HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC
110
KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS MÁU TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TIM
TẠI BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC
Đặng Thị Hòa1, Đỗ Thị Mai Dung1, Phạm Thảo Diệp1
Hoàng Tùng1, Phạm Phương Anh1, Nguyễn Kim Dần1
TÓM TẮT16
Mục tiêu: Khảo sát nồng độ Tacrolimus
(Tac) máu ở bệnh nhân sau ghép tim tại bệnh
viện Việt Đức. Đối tượng và phương pháp: 42
bệnh nhân ghép tim được theo dõi nồng độ đáy
của Tacrolimus (concentration Tac: Co Tac)
trong máu toàn phần sau ghép. Nghiên cứu được
thực hiện tại các thời điểm sau ghép: trong 1
tháng đầu, 2-3 tháng, 4-6 tháng, 7 -12 tháng.
Nồng độ Tac trong máu toàn phần được đo trên
máy Architech i2000 SR (Hoa Kỳ) theo nguyên
lý miễn dịch hóa phát quang. Nghiên cứu hồi cứu
kết hợp tiến cứu. Kết quả: Nồng độ CoTac máu
qua các thời điểm lần lượt là 10,02±2,36;
9,69±2,82; 9,48±2,67; 8,48±2,13 ng/mL. Hệ số
biến thiên tương ứng là 38,24%; 23,60%;
23,48%; 25,11%. Có 22 bệnh nhân có hệ biến
thiên CoTac máu ở mức thấp với Co Tac máu
trung bình 8,92±2,11 ng/mL và số bệnh nhân tử
vong là 1/22. Có 20 bệnh nhân có hệ số biến
thiên Co Tac máu ở mức cao với giá trị trung
bình là 9,96±1,63 ng/mL và số bệnh nhân tử
vong là 5/20. Nồng độ Co Tac máu có mối tương
quan thuận với kháng thể kháng HLA dương
tính, AST (GOT), ALT (GPT), và Creatinin máu;
1Khoa Sinh hóa - Bệnh viện Việt Đức
Chịu trách nhiệm chính: Đỗ Thị Mai Dung
SĐT: 0912483447
Email: domaidung70@yahoo.com
Ngày nhận bài: 29.7.2024
Ngày phản biện khoa học: 9.8.2024
Ngày duyệt bài: 23.8.2024
Người phản biện: PGS.TS Phạm Thiện Ngọc
tương quan nghịch với mức lọc cầu thận (GFR).
Kết luận: Nồng độ Co Tac máu giảm dần theo
từng giai đoạn nghiên cứu, hệ số biến thiên cao
nhất tại thời điểm một tháng đầu tiên sau ghép và
nồng độ Co Tac máu trung bình ở nhóm có độ
biến thiên cao cao hơn so với nhóm có độ biến
thiên thấp. Hệ số biến thiên giữa từng cá thể là
khác nhau.
Từ khóa: ghép tim, nồng độ tacrolimus, hệ
số biến thiên
SUMMARY
SURVEY OF BLOOD TACROLIMUS
CONCENTRATION ON HEART
TRANSPLANT PATIENTS AT VIET
DUC HOSPITAL
Objective: To investigate blood Tacrolimus
(Tac) concentration in post-heart transplant
patients at Viet Duc Hospital. Subjects and
Methods: 42 heart transplant patients were
monitored for trough Tacrolimus concentration
(Co Tac) in whole blood post-transplantation.
The study was conducted at specific post-
transplant intervals: within the first month, 2-3
months, 4-6 months, and 7-12 months. Whole
blood Tac concentration were measured using the
Architech i2000 SR (USA) based on the
chemiluminescent immunoassay principle. The
study combined retrospective and prospective
analysis. Results: The Co Tac blood
concentration at each interval were 10,02±2,36;
9,69±2,82; 9,48±2,67 and 8,48±2,13ng/mL,
respectively. The corresponding coefficients of
variation were 38,24%; 23,60%; 23,48%; and
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
111
25,11%. 22 patients exhibited low variability in
Co Tac blood levels with an average Co Tac of
8,92±2,11 ng/mL and a mortality rate of 1/22. 20
patients exhibited high variability in Co Tac
blood levels with an average Co Tac of
9,96±1,63 ng/mL and a mortality rate of 5/20. Co
Tac blood levels were positively correlated with
positive anti-HLA antibodies, AST (GOT), ALT
(GPT), and blood Creatinine levels; negatively
correlated with glo merular filtration rate
(GFR).Conclusion: Co Tac blood levels
decreased over the study periods, with the
highest variability observed in the first month
post-transplant. The average of Co Tac blood
concentrations in the high variability group was
higher than in the low variability group.
Variability coefficients is varied among
individuals.
Keywords: heart transplant, tacrolimus
concentration, coefficient of variation
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép tim là phương pháp điều trị tối ưu
cho bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối. Trước
đây tỷ lệ bệnh nhân tử vong do thải ghép
chiếm tỷ lệ cao, sự ra đời của các thuốc ức
chế miễn dịch như ức chế calcineurin trong
đó có tacrolimus (Tac) đã góp phần làm giảm
tỷ lệ thải ghép và cải thiện kết quả điều trị
cho bệnh nhân ghép tim (tỷ lệ sống sót sau 5
năm khoảng 85%) [3].
Tac là thuốc có cửa sổ điều trị hẹp
(khoảng cách giữa mức liều thuốc để điều trị
bệnh hiệu quả và mức liều thuốc có thể gây
độc tính hẹp), vì thế nếu sử dụng liều thấp có
thể dẫn đến nguy cơ đào thải mảnh ghép, sử
dụng liều cao có nguy cơ làm tăng tác dụng
phụ của thuốc. Ngoài ra dược động học của
Tac giữa các cá thể cũng khác nhau do đó
ngoài việc tuân thủ nguyên tắc điều trị thì
việc kiểm soát nồng độ Tac máu trong quá
trình điều trị sau ghép hết sức quan trọng.
Việc phân tích định kỳ nồng độ thuốc để theo
dõi chặt chẽ bệnh nhân sau ghép tim giúp xác
định liều tối ưu cho từng cá thể qua đó giảm
thiểu các biến chứng và đạt được mục tiêu
điều trị.
Tại Việt Nam các nghiên cứu về nồng độ
Tac máu trên bệnh nhân ghép tim còn rất hạn
chế. Vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề
tài “Khảo sát nồng độ Tacrolimus máu
trên bệnh nhân ghép tim tại bệnh viện
Việt Đức” Với mục tiêu: Khảo sát sự biến
thiên của nồng độ Tacrolimus máu ở bệnh
nhân sau ghép tim.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Tất cả các bệnh nhân ghép tim tại bệnh
viện Hữu nghị Việt Đức từ tháng 4/2014 -
12/2023, phác đồ điều trị sử dụng Tac ngay
từ những ngày đầu sau ghép.
- Tiêu chuẩn lựa chọn: Tất cả các bệnh
nhân ghép tim tại bệnh viện Hữu nghị Việt
Đức có đầy đủ hồ sơ bệnh án, ở mọi độ tuổi
ở cả hai giới. Được theo dõi định kỳ sau
ghép tại bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Các
bệnh nhân được định lượng nồng độ Co Tac
với cùng một kỹ thuật.
- Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân ghép
tạng đa cơ quan, hoặc tiền sử có ghép tạng.
Bệnh nhân đổi phác đồ điều trị từ Tac sang
thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) khác. Bệnh
nhân không được theo dõi định kỳ sau ghép.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu: mô tả, hồi cứu kết
hợp tiến cứu.
- Cỡ mẫu: thuận tiện.
2.2.2. Phương pháp và hóa chất xét
nghiệm
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC
112
- Lập bệnh án nghiên cứu theo mẫu thống
nhất.
- Thu thập các số liệu kết quả xét nghiệm
vào các thời điểm: trong 1 tháng đầu sau
ghép, 2-3 tháng sau ghép, 4- 6 tháng sau
ghép, 7 - 12 tháng sau ghép.
- Nồng độ Co Tac: mẫu máu được lấy
vào ống chống đông EDTA (trước khi bệnh
nhân dùng liều Tac tiếp theo) và thực hiện đo
nồng độ Tac trong máu trên máy Architech
i2000 SR (Hoa Kỳ) theo nguyên lý miễn dịch
hóa phát quang tại khoa Sinh hóa Bệnh viện
Việt Đức.
- Sự dao động nồng độ Co Tac máu của
từng bệnh nhân dựa vào hệ số biến thiên CV
(Coefficient of variation) hay IPV (intra-
patient variability). Nồng độ Co Tac máu ở
bệnh nhân được coi là có giá trị biến thiên
cao khi hệ số CV Co Tac máu của bệnh nhân
lớn hơn hệ số biến thiên CV trung bình của
toàn quá trình nghiên cứu [4].
Đánh giá khả năng đạt nồng độ Co Tac
máu mục tiêu của Tac trên bệnh nhân sau
ghép tim dựa trên khuyến cáo của các
chuyên gia châu Âu năm 2019, khuyến cáo
của Hussain năm 2022 và theo Sarah Albilal
năm 2023 [2, 3, 5]. Theo khuyến cáo này,
nồng độ Co Tac cần phải đạt được trong các
khoảng thời gian sau ghép được qui định cụ
thể như sau:
Thời gian sau ghép
Nồng độ C0 cần đạt (ng/mL)
< 3 tháng
9-12
3-6 tháng
8-9
6-12 tháng
6-8
2.3. Xử lý và phân tích số liệu
Số liệu được xử lý trên phần mềm SPSS
25.
Các biến định lượng có phân bố chuẩn
được trình bày theo giá trị trung bình và độ
lệch chuẩn (mean, SD), các biến định tính
được trình bày theo số lượng và giá trị % (n,
%).
Kiểm định sự khác biệt giữa hai giá trị
trung bình sử dụng independent-samples T
test, kiểm định sự khác biệt giữa các tỷ lệ sử
dụng test χ2, đánh giá mối tương quan dựa
vào hồi quy tuyến tính.
2.4. Đạo đức nghiên cứu
Đây là nghiên cứu hồi cứu kết hợp tiến
cứu. Nghiên cứu này đã được hội đồng
chuyên môn Bệnh viện Việt Đức thông qua
(bài báo nằm trong Đề Tài Nghiên Cứu cấp
cơ sở năm 2024 của Bệnh viện Việt Đức).
Thu thập thông tin đầy đủ, trung thực,
khách quan theo mục đích nghiên cứu.
Tất cả các thông tin về bệnh nhân đều
được bảo mật, chỉ sử dụng cho nghiên cứu,
không sử dụng với mục đích nào khác.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được thực hiện trên 42 bệnh nhân suy tim được ghép tim
Bảng 1: Đặc điểm cơ bản của nhóm đối tượng nghiên cứu
Chỉ số
n (%)
Pa
Tuổi (năm)
<25
10 (23,8%)
0,02
25-43
12 (28,6%)
44-59
17 (40,5%)
≥60
3 (7,1%)
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
113
Min: 7; max: 64; 38 ± 15
Giới
Nam
33 (78,6%)
<0,01
Nữ
9 (21,4%)
Nguyên nhân suy tim
Cơ tim giãn
33 (78,7%)
<0,01
Tim bẩm sinh
3 (7,1%)
Bệnh mạch vành
3 (7,1%)
Bệnh van tim
3 (7,1%)
Phác đồ điều trị
Tac +Corticoid+cellcept
35 (83,3%)
<0.01
Tac +Corticoid+myfortic
6 (14,3%)
Tac+Corticoid+Everolimus
1 (2,4%)
Ghi chú: min: giá trị nhỏ nhất; max: giá trị lớn nhất; “a”: test χ2
Bảng 2: Đặc điểm của nhóm có độ biến thiên Co Tac máu thấp và nhóm có độ biến
thiên Co TAC máu cao trong 12 tháng nghiên cứu
Thấp (n=22)
(Mean±SD
CV% ≤ 27,61%)
Cao (n=20)
Mean±SD
(CV% > 27,61%)
P
8,92±2,11
9,96±3,38
0,04a
20,23±5,9
34,55±6,0
0,02a
98,74±19,62
117,64±46,79
0,03 a
84,72±23,29
78,60±32,11
0,04 a
31,32±14,58
59,68±65,94
0,02 a
27,69±14,39
44,29±32,55
0,04 a
1 (4,54%)
5 (25%)
0,03b
Ghi chú: GFR: mức lọc cầu thận; Mean: giá trị trung bình; SD: độ lệch chuẩn; CV: độ
biến thiên,“a”:independent T test, “b”: test χ2
Bảng 3: Phân bố nồng độ Co Tac máu trung bình qua các thời điểm nghiên cứu
Thời điểm và NĐKC
Chỉ số
0-1 tháng
9-12(ng/mL)
(n=42)
2-3 tháng
9-12(ng/mL)
(n=41)
4-6 tháng
8-9(ng/mL)
(n=39)
7-12 tháng
6-8(ng/mL)
(n=39)
Co Tac trung bình (mean±SD)
10,02±3,83
(min:6,16;
max:20,30)
9,69±2,28
(min:5,46;
max:13,90)
9,48±2,22
(min:3,40;
max:14,90)
8,48±2,13
(min:3,60;
max:12,9)
Tỷ lệ BN dưới ngưỡng NĐKC
18(42,9%)
12 (29,3%)
15 (38,4%)
4 (10,3%)
Tỷ lệ BN đạt ngưỡng NĐKC
17 (40,5%)
21 (51,2%)
12 (30,8%)
11 (28,9%)
Tỷ lệ BN trên ngưỡng NĐKC
7 (16,6%)
8 (19,5%)
12 (30,8%)
24 (61,5%)
CV(%)
38,24%
23,60%
23,48%
25,11%
CV trung bình (%)
27,61%
HỘI NGHỊ KHOA HỌC THƯỜNG NIÊN LẦN THỨ 27 - HỘI HÓA SINH Y HỌC HÀ NỘI VÀ CÁC TỈNH PHÍA BẮC
114
Ghi chú: Mean: giá trị trung bình; SD: độ lệch chuẩn; min:giá trị nhỏ nhất; max: giá trị
lớn nhất; “n”: số đối tượng nghiên cứu theo thời gian, CV: độ biến thiên, NĐKC: nồng độ
khuyến cáo; BN:bệnh nhân.
Bảng 4: Đặc điểm Co Tac máu trên nhóm đối tượng tử vong
Thời gian tử
vong sau
ghép
Số
lượng
BN
Co Tac trung bình (ng/mL) Mean±SD
CV (%)
0-1 tháng
NĐKC:
9-12(ng/mL)
2-3 tháng
NĐKC:
9-12(ng/mL)
4-6 tháng
NĐKC:
8-9(ng/mL)
7-12 tháng
NĐKC:
6-8(ng/mL)
1 tháng
1
6,48±2,18
33,37%
3 tháng
2
14,05±3,80
9,85±3,76
32,61%
12 tháng
1
10,70±3,73
12,50±3,75
12,4±2,91
13,3±2,66
30,07%
17 tháng
1
8,25±2,97
9,68±2,93
9,33±1,32
9,68±1,93
25,08%
28 tháng
1
8,39±1,95
10,13±5,17
9,1±2,61
7,06±0,70
28,88%
Ghi chú:: mean: giá trị trung bình; nồng độ trung bình; SD: độ lệch chuẩn; CV: hệ số biến
thiên; NĐKC: nồng độ khuyến cáo, BN: bệnh nhân
Bảng 5: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ Co Tac máu
Biến số
Hệ số ảnh hưởng (beta) (95% CI)
p
Tuổi (năm)
-0,08 (-0,098; -0,052)
0,80
Giới (nữ so với nam)
-0,111 (-1,642; 1,421)
0,88
Kháng thể kháng HLA dương tính
2,879 (0,121; 5,637)
0,03
Creatinin huyết thanh
0,007 (-0,020; 0,034)
0,02
GFR (ml/phút/1,73m2 da)
-0,002 (-0,023; 0,19)
0,03
AST
0,008 (-0,013; 0,029)
0,04
ALT
0,016 (0,012; 0,020)
0,02
Ghi chú: HLA: Human Leucocyte
Antigen, GFR: mức lọc cầu thận;CI:
Confidence Interval
IV. BÀN LUẬN
Tính từ năm 2014 đến tháng 12 năm
2023 bệnh viện hữu nghị Việt Đức đã thực
hiện 56 ca ghép tim. Nghiên cứu đã chọn
được 42 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn. Độ tuổi
trung bình của đối tượng nghiên cứu là 38 ±
15 tuổi, trong đó nhỏ nhất là 7 tuổi, lớn nhất
là 64 tuổi. Nhóm tuổi 44-59 chiếm tỷ lệ cao
nhất (40,5%), thấp nhất là nhóm tuổi ≥60
(7,1%). Tỷ lệ này tương đồng với công bố
của Hiệp hội quốc tế ghép tim và phổi năm
2013. Suy tim có thể gặp ở mọi lứa tuổi,
trong đó nhóm người cao tuổi chiếm tỷ lệ
lớn. Tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi tiến
hành trên đối tượng suy tim giai đoạn cuối có
chỉ định ghép tim. Độ tuổi thích hợp nhất cho
bệnh nhân ghép tim là dưới 65 tuổi, do đó
trong nghiên cứu này nhóm tuổi ≥60 chiếm
tỷ lệ thấp nhất, sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê (p = 0,02 <0,05). Tỷ lệ suy tim ở nam giới