PHỨC HỢP HÒA HỢP MÔ CHỦ YẾU
MHC
PhD. Nguyễn Văn Đô
Mục tiêu học tập
1. Nêu được vai trò của MHC trong đáp ứng miễn dịch. 2. Trình bày được một cách khái quát cấu trúc của phân tử MHC lớp I và MHC lớp II. 3. Trình bày được sự trình diện kháng nguyên của MHC-I, MHC-II. 4. Phân biệt được các tế bào trình diện kháng nguyên cho TCD4 với các tế bào trình diện kháng nguyên cho TCD8.
Chức năng sinh học của MHC (Major Histocompatibility Complex) / HLA (Human Leucocyte Antigen): Trình diện “kháng nguyên” trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
Cho
Cho
MHC/HLA
Ghép da
Nhận
Nhận
Thực nghiệm ghép da ở chuột nhắt
Có
Không
Gorer vµ Snell vµ Cs chøng minh tõ 1936 ®Õn 1940
Thải ghép
Sơ đồ cụm gen MHC trên nhiễm sắc thể người và chuột và chức năng
• Ở người MHC nằm trên nhiễm sắc thể
số 6
• Ở chuột MHC nằm trên NST 17
Nhiễm sắc thể 6
Cánh dài
Cánh ngắn
Vùng HLA 6p21.1-‐21.3
Lớp II
Lớp III
Lớp I
Bản đồ gen của vùng HLA
– Gen MHC lớp I
• Là những glycoprotein biểu lộ ở tất cả các tế bào
có nhân
• Chức năng chính là trình diện KN cho Tc
– Gen MHC lớp II
• Là các glycoprotein được biểu lộ ở ĐTB, tế bào B
và DCs
• Chức năng chính là trình diện KN cho Th
– Gen “MHC lớp III”
• Sản phẩm bao gồm các protein có chức năng miễn dịch. Ví dụ hệ thống bổ thể, TNF, các protein sốc nóng
Các gen của MHC được xếp thành 2 (lớp)
22-Sep-15
PhD. Nguyễn Văn Đô Bộ môn: MD-SLB
Phức hợp H-2 ở chuột
Phức hợp HLA ở người
• MHC lớp I và II có đặc điểm chung về cấu trúc (4 vùng: gắn peptid, giống Ig, xuyên màng và bào tương)
– Cả hai liên quan đến các tế bào trình diện
KN (APC)
• MHC lớp III không có cấu trúc giống lớp
I và II
– Ví dụ, TNF, các protein sốc nóng, các
thành phần bổ thể
PepId
Rãnh gắn pepId
Cấu trúc MHC lớp I
Vùng xuyên màng
Cầu disulfua
Vùng giống Ig
Rãnh gắn pepId
PepId
Cấu trúc MHC lớp II
Vùng xuyên màng
Cầu disulfua
Vùng giống Ig
Phân tử MHC lớp I
PepId
Phân tử MHC lớp II
PepId
Sự mềm dẻo của vị trí gắn peptid trong phân tử MHC
Các phân tử MHC có các vị trí gắn peptid mềm dẻo từ rất sớm trong tế bào
Floppy
Compact
Đây là hình ảnh của MHC lớp I, sự mềm dẻo của vị trí gắn peptid của MHC lớp II cũng xuất hiện ở giai đoạn sớm trong lưới nội bào
MHC lớp I MHC lớp II
KN nằm trong rãnh gắn pepId
KN nằm trong rãnh gắn pepId
α2
α1
α1
β1
Chuỗi β
Chuỗi α
Chuỗi α
β2
α2
α3
Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press
Bào tương
Lưới Golgi
Tế bào trình diện KN
Quá trình xử lý và trình diện KN bởi MHC lớp I
Tế bào T
Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press
Sự thoái hóa protein ở proteasome
Các protein tế bào trong bào tương, bào gồm cả protein ngoài cơ thể, thường xuyên bị thoái hóa bởi protease 28 tiêu đơn vị
Các thành phần của proteasome bao gồm MECL-1, LMP2, LMP7
Các thành phần này được tiết ra bởi IFN-γ
LMP2 & 7 được mã hóa bởi gen trong vùng MHC
Proteasome cắt các protein thành các peptid giải phóng vào bào tương
Bào tương
Lưới Golgi
Tế bào trình diện KN
Quá trình xử lý và trình diện KN bởi MHC lớp I
Tế bào T
Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press
Lưới nội sinh chất
Bào tương
Các KN peptid được tạo ra trong bào tương, cách biệt với các phân tử MHC mới được tổng hợp
LƯỚI NỘI BÀO
Phân tử MHC mới được tổng hợp
BÀO TƯƠNG
Các peptid cần đi vào lưới nội bào để gắn lên các phân tử MHC lớp I
Tap1 & Tap2
Chất vận chuyển phối hợp với xử lý KN (TAP1 & 2)
Vùng xuyên màng kỵ nước
Lumen of ER
Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide
Chất của lưới nội sinh
Màng lưới nội sinh ER membrane
Cytosol
Peptid Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide
Bào tương
KN peptid từ proteasome
Vùng gắn ATP
Chất vận chuyển phù hợp với peptid có >8 acid amin với đầu C kỵ nước
Bào tương
Lưới Golgi
Tế bào trình diện KN
Quá trình xử lý và trình diện KN bởi MHC lớp I
Tế bào T
Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press
Trình diện KN bởi MHC lớp I
Bào tương
Tế bào trình diện KN
KN gắn trên HLA lớp I
Màng TB
Receptor tế bào T
Tế bào Tc
Protein ngoại sinh
Bào tương
Tế bào trình diện kN
Tế bào Th
Lưới Golgi
Flint at al, Principles of Virology, molecular Biology, pathogenesis, and Control, 2000, ASM press
Quá trình xử lý và trình diện KN bởi MHC lớp II
CÁC TẾ BÀO TRÌNH DIỆN KN (APC)
Các tế bào trình diện KN ngoại bào cho Th - TCD4+ Hai đặc tính cần thiết để một tế bào được xem là tế bào trình diện KN (APC) cho các Th là: 1- Có khả năng xử lý các KN đã thực bào (KN ngoại bào) 2- Có biểu lộ các sản phẩm của gen MHC lớp II trên bề mặt tế bào.
Đối với Th, APC tốt nhất là:
- Các đại thực bào
- Các tế bào lympho B
- Các tế bào dendritic
- Các tế bào langerhans của da
- Các tế bào nội mạc mạch
C¸c tÕ bµo tr×nh diÖn KN néi sinh cho tÕ bµo TCD8+ (Tc)"
"
Do hÇu hÕt c¸c tÕ bµo cã nh©n ®Òu biÓu lé c¸c ph©n tö MHC líp I trªn mµng, nªn chóng ®Òu lµ c¸c APC tr×nh diÖn KN protein l¹, néi sinh cho c¸c Tc, lµ c¸c tÕ bµo biÓu lé c¸c ph©n tö líp I gièng cña APC vµ ho¹t tÝnh bÞ giíi h¹n trong c¸c ph©n tö líp I. Cã thÓ xem c¸c APC nh c¸c tÕ bµo ®Ých cña CTL.
