: khi có đủ các điều kiện
• Chức năng gan còn bù
• HCV RNA (+)
• Không có các chống chỉ định. • XN về huyết học và sinh hóa ở giá trị chấp nhận:
- Hb > 13g ở nam, > 12g ở nữ;
- N > 1.500/mm3;
- Tiểu cầu > 75.000/mm3;
- Creatinin/máu < 1,5mg/dL;
tương đối (Hướng dẫn 2014 - WHO) nên vẫn có thể xem
Lưu ý: không thỏa các giá trị trên cũng là Chống chỉ định
xét điều trị cho BN.
d. Chống chỉ định
- Xơ gan mất bù.
- Trầm cảm nặng; - Thay tạng đặc; - Bệnh gan tự miễn hoặc các bệnh tự miễn khác;
- Bệnh lý tuyến giáp không được kiểm soát;
- Có thai;
- Các bệnh nội khoa nặng: tăng huyết áp nặng, suy tim,
bệnh mạch vành, đái tháo đường không kiểm soát,
bệnh phổi tắc nghẽn;
- Có tiền sử dị ứng với thuốc điều trị.
đ. Các thuốc điều trị
Bảng 1. Các thuốc điều trị viêm gan vi rút C
Thuốc
Liều dùng
Tác dụng không mong muốn
3
triệu
đơn
IFN a-2a
Hội chứng giả cúm (sốt cao, đau đầu,
vị x 3 lần/tuần
Interferon
IFN a-2b
đau cơ, mỏi mệt), thiếu máu, giảm
(IFN)
3
triệu đơn vị x 3
Pegylated IFN a-
tiểu cầu, giảm bạch cầu, trầm cảm,
lần/tuần
tiêm dưới
2a
thay đổi hành vi, nôn, ỉa chảy, rối loạn
da
180 mcg x 1 lần/tuần
Pegylated IFN a-
chức năng tuyến giáp,...
2b
1,5 mcg/kg x 1 lần/tuần
+ Týp 1,4,6:
15mg/kg/ngày
Thiếu máu, viêm khớp, ngứa ngoài
( 75kg:1000mg/ngày,
da, ho khan, đau ngực, trầm cảm, ỉa
Ribavirin
Ribavirin
> 75kg: 1200mg/ngày).
chảy, khó tiêu.
+ Týp 2, 3: 800mg/ngày.
Boceprevir
800 mg x 3 lần/ngày
Thuốc ức
Thiếu máu, giảm bạch cầu, phát ban,
chế
RL tiêu hóa, RL vị giác, buồn nôn,
nhức đầu
protease
Telaprevir
750 mg x 3 lần/ngày
e. Điều trị
Phác đồ
• Phác đồ chuẩn: Interferon (IFN) + Ribavirin • Phác đồ chuẩn + Boceprevir / Telaprevir
Chỉ định: viêm gan C týp 1 đã có thất bại điều trị
với phác đồ chuẩn trước đây.
Lưu ý:
IFN bao gồm: IFN và Peg IFN
-
- Thứ tự các thuốc IFN ở Bảng 1 không phải là trình tự ưu tiên.
- Phác đồ chuẩn thường để chỉ: Peg IFN + RBV
e. Điều trị
Thời gian điều trị: phụ thuộc vào týp và đáp ứng vi
rút
+ Typ 2, 3: 24 tuần hoặc dựa trên sơ đồ 2
Trường hợp không xác định được týp:
Điều trị như týp 1 hoặc 6
+ Typ 1, 4, 6: 48 tuần hoặc dựa trên sơ đồ 1
MỘT SỐ KHÁI NIỆM VỀ ĐÁP ỨNG VI RÚT Khái niệm
Định nghĩa
Đáp ứng virus nhanh - RVR
HCV RNA âm tính sau 4 tuần điều trị
(Rapid Virological response)
Đáp ứng sớm hoàn toàn (cEVR): HCV RNA âm tính sau 12 tuần điều trị.
Đáp ứng sớm một phần (pEVR): HCV RNA giảm > 2 log10 sau 12 tuần điều trị
HCV RNA âm tính khi kết thúc đợt điều trị
Đáp ứng virus sớm - EVR (Early Virological Response)
Đáp ứng khi kết thúc điều trị - ETR (End Treatment Response)
Đáp ứng virus bền vững - SVR
HCV RNA âm tính sau 24 tuần ngừng điều trị
(Sustained Virological Response) Bùng phát
HCV RNA tăng cao trong khi đang điều trị.
Tái phát
HCV RNA tăng trở lại sau ngừng điều trị
Không đáp ứng
HCV RNA vẫn dương tính sau 24 tuần điều trị
Áp dụng cho điều trị với phác đồ chuẩn: Peg IFN + RBV
Đáp ứng vi rút nhanh (RVR)
8
PegIFN/RBV
7
6
) L m / U
5
giảm 2 log
4
3
2
Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml)
I 0 1 g o l ( A N R V C H
1
RVR
SVR
0
-6
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Tuần
ETR
Đáp ứng vi rút sớm hoàn toàn (cEVR)
8
PegIFN/RBV
7
6
) L m / U
5
giảm 2 log
4
3
2
Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml)
I 0 1 g o l ( A N R V C H
1
RVR
SVR
0
-6
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Tuần
cEVR
Đáp ứng virus sớm 1 phần (pEVR)
Không đạt EVR ngưng điều trị
8
PegIFN/RBV
7
6
) L m / U
5
giảm 2 log
4
3
pEVR
2
Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml)
I 0 1 g o l ( A N R V C H
1
RVR
0
-6
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Tuần
Đáp ứng vi rút muộn (Delayed Virological Response: DVR)
8
pEVR không đạt DVR ngưng điều trị
PegIFN/RBV
7
6
) L m / U
5
giảm 2 log
4
pEVR
3
2
Ngưỡng phát hiện (50 IU/ml)
I 0 1 g o l ( A N R V C H
1
RVR
SVR
0
-6
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
DVR
ETR
tuần
SƠ ĐỒ 1
HCV RNA âm (RVR) -Trước ĐT có HCV RNA > 4-8 x 105 IU/ml trị 48 tuần -Trước ĐT có HCV RNA ≤ 4-8 x 105 IU/ml trị 24 tuần
TUẦN 4
HCV RNA giảm < 1log10 đánh giá tuần thứ 12
HCV RNA giảm > 1log10 đánh giá tuần thứ 12
Thuốc tuần 13 / kiểm tra pEVR ?
TUẦN 12
HCV RNA âm (cEVR) điều trị 48 tuần HCV RNA giảm < 2log10 ngưng điều trị HCV RNA giảm > 2log10 (pEVR) đánh giá tuần thứ 24
HCV RNA (+) ngưng điều trị
TUẦN 24
Thuốc tuần 25 / kiểm tra DVR ?
HCV RNA (-) điều trị 72 tuần
Phác đồ điều trị theo đáp ứng virus ở người bệnh viêm gan C týp1, 4, 6
Peg-IFN + RBV x 48 tuần n=569
ACCELERATE
SVR: 5% (5/111)
SVR: 87% (78/90)
RVR 16% (90/569)
Lý do ngưng trị
Không EVR 20% (111/569)
pEVR 22% (128/569)
cEVR 42% (240/569)
SVR: 27% (34/128)
SVR: 68% (162/240)
Lý do trị 72 tuần
Lee S and Ferenci P, Antiviral Ther 2008; 13S1: 9
SƠ ĐỒ 2
TUẦN 4
HCV RNA (+) đánh giá tuần thứ 12
HCV RNA âm (RVR) -Trước ĐT có HCV RNA > 4-8 x 105 IU/ml trị 24 tuần -Trước ĐT có HCV RNA ≤ 4-8 x105 IU/ml trị 12-16 tuần
HCV RNA giảm > 2log10 điều trị 24 tuần
TUẦN 12
HCV RNA giảm < 2log10 ngưng điều trị, xem xét chuyển phác đồ thay thế
Phác đồ điều trị theo đáp ứng virus ở người bệnh viêm gan C týp 2, 3
Đáp ứng RVR, nồng độ VR và tỉ lệ SVR / G2,3
Peg-IFN + RBV 800 x 24 tuần
ACCELERATE
SVR: 94% (141/150)
SVR: 49% (105/215)
RVR, LVL: 24%
Không RVR: 34%
SVR: 90% (370/410)
SVR: 88% (229/260)
RVR, HVL: 42%
Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340 (poster)
*LVL: ≤400.000-800 000 IU/mL **HVL: >800 000 IU/mL
Theo dõi trong quá trình điều trị:
+ Lâm sàng: 4 tuần một lần, đánh giá triệu chứng lâm
+ ALT, tế bào máu ngoại vi, creatinin, mức lọc cầu thận: 4
sàng, các tác dụng không mong muốn của thuốc.
tuần một lần.
phát hiện < 50 IU/ml): tuần 4, 12, 24, 48 và sau ngừng
+ Đo tải lượng HCV RNA (sử dụng kỹ thuật với ngưỡng
thuốc 24 tuần
+ Tỷ lệ Prothrombin, AFP, chức năng tuyến giáp (FT4,
TSH): 12 tuần một lần.
+ Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm bụng 12 tuần một lần.
3. Điều trị VGVR C mạn các trường hợp đặc biệt
Đồng nhiễm HCV/HIV
• Ưu tiên điều trị HCV cho người có HIV đồng nhiễm HCV.
- CD4 > 350 TB/mm3 điều trị viêm gan C trước
- CD4 200 - 350 TB/mm3 điều trị ARV trước
• Phác đồ chuẩn; Thời gian: 48 tuần.
• Chú ý tương tác thuốc và các tác dụng phụ khi điều trị
cùng với các thuốc ARV.
- AZT + RBV gây thiếu máu nặng hơn, đáp ứng kém
- D4T/DDI + RBV: chống chỉ định
hơn với EPO.
Điều trị PegIFN + RBV trên đồng nhiễm HCV/HIV
100
Chung
Genotype 1
80
)
%
60
(
44
40
38
R V S
40
29
27
27
17
20
14
0
Peg IFN α-2b + RBV 800-1200[4]
PegIFN α-2a + RBV 800[1]
PegIFN α-2a + RBV 600-1000[2]
PegIFN α-2b + RBV 800[3]
1. Torriani F, et al. N Engl J Med. 2004;351:438-450. 2. Chung R, et al. N Engl J Med. 2004;351:451-459. 3. Carrat F, et al. JAMA. 2004;292:2839-2848. 4. Laguno M, et al. AIDS. 2004;18:F27-F36.
Đồng nhiễm HCV / HBV
• Có thể dẫn đến bệnh phát triển nhanh; HCV được xem
là động lực chính của bệnh.
• Điều trị giống như VGVR C đơn thuần với kết quả SVR
tương tự.
• Sau khi thải trừ HCV có nguy cơ HBV tái hoạt, điều này
đòi hỏi phải điều trị đồng thời với thuốc kháng HBV
HCV / bệnh thận mạn tính
• Peg IFN và Ribavirin cần điều chỉnh liều ở người suy thận.
• RBV có thể dùng liều thấp 200 mg / ngày
Thái độ xử trí
Giữ nguyên liều
Tình trạng Mức lọc cầu thận > 60 ml/phút
Mức lọc cầu thận 15 - 59 ml/phút
· Peg INF α-2a 135mcg/tuần, hoặc . Peg INF α-2b 1mcg/kg/tuần. · Ribavirin 200-800mg/ngày
Lọc máu chu kỳ
· IFN α-2a, hoặc IFN α-2b: 3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần, hoặc · PeglNF α-2a 135mcg/tuần, hoặc . PeglNF α-2b 1mcg/kg/tuần. · Ribavirin 200 - 800mg/ngày
Ghép thận
· Người đã ghép thận: không có chỉ định điều trị với interferon. · Người chuẩn bị ghép thận: cần điều trị viêm gan C trước
HCV / xơ gan
• Điều trị có thể làm giảm biến chứng xơ gan có liên quan đến
HCV.
• Xơ gan giai đoạn Child A : giữ nguyên liều và theo dõi sát
tác dụng phụ.
suy gan.
• Xơ gan giai đoạn Child B: thận trọng vì interferon thúc đẩy
• Tầm soát HCC cho những BN xơ gan (kể vả đạt SVR): AFP
và siêu âm bụng / 6 tháng
Điều trị lại / BN thất bại điều trị
• Hướng dẫn chỉ đề cập thất bại với phác đồ chuẩn / G1:
Boceprevir / Telaprevir + Phác đồ chuẩn
• Điều trị lại với các phác đồ có thuốc kháng virus tác động
trực tiếp (DAAs) khác: hiệu quả cao, đắc tiền, thuốc chưa
được phép lưu hành tại Việt Nam.
• Cần xem xét điều trị lại với Peg IFN + RBV các trường hợp:
tái phát; không đáp ứng với IFN + RBV hoặc trị không đúng
phác đồ chuẩn.
Điều trị với Peg IFN + RBV / BN thất bại điều trị IFN ± RBV
)
%
40% - 50%
(
R V S
20% - 30%
8% - 18%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Không đáp ứng : IFN[1,3,5]
Không đáp ứng IFN + RBV[1-6]
Tái phát IFN + RBV[1,5,6]
1. Jacobson IM, et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:2453-2462. 2. Lawitz E, et al. DDW 2003. Abstract T1293. 3. Shiffman M, et al. Gastroenterology. 2004;126:1015-1023. 4. Gross JB, et al. AASLD 2005. Abstract 60. 5. Krawitt E, et al. J Hepatol. 2005;43:243-249. 6. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628.
SVR ở BN không đáp ứng và tái phát - EPIC3
Peg IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/tuần + RBV 800-1400 mg/ngày x 48 tuần
100
Không đáp ứng
Chung
Tái phát
80
)
%
60
(
43
38
40
34
R V S
32
25
22
18
18
17
20
14
7
6
0
Chung (N = 2293)
IFN/RBV (n = 1423)
PegIFN alfa-2b + RBV (n = 488)
PegIFN alfa-2a + RBV (n = 375)
Phác đồ đã trị trước
Poynard T, et al. Gastroenterol. 2009;136:1618-1628.
G1; điều trị 48 tuần
G1 (81%); điều trị 72 tuần
N = 243
N= 107
Hiệu quả điều trị với phác đồ chuẩn / BN tái phát
KẾT LUẬN
1. Hướng dẫn 2013 của Bộ Y Tế là tài liệu chuyên môn, cơ
sở thanh toán chi phí điều trị VGVR C diện BHYT.
2. BS điều trị phải tuân thủ và vận dụng linh hoạt trong
thực hành lâm sàng.
3. Hướng dẫn cần được điều chỉnh, cập nhật theo sự
phát triển của thế giới về chẩn đoán và điều trị VGVR
C, đáp ứng nhu cầu khám, chữa bệnh tại nước ta.
