TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 487 - THÁNG 2 - SỐ 1&2 - 2020
169
ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤ LÂM SÀNG VÀ SỰ THAY ĐỔI CHỈ SỐ
XÉT NGHIỆM Ở BỆNH NHÂN ĐAU THẮT NGỰC ỔN ĐỊNH
VỚI VIÊN NANG THÔNG TÂM LẠC Ở VIỆT NAM
Hoàng Văn Sỹ1,2
TÓM TẮT43
Đặt vấn đề: Kiểm soát triệu chứng đau ngực giữ
vai trò quan trọng trong chiến lược điều trị đau thắt
ngực ổn định. Thông tâm lạc, một loại thông Đông Y
Trung Quốc, đã được sử dụng phổ biến trong điều trị
bệnh tim thiếu máu cục bộ tại Trung Duốc. Dữ liệu về
tính dung nạp của viên nang Thông tâm lạc trên bệnh
nhân Việt Nam còn hạn chế. Mục tiêu nghiên cứu:
Đánh giá sự dung nạp của viên nang Thông tâm lạc
với các tác dụng phụ lâm sàng và thay đổi các chỉ số
xét nghiệm về huyết học và sinh hóa. Thiết kế
nghiên cứu: Thử nghiệm nhãn mở 1 nhánh tiến hành
tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả: Trong 300 bệnh
nhân được nhận vào nghiên cứu, có 20 (6,7%) trường
hợp ghi nhận tác dụng phụ trên lâm sàng. Tác dụng
phụ thường gặp nhất là hơi thở hôi. Không có trường
hợp nào phải ngưng thuốc vì tác dụng phụ. Các đặc
điểm chung và thuốc điều trị giữa nhóm có tác dụng
phụ và không có tác dụng phụ không có sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê. Các chỉ số xét nghiệm huyết học
và sinh hoá nằm trong giới hạn bình thường trong thời
gian 6 tuần điều trị. Không có tác dụng phụ nghiêm
trọng liên quan đến thuốc nghiên cứu. Kết luận:
Nghiên cứu cho thấy viên nang Thông tâm lạc dung
nạp tốt trên bệnh nhân Việt Nam bị đau thắt ngực ổn định.
Từ khóa:
Đau thắt ngực ổn định, Thông tâm lạc,
tác dụng phụ.
SUMMARY
EVALUATION OF CLINICAL ADVERSE EFFECTS
AND LABORATORY ALTERATION IN PATIENTS
WITH STABLE ANGINA PECTORIS WITH
TONGXINLUO CAPSULES IN VIETNAM
Background: Control angina remains the
important role in the strategy of stable angina pectoris
treatment. Tongxinluo are a traditional Chinese
medicine formulation have been used in the treatment
of control angina of stable anigina pectoris in China.
Tolerance data of Tongxinluo capsules in Vietnamese
patients is limited. Objective: To investigate the
tolerability of oral Tongxinluo capsules with clinical
adverse effects and alteration of hematological and
biochemical laboratory values. Methods: The open-
1Đại học Y Dược TP. HCM
2Bệnh viện Chợ Rẫy
Chịu trách nhiệm chính: Hoàng Văn Sỹ
Email: hoangvansy@gmail.com
Ngày nhận bài: 12.11.2019
Ngày phản biện khoa học: 13.01.2020
Ngày duyệt bài: 20.01.2020
label clinical trial is conducted at Cho Ray Hospital.
Results: 300 patients with stable angina pectoris
were collected, 20 patients (6.7%) had clinical side
effects. Halitosis was the most common clinical
adverse effect. No patient had to withhold the drug
due to adverse effects. Basline characteristics and
drug treatment between patients with and without
clinical adverse effects were not statistically different.
Hematological and biochemical laboratory values
referred to the normal range for laboratory tests
during treatment duration 6-weeks. There was no
report of any serious adverse effects related to the
study drugs. Conclusion: The trial revealed that
Tongxinluo capsules were well tolerate in stable
angina pectoris Vietnamese patients.
Keywords:
Angina pectoris, Tongxinluo, adverse
effects
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lý tim mạch là một trong những nguyên
nhân tử vong hàng đầu tại Việt Nam [1]. Điều trị
bệnh lý mạch vành nói chung và đau thắt ngực ổn
định nói riêng đều nhằm hướng đến mục tiêu
giảm triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc
sống của bệnh. Bên cạnh các biện pháp điều trị
xâm lấn như can thiệp mạch vành và mổ bắc cầu
mạch vành, điều trị nội khoa vẫn giữ vai trò cốt lõi
và có nhiều tiến bộ mới về điều trị nội trong bệnh
tim thiếu máu cục bộ mạn tính [2]. Trong đó, các
thuốc Đông y cũng được phát triển rất nhiều và
từng bước chứng minh được vai trò trong điều trị
hỗ trợ bệnh tim thiếu máu cục bộ [3],[4].
Thông tâm lạc (Tongxinluo) là một loại thuốc
Đông y, xuất nguồn từ Trung Quốc, được chỉ
định trong điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn
định. Nhiều nghiên cứu từ tiền lâm sàng trên
động vật đến các thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên đã cho thấy sự tác động có lợi về cơ chế
sinh học phân tử, thay đổi trên cận lâm sàng và
triệu chứng lâm sàng của thuốc này đối với bệnh
tim thiếu máu cục bộ [4], [5]. Bên cạnh tác dụng
có lợi, khi sử dụng viên nang Thông tâm lạc đã
ghi nhận một số tác dụng phụ thường gặp qua
các phân tích gộp như buồn nôn, nôn, đau dạ
dày, đầy hơi, hạ huyết áp, nóng bừng mặt, rong
kinh và ho khan [4], [6].
Tính dung nạp và an toàn của thuốc cũng ảnh
hưởng rất nhiều đến chiến lược điều trị lâu dài
cho bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ
mạn tính. Vì tùy từng đối tượng, từng chủng tộc
và đặc trưng dân số địa lý khác nhau mà tính
vietnam medical journal n01&2 - february- 2020
170
dung nạp của thuốc cũng sẽ thay đổi. Mặc dù
thuốc đã được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam,
nhưng có rất ít nghiên cứu đã công bố về tính
dung nạp thuốc trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam.
Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu với
mục tiêu mô tả tần suất và sự phân bố các tác
dụng phụ lâm sàng cũng như sự thay đổi các chỉ
số huyết học và sinh hóa sau 6 tuần sử dụng
Thông tâm lạc.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đi tưng nghiên cứu. Đây là thử nghiệm
lâm sàng nhãn mở, 1 nhánh được tiến hành tại
bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian từ tháng
12/2018 đến tháng 8/2019. Nghiên cứu được
tiến hành với sự chấp thuận của Hội đồng Đạo
Đức trong nghiên cứu Y Sinh Học tại Bệnh viện
Chợ Rẫy số 772/CN-HĐĐĐ ký ngày 27/11/2018.
Dữ liệu trong bài báo có được từ thử nghiệm
lâm sàng nhãn mở 1 nhánh, đánh giá hiệu quả
lâm sàng của viên nang Thông tâm lạc trên bệnh
nhân đau thắt ngực ổn định. Bài báo chỉ tập
trung vào vấn đề tính dung nạp của thuốc trên
đối tượng bệnh nhân này.
Tiêu chuẩn nhận vo:
Bệnh nhân ngoại trú,
được chẩn đoán đau thắt ngực ổn định, đang
được điều trị nội khoa thường quy với các thuốc
chống đau thắt ngực theo khuyến cáo của Bộ Y
tế Việt Nam, bệnh nhân đồng ý và ký vào bản
đồng ý tham gia nghiên cứu. Chẩn đoán đau
thắt ngực ổn định theo Hướng dẫn của Hội Tim
Châu Âu năm 2013 gồm: Bệnh nhân bị nhồi máu
cơ tim cũ, hoặc chụp mạch vành hoặc chụp CT
mạch vành cho thấy hẹp ít nhất 50% ở 1 hoặc
nhiều nhánh chính hoặc bệnh nhân đã được đặt
stent mạch vành hoặc mổ bắc cầu mạch vành.
Tiêu chuẩn loại trừ:
Bệnh nhân bị hội chứng
mạch vành cấp, đau thắt ngực mức độ CCS IV,
đột quy hoặc cơn thoáng thiếu máu não, suy tim,
các bệnh lý van tim, các rối loạn nhịp, rối loạn dẫn
truyền, tăng huyết áp chưa kiểm soát, bệnh gan
với men gan tăng cao, suy thận với độ lọc cầu
thận < 30mL/phút, thiếu máu với Hgb < 100G/L,
đang bị xuất huyết, phụ nữ có thai, đang cho con
bú, phụ nữ đang có kinh nguyệt, bệnh nhân suy
kiệt (BMI < 18,5), dị ứng với các thành phần của
Thông tâm lạc hoặc bệnh nhân có chống chỉ định
của điện tâm đồ gắng sức.
Các bước tiến hnh:
Sau khi bệnh nhân
được nhận vào nghiên cứu, sẽ được đánh giá
các triệu chứng liên quan đến tác dụng phụ của
thuốc trong thông tin kê toa, ghi nhận các thông
số về xét nghiệm huyết học (chỉ số hemoglobin,
bạch cầu, tiểu cầu, PT, aPTT, Fibrinogen) và sinh
hoá (AST, ALT, BUN, creatinine huyết thanh).
Bệnh nhân sẽ được bổ sung thuốc Thông tâm
lạc với liều 6 viên chia 2 lần/ngày (theo thông tin
kê toa) cho chỉ định điều trị đau thực ngực ổn
định. Bệnh nhân sẽ được đánh giá lại các triệu
chứng liên quan tác dụng phụ (có hoặc không có
trong thông tin kê toa của thuốc) tại thời điểm 2
tuần và 6 tuần sau dùng thuốc, các chỉ số huyết
học, sinh hoá tại thời điểm trước và 6 tuần sau
sử dụng thuốc.
Thông tin về thuc Thông tâm lạc trong
nghiên cứu: Viên nang Thông tâm lạc trong
nghiên cứu chứa các thành phần sau: Nhân sâm,
thủy diệt, toàn yết, xích thược, thuyền thoái, thổ
miết trùng, ngô công, đàn hương, giáng hương,
nhũ hương, toan táo nhân và băng phiến. Tiêu
chuẩn về chất lượng của các thảo dược được ghi
nhận theo dược thư của Trung Quốc năm 2005
[7]. Viên nang Thông tâm lạc được sản xuất bởi
công ty Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co.,
Trung Quốc. Thuốc đã được cấp phép lưu hành
tại Việt Nam.
Tiêu chuẩn đưa bnh nhân ra khỏi
nghiên cứu: Phản ứng phản vệ liên quan tới
thuốc, chảy máu bất thường; triệu chứng, dấu
hiệu và xét nghiệm cận lâm sàng bất thường
nặng; không tuân thủ điều trị; dung nạp kém với
thuốc; đau ngực nặng hơn; hội chứng mạch
vành cấp;nhập viện vì một bệnh lý cấp tính khác.
X l thng kê:
Dữ liệu được nhập và xử trí
bằng phần mềm Stata 13.0. Biến liên tục được
trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn,
biến danh định được trình bày dưới dạng phần
trăm. Các triệu chứng về tác dụng phụ được thể
hiện dưới dạng tần số (phần trăm). Dùng phép
kiểm t-test cho biến liên tục và chi bình phương
(hoặc chính xác Fisher) cho biến phân loại khi so
sánh 2 nhóm có tác dụng phụ và không có tác
dụng phụ. Các phép kiểm có ý nghĩa thống kê
khi p < 0,05.
III. KT QU NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sng chung. Trong thời gian
6 tuần sử dụng thuốc, có 20 trường hợp ghi
nhận có tác dụng phụ lâm sàng, chiếm 6,7%.
Bảng 1 trình bày các triệu chứng lâm sàng liên
quan đến tác dụng phụ của thuốc. Trong đó tác
dụng phụ thường gặp nhất là hơi thở hôi chiếm
2,7% số trường hợp dùng thuốc, ít gặp nhất là
chóng mặt và tiêu ra máu. Bệnh nhân tiêu ra
máu được xác định là do trĩ nội được điều trị nội
khoa ổn.
Bảng 1. Các tác dụng phụ trong quá trình sử
dụng thuốc
Tác dụng phụ
Tần s
Phần trăm
Hơi thở hôi
8
2,7
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 487 - THÁNG 2 - SỐ 1&2 - 2020
171
Cảm giác nóng bứt
trong người
5
1,7
Tiêu chảy
3
1,0
Đau đầu
2
0,7
Chóng mặt
1
0,3
Tiêu ra máu
1
0,3
Không có trường hợp nào phải ngưng thuốc vì
các triệu chứng trên. Các tác dụng phụ chủ yếu
được ghi nhận tại thời điểm 2 tuần sau khi sử
dụng thuốc. Bệnh nhân dung nạp dần và đến
thời điểm 6 tuần, không còn ghi nhận các triệu
chứng này ở các bệnh nhân đã xuất hiện trước
đó, cũng như không ghi nhận thêm bệnh nhân
khác xuất hiện các triệu chứng liên quan tác
dụng phụ sau 2 tuần sử dụng viên nang Thông
tâm lạc.
Các đặc điểm lâm sàng chung giữa 2 nhóm có
tác dụng phụ và không có tác dụng trước khi
dùng thuốc thông tâm lạc được thể hiện trong
Bảng 2. Chúng tôi ghi nhận không có sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê về các đặc điểm nhân
trắc học như tuổi, giới tính cũng như các bệnh
nền của bệnh nhân. Các thuốc giúp cải thiện tỷ
lệ tử vong (statin, ức chế men chuyển/thụ thể,
aspirin/clopidogrel) và thuốc giảm triệu chứng
(ức chế bêta, nitrate, trimetazidine) được sử
dụng với tỷ lệ ngang nhau ở 2 nhóm.
Bảng 2. Đặc điểm chung ở 2 nhóm không có tác dụng phụ và có tác dụng phụ
Đặc điểm
Không có tác dụng phụ
N = 280
Giá trị P
Tuổi, năm
65,1 ± 9,0
0,32
Giới nam
127 (45,4)
0,18
BMI, kg/m2
22,5 ± 1.5
0,42
Tiền căn hút thuốc lá
127 (45,4)
0,18
Đái tháo đường 2
20 (7,1)
0,65*
Tiền căn tăng huyết áp
280 (100)
NA
Tiền căn suy tim
26 (9,3)
1,0*
Nhồi máu cơ tim cũ
10 (3,8)
0,54*
Ức chế bêta
273 (97,5)
NA
Ức chế men chuyển/thụ thể
279 (99,6)
NA
Aspirin/clopidogrel
280 (100)
NA
Statin
280 (100)
NA
Nitrate
128 (45,7)
0,07
Ivabradine
35 (12,5)
1,00*
Trimetazidime
34 (12,1)
NA
Giá trị là trung bình ± độ lệch chuẩn, số lượng (%).
*: Phép kiểm chính xác Fisher.
Các chỉ số xét nghiệm về huyết học và sinh hoá trước và sau 6 tuần sử dụng viên nang Thông tâm
lạc đều nằm trong giới hạn bình thường (Bảng 3).
Bảng 3. Mô tả sự thay đổi các chỉ số huyết học và sinh hóa sau khi sử dụng thuốc
Chỉ s
Trước điều trị
Thời điểm 6 tuần
Giá trị bình thường
Hemoglobin
4,5 ± 0,5
4,5 ± 0,5
120 – 170G/L
Bạch cầu
8,2 ± 1,7
8,1 ± 1,7
4 – 11G/L
Tiểu cầu
245 ± 48,7
265 ± 48,7
200 – 400 G/L
INR
0,97 ± 0,44
0,96 0,43
1 – 1,2
aPTT
29,7 ± 3,2
30,7 ± 3,2
26 – 37 giây
AST
28,3 ± 7,5
26,4 ± 7,5
9 – 48 U/L
ALT
30,7 ± 12,3
30,9 ± 12,3
5 – 49 U/L
BUN
18,2 ± 4,6
17,2 ± 4,6
7 – 20 mg/dL
Creatinine
1,01 ± 0,22
1,00 ± 0,21
0,7 – 1,5 mg/dL
Giá trị là trung bình ± độ lệch chuẩn.
Trong thời gian sử dụng, phần lớn các chỉ số huyết học và sinh hoá đều nằm trong giá trị tham
khảo của từng chỉ số. Không có một tác dụng phụ nghiêm trọng nào được ghi nhận liên quan với
thuốc nghiên cứu, bao gồm cả tác dụng phụ lâm sàng và các chỉ số xét nghiệm.
IV. BÀN LUẬN
Trong nghiên cứu của chúng tôi đã ghi nhận
được một tỷ lệ nhỏ (6,7%) bệnh nhân có tác
dụng phụ lâm sàng trong quá trình sử dụng
thuốc Thông tâm lạc. Không có bệnh nhân nào
phải rút khỏi nghiên cứu do các triệu chứng liên
vietnam medical journal n01&2 - february- 2020
172
quan tác dụng phụ. Các triệu chứng phụ trong
nghiên cứu cũng tương như trong các nghiên
cứu trước đây. Ngoài ra, chúng tôi không ghi
nhận thêm các tác dụng bất lợi khác. Các chỉ số
xét nghiệm huyết học và sinh hóa đều nằm
trong giới hạn bình thường.
Tại Việt Nam, Lương Công Thức và cộng sự
cũng đã tiến hành nghiên cứu tác động của
Thông tâm lạc trong điều trị bệnh tim thiếu máu
cục bộ mạn tính ở 105 bệnh nhân, chia thành
nhóm dùng thuốc và nhóm chứng trong thời gian
6 tuần [8]. Bên cạnh hiệu quả lâm sàng trên cải
thiện triệu chứng đau ngực, tác giả này cũng
đánh giá sự dung nạp của thuốc Thông tâm lạc,
theo đó không ghi nhận trường hợp nào có tác
dụng phụ trên lâm sàng. Điều này có thể do cỡ
mẫu trong nghiên cứu của tác giả này nhỏ hơn
với chỉ 55 trường hợp được sử dụng viên nang
Thông tâm lạc. Ngoài ra, trong nghiên cứu của
Lương Công Thức cũng cho thấy không có sự
khác biệt về chỉ số đánh giá chức năng gan thận,
công thức máu và chức năng đông máu giữa 2
nhóm sau điều trị [8].
Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi đa
trung tâm tiến hành trên 1212 bệnh nhân Trung
Quốc, Zhang và cộng sự đánh giá hiệu quả vai trò
của Thông tâm lạc trên xơ vữa nội mạc động
mạch cảnh trong thời gian 24 tháng, ghi nhận tỷ
lệ tác dụng phụ liên quan đến thuốc là 7,4%. Khó
chịu vùng thượng vị và đau đầu là 2 than phiền
thường gặp nhất [5]. Nghiên cứu của chúng tôi
cũng ghi nhận 2 bệnh nhân đau đầu. Điều này có
thể do tác dụng dãn mạch thông qua cơ chế tác
động trên phân tử NO của Thông tâm lạc [4].
Trong một phân tích gộp của Mao và cộng sự
cho thấy triệu chứng tiêu hóa là than phiền
thường gặp, nhưng bệnh nhân thường dung nạp
và hết sau khi bệnh nhân uống viên nang Thông
tâm lạc trong bữa ăn. Không tác dụng phụ
nghiêm trọng nào liên quan đến thuốc ghi nhận
trong phân tích [4]. Nghiên cứu của chúng tôi
cũng cho kết quả tương tự với các tác dụng phụ
trên lâm sàng ghi nhận tại thời điểm tuần thứ 2
sau dùng thuốc và dung nạp dần và biến mất tại
thời điểm tuần thứ 6.
Như chúng ta đã biết, vấn đề an toàn thuốc
là một trong những tiêu chuẩn quan trọng trong
vấn đề điều trị thuốc. Các loại thuốc Đông y,
thảo dược có nguồn gốc từ Trung Quốc nói
chung và Thông tâm lạc nói riêng, được chứng
minh được sự an toàn nhất định thông qua các
nghiên cứu được thiết kế tốt, phân tích gộp với
cỡ mẫu lớn trên bệnh nhân người Trung Quốc
[3], [4], [6]. Kết quả cho thấy tác dụng phụ liên
quan đến thuốc thường nhẹ và thoáng qua.
Nghiên cứu của chúng tôi, một lần nữa đã chứng
minh về tính an toàn cũng như sự dung nạp của
bệnh nhân với viên nang Thông tâm lạc trên đối
tượng dân số nghiên cứu là người Việt Nam.
Hạn chế của nghiên cứu. Nghiên cứu của
chúng tôi có hạn chế về thời gian điều trị với thuốc
Thông tâm lạc tương đối ngắn – 6 tuần. Đây là
nghiên cứu nhãn mở, một nhánh, do đó chúng tôi
chỉ đánh giá trên nhóm dùng thuốc, cần thực hiện
thêm những nghiên cứu với thời gian sử dụng
thuốc dài hơn và có nhóm chứng để so sánh.
V. KT LUẬN
Sử dụng viên nang Thông tâm lạc ghi nhận
một tỷ lệ nhỏ có tác dụng phụ lâm sàng, đa số
tác dụng này là thoáng qua và đã được ghi nhận
trong các nghiên cứu trước đây. Các chỉ số sinh
hóa, huyết học dao động trong ngưỡng giá trị
bình thường sau 6 tuần sử dụng. Thông tâm lạc
dung nạp tương đối tốt trên lâm sàng và cận lâm
sàng ở đối tượng dân số người Việt Nam có bệnh
tim thiếu máu cục bộ ổn định.
Tranh chấp về li ch: Không
Nh ti tr: Công ty Cổ Phần Dược Phẩm Tùng Linh.
TÀI LIỆU THAM KHO
1. Hoang VM, Dao LH, Wall S, et al.
Cardiovascular disease mortality and its association
with socioeconomic status: findings from a
population-based cohort study in rural Vietnam,
1999-2003. Prev Chronic Dis. 2006;3(3):A89.
2. Rousan TA, Thadani U. Stable Angina Medical
Therapy Management Guidelines: A Critical Review of
Guidelines from the European Society of Cardiology
and National Institute for Health and Care Excellence.
European cardiology. 2019;14(1):18-22.
3. Hao P, Jiang F, Cheng J, et al. Traditional
Chinese Medicine for Cardiovascular Disease:
Evidence and Potential Mechanisms. J Am Coll
Cardiol. 2017;69(24):2952-2966.
4. Mao C, Fu XH, Yuan JQ, et al. Tong-xin-luo
capsule for patients with coronary heart disease
after percutaneous coronary intervention. The
Cochrane database of systematic reviews.
2015(5):Cd010237.
5. Zhang M, Liu Y, Xu M, et al. Carotid artery
plaque intervention with Tongxinluo capsule
(CAPITAL): A multicenter randomized double-blind
parallel-group placebo-controlled study. Sci Rep.
2019;9(1):4545.
6. Wang J, Xiong X, Liu W. Chinese patent
medicine tongxinluo capsule for hypertension: a
systematic review of randomised controlled trials.
Evidence-based complementary and alternative
medicine : eCAM. 2014;2014:187979.
7. Chinese Pharmacopoeia Commission.
Pharmacopoeia of the People’s Republic of China.
Beijing: People’s Medical Publishing House. 2005.
8. Lương Công Thức, Trần Đức Hùng. Nghiên cứu
tác dụng của thông tâm lạc trong điều trị bệnh tim
thiếu máu cục bộ mạn tính. Tạp Chí Y học Việt
Nam. 2016;447:65-69.