KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
342
HỘI CHỨNG GIẢ U NÃO KHI ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG ATRA
TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP TIỀN TỦY BÀO:
BÁO CÁO 1 CA LÂM SÀNG
Nguyễn Oanh Thùy Linh1, Huỳnh Hữu Thân1,
Nguyễn Ngọc Quế Anh1, Trần Quốc Tuấn1
TÓM TẮT40
Mục tiêu: Báo cáo một trường hợp hội
chứng giả u não (PC) hiếm gặp do axit All-trans
retinoic (ATRA) ở một bệnh nhân bạch cầu cấp
tiền tủy bào (APL) đang được điều trị tấn công.
Ca lâm sàng: Chúng tôi báo cáo một trường
hợp PC hiếm gặp do ATRA ở một bệnh nhân
APL nữ 17 tuổi đang được điều trị tấn công. Các
triệu chứng được cải thiện khi ngừng ATRA và
điều trị bằng glucocorticoid. Trong trường hợp
này, trong giai đoạn củng cố ATRA tiếp tục được
sử dụng lại với liều giảm một nửa mặc dù trước
đó đã được chẩn đoán mắc PC và bệnh nhân
được dùng acetazolamide để điều trị dự phòng
PC. Kết quả sau điều trị củng cố bao gồm bốn
chu kỳ (ATRA) giảm nửa liều và arsenic trioxide
(ATO) cho thấy lui bệnh về sinh học phân tử mà
không có triệu chứng thần kinh tái phát.
Bàn luận: ATRA được sử dụng với mục
đích thúc đẩy các tế bào APL bước vào giai đoạn
biệt hóa. Mặc dù ATRA là một loại thuốc dung
nạp tốt nhưng một số bệnh nhân có thể gặp các
biến chứng như khô da, hội chứng axit retinoic,
tăng triglycerid máu, hội chứng Sweet, tăng bạch
1Bệnh viện Truyền máu - Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Oanh Thùy
Linh
SĐT: 0987051621
Email: oanhthuylinh@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 18/9/2024
cầu và hiếm gặp là viêm cơ, PC. Cơ chế bệnh
sinh của PC do ATRA gây ra ít được hiểu rõ. PC
được đặc trưng bởi các triệu chứng và dấu hiệu
của tăng áp lực nội sọ, bao gồm đau đầu, nhìn đôi
và phù gai thị, với thành phần dịch não tủy (CSF)
bình thường và các phát hiện hình ảnh não. Một
số nghiên cứu trước đây báo cáo rằng PC xảy ra
chủ yếu ở bệnh nhi, tuy nhiên vẫn có thể xảy ra ở
người trưởng thành. Tử vong không được thấy
trong bất kỳ trường hợp nào. Không có di chứng
thần kinh. Cần phải có các đánh giá lâm sàng
chặt chẽ để ngừng ATRA khi phát hiện nhiễm
độc thần kinh và sử dụng lại ATRA vào đúng
thời điểm để đạt được sự lui bệnh APL.
Kết luận: ATRA là thành phần thiết yếu
trong điều trị APL. Mặc dù được coi là một loại
thuốc tương đối an toàn, việc sử dụng ATRA có
thể dẫn đến một số tác dụng phụ như hội chứng
axit retinoic và não giả (PC). PC là một rối loạn
hiếm gặp đặc trưng bởi triệu chứng thần kinh và
là một chẩn đoán không nên bỏ sót khi nghi ngờ
trên lâm sàng.
Từ khóa: Hội chứng giả u não, bệnh bạch
cầu cấp dòng tủy, all trans retinoic acid
SUMMARY
ALL-TRANS RETINOIC ACID-
INDUCED PSEUDOTUMOR CEREBRI
DURING INDUCTION THERAPY FOR
ACUTE PROMYELOCYTIC
LEUKEMIA: A CASE REPORT
Objective: To report a rare case of All‑trans
retinoic acid (ATRA)-induced pseudotumor
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
343
cerebri (PC) in a patient undergoing induction
treatment for acute promyelocytic leukemia
(APL).
Case Summary: We report a rare case of
ATRA-induced PC in a 17-year-old woman
undergoing induction treatment for APL.
Symptoms improved with discontinuation of
ATRA and treatment with glucocorticoid. In this
case, ATRA with reducing half of the dose was
continued despite the diagnosis of PC, and the
patient was prescribed acetazolamide for
prophylaxis PC. She then completed
consolidation chemotherapy consisting of four
cycles of (ATRA) and arsenic trioxide (ATO)
without recrudescent neurologic symptoms.
Discussion: ATRA is used as differentiation
therapy for APL. Even though, ATRA is a well-
tolerated drug, some patients may develop
complications like dry skin, retinoic acid
syndrome, hypertriglyceridemia, sweet’s
syndrome, hyperleukocytosis, and rarely
myositis, PC. The pathogenesis of
ATRA‑induced PC is less understood. PC is
characterized by symptoms and signs of
increased intracranial pressure, including
headache, diplopia, and papilledema, with a
normal cerebrospinal fluid (CSF) composition,
and brain imaging findings. Several previous
studies report, that PC is a complication of
ATRA therapy occurring predominantly in
pediatric patients usually within 2 weeks of
initiation of treatment. Mortality was seen in
none of the cases. There was no neurological
sequela. This case highlights the possibility of
PC while on therapy with ATRA even in the
adult APML. A strong clinical judgment is
necessary to stop ATRA at the onset of
neurotoxicity and reinstitute ATRA at the right
time to attain clinical remission.
Conclusion: ATRA is an essential
component in the treatment of APL. Though
considered to be a relatively safe drug, use of
ATRA can lead to several side effects such as
retinoic acid syndrome and pseudotumor cerebri
(PC). PC is a rare disorder characterized by
neurologic. There was no neurological sequela.
Keywords: Pseudotumor cerebri, acute
promyelocytic leukemia, all-trans retinoic acid
I. GIỚI THIỆU
Bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) là
một rối loạn bệnh lý lâm sàng riêng biệt,
chiếm 10% đến 15% các trường hợp mắc
bệnh bạch cầu cấp dòng tủy. Các đặc điểm
độc đáo của APL đã được mô tả đầy đủ, bao
gồm hình thái tế bào đặc trưng; sự chuyển vị
tương hỗ giữa nhánh dài của nhiễm sắc thể
15 và 17, gây ra sự tái sắp xếp của 2 gen là
gen thúc đẩy bệnh bạch cầu tiền tủy bào
(PML) với gen thụ thể acid retinoic (RAR)-
α, từ đó dẫn đến sự hình thành tổ hợp gen
PML-RAR-α. Bệnh thường khởi phát ở
người trẻ và gây ra những rối loạn đông máu
nghiêm trọng với tỷ lệ xuất huyết dẫn đến tử
vong sớm cao [9].
All-trans retinoic acid (ATRA), là một
dẫn xuất của vitamin A, khi kết hợp với ATO
có thể mang lại đáp ứng với tỷ lệ lui bệnh
hoàn toàn (CR) hơn 90% trong các thử
nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân
mắc APL [7]. Tuy nhiên, ATRA cũng có liên
quan đến một số tác dụng phụ, bao gồm các
vấn đề về da (khô, bong tróc, ngứa và nhạy
cảm với ánh nắng), tăng men gan có thể phục
hồi, suy giáp và đau đầu. Ít phổ biến hơn,
ATRA có liên quan đến nhồi máu não và
nhồi máu cơ tim, lắng đọng giác mạc thứ
phát do tăng canxi máu, loét bìu, hội chứng
Sweet, hoại thư Fournier, hội chứng biệt hóa
APL và hội chứng giả u não (PC) [5], [10].
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
344
PC được đặc trưng bởi các triệu chứng và
dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ, bao gồm đau
đầu, nhìn đôi và phù gai thị, với thành phần
dịch não tủy bình thường và hình ảnh học
của não bình thường (Bảng 1). Biểu hiện phù
gai thị, mặc dù là triệu chứng phổ biến của
PC, nhưng không phải là tiêu chí thiết yếu để
chẩn đoán bệnh này [2]. Cơ chế bệnh sinh
chính xác của PC do ATRA gây ra vẫn chưa
được xác định rõ ràng. Một số nghiên cứu
trước đây báo cáo rằng PC là một biến chứng
của liệu pháp ATRA xảy ra chủ yếu ở bệnh
nhân nhi, thường trong vòng 2 tuần kể từ khi
bắt đầu điều trị [11].
Bảng 1: Tiêu chuẩn Dandy hiệu chỉnh trong chẩn đoán hội chứng giả u não [2]
(1) Nếu xuất hiện các triệu chứng cơ năng và thực thể, chúng chỉ có thể phản ánh tình trạng
tăng áp lực nội sọ toàn thể hoặc phù gai thị. Các triệu chứng phổ biến nhất phản ánh tăng áp
nội sọ là đau đầu, tiếng ồn nội sọ theo mạch đập và nhìn đôi. Các triệu chứng phản ánh phù
gai thị bao gồm che khuất thị giác thoáng qua và mất thị giác ngoại biên.
(2) Áp lực nội sọ cao phải được ghi nhận lại khi bệnh nhân nằm ở tư thế nằm nghiêng. Áp lực
mở dịch não tủy vùng thắt lưng lớn hơn 250 mm H2O là dấu hiệu của rối loạn này. Các kết
quả đo từ 200 mm đến 250 mm H2O không mang tính chẩn đoán.
(3) Dịch não tủy phải bình thường.
Không được có bằng chứng về tăng bạch cầu, tế bào không điển hình hoặc hạ đường huyết và
nồng độ protein dịch não tủy phải ở mức bình thường.
(4) Không được có bằng chứng về tổn thương não úng thủy, khối choán chỗ, tổn thương cấu
trúc hoặc bất thường mạch máu trên MRI hoặc CT cản quang đối với bệnh nhân điển hình
trên chụp MRI; và MRI tĩnh mạch đối với bệnh nhân không điển hình.
Huyết khối xoang tĩnh mạch (VST) hiếm gặp ở những bệnh nhân điển hình (phụ nữ béo phì
trong độ tuổi sinh đẻ). Vì vậy, CT là đủ mặc dù nó không thể phát hiện VST. Tỷ lệ mắc VST
và các tổn thương mạch máu khác tăng đáng kể ở những bệnh nhân không điển hình. MRI
cho thấy đảm bảo khả năng phát hiện cao hơn các rối loạn phân biệt này.
(5) Không thể xác định được nguyên nhân nào khác của giả u não.
MRI: chụp cộng hưởng từ; CT: chụp cắt lớp vi tính; VST: Huyết khối xoang tĩnh mạch não
II. CA LÂM SÀNG
Bệnh nhân nữ, 17 tuổi xuất hiện nhiều
vết bầm rải rác toàn thân, kèm chảy máu
chân răng rỉ rả. Xét nghiệm tổng phân tích tế
bào máu ngoại vi cho thấy Hb 7.0 g/dL, số
lượng bạch cầu là 4,3 × 109/L (25% tế bào
lympho, 2% bạch cầu đơn nhân, 60% tế bào
đa nhân trung tính phân đoạn, 10%
promyelocyte bất thường và 2% tế bào non)
và số lượng tiểu cầu là 21 × 109/L. Các xét
nghiệm khác như điện giải và transaminase
gan, lactate dehydrogenase huyết thanh bình
thường, thời gian đông máu ngoại sinh PT là
11,1 giây, thời gian đông máu nội sinh aPTT
là 28,3 giây, fibrinogen là 5,20 g/L trong giới
hạn bình thường và D-dimer tăng (7,53
μg/mL).
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
345
Phết máu ngoại vi cho thấy một số tế bào
non với bào tương chứa các hạt thô màu đỏ
tím và Auer, nhân tách đôi, hạt nhân rõ và
chất nhiễm sắc mịn phù hợp với
promyelocyte bất thường. Chọc hút tủy
xương làm tủy đồ cho thấy lan tỏa
promyelocye bất thường 90%. Phân tích
nhiễm sắc thể đồ cho thấy sự chuyển vị
nhiễm sắc thể đặc trưng t(15;17); phân tích
FISH và RT-PCR đã xác nhận sự hiện diện
của tái sắp xếp gen PML-RARα. Bệnh nhân
được chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp tiền tủy
bào nhóm nguy cơ trung gian.
Bệnh nhân bắt đầu hóa trị liệu tấn công
với phác đồ tấn công ATO (liều 0,15
mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch, 5 ngày/tuần
trong 5 tuần) kết hợp với ATRA (45 mg/m2
mỗi ngày, uống). Vào ngày thứ 13 của hóa trị
liệu, bệnh nhân bắt đầu xuất hiện triệu chứng
đau đầu từng cơn ở vùng chẩm, nhìn đôi,
kèm theo cảm giác buồn nôn và nôn.
Khám lâm sàng ghi nhận dấu hiệu liệt
dây thần kinh số VI bên phải, không có bất
thường liên quan các dây thần kinh khác.
Bệnh nhân được khám với bác sĩ chuyên
khoa mắt cho thấy đồng tử 2 bên 2,5mm, soi
đáy mắt ghi nhận phù gai thị hai bên nhưng
không xuất huyết võng mạc. Kết quả xét
nghiệm số lượng tiểu cầu và chức năng đông
máu của bệnh nhân đã hồi phục về bình
thường, chúng tôi tiến hành chọc dò dịch não
tủy cho thấy kết quả sinh hóa và tế bào học
bình thường. Hình ảnh cộng hưởng từ của
não cho thấy phù nhẹ gai thị 2 bên, không
tổn thương nhu mô não, không tổn thương
hốc mắt. Bệnh nhân được tiến hành hội chẩn
giữa chuyên khoa Nội thần kinh và Huyết
học, chẩn đoán Hội chứng giả u não do
ATRA được thiết lập. ATRA sau đó được
ngưng sử dụng từ ngày 17 của hóa trị liệu,
bệnh nhân được sử dụng Methylprednisolone
1g tiêm mạch trong 3 ngày, sau đó chuyển
sang uống Methylprednisolone 16mg 2
viên/ngày trong 7 ngày. ATO vẫn được tiếp
tục sử dụng đơn độc để điều trị bệnh lý APL.
Trong 10 ngày tiếp theo, các triệu chứng về
thần kinh và mắt của bệnh nhân cải thiện
hoàn toàn. Giai đoạn đánh giá sau tấn công
ghi nhận huyết học hồi phục vào ngày 29 của
hóa trị liệu, tủy đồ lui bệnh. Giai đoạn điều
trị Củng cố, sau khi hội chẩn bệnh viện, cân
nhắc giữa nguy cơ và lợi ích, bệnh nhân tiếp
tục thử thách lại với ATRA giảm ½ liều (25
mg/m2/ngày) và ATO; cùng với đó là điều trị
dự phòng hội chứng giả u não bằng
Acetazolamide 250 mg 1 viên x 2 lần/ ngày,
điều này được khuyến cáo bởi các báo cáo ca
riêng lẻ trên thế giới. Sau điều trị củng cố,
bệnh nhân không xuất hiện lại các triệu
chứng thần kinh nào, kiểm tra tủy đồ lui
bệnh, RQ-PCR không phát hiện tổ hợp gen
PML-RAR-α. Bệnh nhân không có chỉ định
điều trị duy trì do thuộc nhóm nguy cơ trung
gian. Hiện tại bệnh nhân vẫn đạt được lui
bệnh hoàn toàn trên lâm sàng và phân tử sau
18 tháng theo dõi.
III. BÀN LUẬN
Với những đặc điểm lâm sàng như triệu
chứng đau đầu, buồn nôn, nhìn đôi, phù gai
thị, liệt dây thần kinh VI, xét nghiệm DNT
bình thường khi kiểm tra sinh hóa và tế bào
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
346
học, và chụp MRI chỉ ghi nhận phù nhẹ gai
thị, phù hợp để thiết lập chẩn đoán Hội
chứng giả u não (PC) ở bệnh nhân của chúng
tôi. Hội chứng giả u não (PC) là một rối loạn
hiếm gặp với tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 1
trường hợp trên 100.000 người, nhưng chủ
yếu ảnh hưởng đến phụ nữ béo phì trong độ
tuổi sinh đẻ. Bệnh này thường gặp các triệu
chứng như đau đầu, buồn nôn và nôn, cũng
như ù tai dạng mạch đập và nhìn đôi. Nếu
không được điều trị, có thể gây phù gai thị,
dẫn đến teo quang tiến triển và mù lòa [4].
Mặc dù nguyên nhân chính xác của PC vẫn
chưa rõ ràng, một số lý thuyết đã được đề
xuất như tăng sản xuất dịch não tủy, tăng lưu
lượng máu đến mô não và tăng sức cản dòng
chảy tĩnh mạch [1]. Một số tình trạng bệnh lý
hay một số loại thuốc có liên quan ngẫu
nhiên đến PC, bao gồm thuốc tránh thai, các
loại kháng sinh khác nhau... Ngoài ra, mối
liên hệ chặt chẽ đã được xác định với việc sử
dụng hormone tăng trưởng, tetracycline và
các hợp chất liên quan cũng như các dẫn xuất
vitamin A, trong đó có ATRA [4].
Cho tới nay vẫn không rõ ATRA gây ra
PC như thế nào. Một giả thuyết cho rằng
retinoids làm tăng sản xuất dịch não tủy và
cũng làm thay đổi thành phần lipid của đám
rối màng mạch và nhung mao màng nhện,
phá vỡ hệ thống vận chuyển bình thường và
cản trở sự hấp thu của CSF [8]. Liều ATRA
dung nạp tối đa ở người lớn là 150
mg/m2/ngày và 45–60 mg/m2/ngày đối với
trẻ em, nhưng PC đã xảy ra ở liều thấp hơn
nhiều ở cả hai nhóm. ATRA bị oxy hóa bởi
hệ thống cytochrome P-450 bao gồm các
đồng phân CYP2C8, CYP2C9 và CYP3A4.
Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế hoặc
được chuyển hóa bởi hệ thống này, trong đó
đáng chú ý nhất là thuốc chống nấm triazole,
có thể dẫn đến gia tăng nồng độ ATRA độc
hại [3].
Một báo cáo tổng hợp 23 ca APL có biến
chứng giả u não do ATRA cho thấy, các triệu
chứng thần kinh xuất hiện ở 22 bệnh nhân,
trong đó tất cả đều biểu hiện đau đầu, 11
bệnh nhân (50%) nhìn đôi (thường bị liệt dây
thần kinh sọ VI) và 7 bệnh nhân có (32%)
buồn nôn và nôn. Những triệu chứng ít phổ
biến hơn dẫn đến chẩn đoán PC là mờ mắt
(23%), nhạy cảm với ánh sáng (9%), ù tai
(5%) và lác mắt (5%). Phù gai thị là một phát
hiện thường gặp trong tất cả trong 23 trường
hợp được mô tả khi khám võng mạc [4].
Thời gian trung bình để chẩn đoán PC
sau khi bắt đầu điều trị ATRA là 14 ngày
(khoảng giới hạn 7 ngày - 10 tháng), tương
tự như bệnh nhân của chúng tôi, triệu chứng
bắt đầu xuất hiện sau 13 ngày sử dụng
ATRA. Cũng trong bài này, PC được ghi
nhận thường xảy ra nhất trong quá trình điều
trị tấn công (n = 18, 78%) nhưng cũng có thể
xảy ra trong giai đoạn củng cố (n = 3, 13%)
và điều trị duy trì (n = 8 , 35%) [4].
Giả u não do ATRA là một biến chứng
rất hiếm gặp, do đó cho tới nay không có
hướng dẫn cụ thể nào cho việc xử trí khi xảy
ra biến chứng, chủ yếu là các thông tin từ các
báo cáo ca lẻ tẻ hoặc tổng hợp loạt ca. Trong
phần lớn các báo cáo ca, điều trị chính là
ngưng ATRA và thường bắt đầu lại sau khi
các triệu chứng đã được giải quyết, và