Nghiên cứu mô hình 2D-PSAR trên các chất ức chế bơm Nor-A của staphylococcus aureus

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH 2D-QSAR TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ BƠM<br /> NOR-A CỦA STAPHYLOCOCCUS AUREUS<br /> Thái Khắc Minh*, Phan Thiện Vy*, Ngô Triều Dủ*, Huỳnh Nghĩa Tín*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu : Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng hiện nay. Một trong<br /> những cơ chế đề kháng kháng sinh quan trọng là vi khuẩn tạo ra bơm đề kháng đẩy kháng sinh ra ngoài và đây là<br /> nguyên nhân của đề kháng đa kháng sinh. Cơ chế đã được khám phá ở Staphylococcus aureus (SA) đề kháng<br /> quinolon và berberin thông qua bơm NorA. Hiện tại, nhiều nhóm cấu trúc đã được nghiên cứu và chứng minh<br /> khả năng ức chế bơm NorA của SA.<br /> Mục tiêu : Nghiên cứu này nhằm mục đích xây dựng các mô hình QSAR từ cơ sở dữ liệu thu thập được và<br /> áp dụng trong sàng lọc trên ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế để tìm ra những chất có khả năng ức chế<br /> NorA góp phần đẩy lùi sự đề kháng kháng sinh.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu : Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình<br /> phương tối thiểu từng phần PLS MOE) trên cơ sở dữ liệu gồm 47 chất có giá trị IC50. Mô hình 2D-QSAR sau<br /> khi xây dựng được ứng dụng để dự đoán giá trị IC50 của 182 dẫn chất flavonoid.<br /> Kết quả và bàn luận : Theo hướng thiết kế thuốc dựa vào ligand, nghiên cứu xây dựng được 3 mô hình 2DQSAR trên 3 thông số mô tả có tên rings, SlogP và logS. Các giá trị đánh giá mô hình cho thấy cả 3 mô hình đều<br /> có khả năng dự đoán đúng và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm 0,5 và tốt<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Ý nghĩa<br /> <br /> nhất khi có<br /> <br /> > 0,5;<br /> <br /> Mô hình III<br /> +0.12504<br /> <br /> -0.18469<br /> 3.33285<br /> <br /> 0,5), giá trị<br /> dựng (0,30) và tập đánh giá ngoại (0,2) và được<br /> xem là mô hình có khả năng dự đoán tốt nhất<br /> trong các mô hình xây dựng được.<br /> <br /> 331<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 3: Các thông số đánh giá mô hình I<br /> <br /> Giá trị dự đoán pIC50 của các flavonoid nằm<br /> trong khoảng 3,83 - 5,39, tương ứng với IC50 dự<br /> đoán trong khoảng 4,04 - 148,04 µM. Trong đó,<br /> các flavonoid có giá trị hoạt tính dự đoán cao<br /> đều thuộc 2 nhóm cấu trúc chính là 2’-hydroxy<br /> chalcon và flavon.<br /> <br /> pIC50 = + 0.1952 * rings + 0.2363 * SlogP + 3.00398<br /> 2/<br /> <br /> 2<br /> <br /> N RMSE R Q<br /> Tập xây<br /> dựng<br /> Đánh giá<br /> chéo<br /> Tập ngoại<br /> Toàn tập<br /> <br /> 36<br /> <br /> 0,26<br /> <br /> 0,61<br /> <br /> 36<br /> <br /> 0,28<br /> <br /> 0,55<br /> <br /> 9<br /> 45<br /> <br /> 0,25<br /> 0,26<br /> <br /> 0,84<br /> 0,63<br /> <br /> Tập xây dựng<br /> <br /> 0,61<br /> <br /> 0,31<br /> <br /> 0,46<br /> <br /> 0,30<br /> <br /> 0,71<br /> 0,67<br /> <br /> 0,51<br /> 0,40<br /> <br /> 0,61<br /> 0,54<br /> <br /> 0,2<br /> 0,27<br /> <br /> Tập ngoại<br /> <br /> Hình 1: Đường thẳng tương quan pIC50 dự đoán và thực nghiệm của tập xây dựng và tập ngoại (A)<br /> <br /> A<br /> <br /> B<br /> <br /> Hình 2. Đồ thị phân bố tập ứng dụng và tập xây dựng biểu diễn theo rings và SlogP (A), theo PCA1 và PCA2<br /> (B). chất xây dựng mô hình, flavonoid, flavonoid có giá trị hoạt tính dự đoán tốt<br /> <br /> 332<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Theo kết quả dự đoán, hoạt tính ức chế bơm<br /> NorA của các dẫn chất chalcon tăng khi có thêm<br /> nhóm thế benzyloxy trên vị trí 4’ và 5’ trên vòng<br /> A; không có nhóm thế benzyloxy hay thay bằng<br /> nhóm thế khác như benzyl, methoxy trên vòng<br /> A làm giảm hoạt tính (Hình 3).<br /> <br /> Hình 3: Vai trò các nhóm thế trên khả năng ức chế<br /> bơm NorA của dẫn chất 2-hydroxychalcon từ hoạt<br /> tính dự đoán bằng mô hình I.<br /> Bảng 4: Cấu trúc, kết quả dự đoán hoạt tính của 4 dẫn chất 2-hydroxy chalcon và 14 dẫn chất flavon<br /> Cấu trúc<br /> <br /> Tên<br /> <br /> 4’<br /> <br /> 5’<br /> <br /> OCH2-Ar<br /> OCH2-Ar<br /> OCH2-Ar<br /> Ar<br /> 7<br /> 8<br /> 3<br /> <br /> OCH2-Ar<br /> OCH3<br /> <br /> Cấu trúc<br /> <br /> BMC-2009-1650-13<br /> BMC-2009-1650-14<br /> BMC-2009-1650-9<br /> BMC-2009-1650-8<br /> Tên<br /> 5<br /> 6<br /> <br /> Cấu trúc<br /> <br /> F1<br /> OH<br /> CBDD2012-130<br /> CBDD2012-111<br /> CBDD2012-115<br /> Tên<br /> <br /> Cl<br /> OH<br /> <br /> OH<br /> <br /> Cl<br /> <br /> Đối với các dẫn chất flavon, nhóm thế<br /> hydroxy ở vị trí 7 trên vòng A và nhóm thế<br /> benzoyl ở vị trí 3 trên vòng C đóng vai trò quyết<br /> định khả năng ức chế bơm NorA theo như giá trị<br /> dự đoán từ mô hình I (Hình 4A.). Trong đó, các<br /> chất CBDD-2012-1-39, CBDD-2012-1-45, CBDD-<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Cl<br /> <br /> 4’<br /> OCH3<br /> <br /> CF3<br /> <br /> OH<br /> <br /> CF3<br /> <br /> OH<br /> <br /> Cl<br /> <br /> 5<br /> <br /> 3”<br /> <br /> CBDD-2012-1-39<br /> CBDD-2012-1-45<br /> CBDD-2012-1-40<br /> CBDD-2012-1-38<br /> CBDD-2012-1-42<br /> CBDD-2012-1-41<br /> CBDD-2012-1-44<br /> CBDD-2012-1-43<br /> CBDD-2012-1-46<br /> CBDD-2012-1-47<br /> <br /> 3’<br /> <br /> F<br /> <br /> 4”<br /> <br /> 3’<br /> <br /> CF3<br /> <br /> CF3<br /> <br /> Cl<br /> F<br /> F<br /> OCH3<br /> <br /> Cl<br /> F<br /> <br /> OCH3<br /> <br /> OH<br /> OH<br /> <br /> Cl<br /> <br /> pIC50 dự IC50 dự đoán<br /> (µM)<br /> đoán<br /> 5,39<br /> 4,04<br /> 4,80<br /> 15,87<br /> 4,80<br /> 15,94<br /> 4,76<br /> 17,43<br /> pIC50 dự đoán IC50 dự đoán<br /> (µM)<br /> 4,68<br /> 20,86<br /> 4,62<br /> 23,73<br /> <br /> 4,62<br /> <br /> 23,73<br /> <br /> 4,62<br /> <br /> 24,01<br /> <br /> 4’<br /> <br /> F<br /> F<br /> OCH3<br /> <br /> OCH3<br /> OCH3<br /> NO2<br /> OCH3<br /> NO2<br /> <br /> OCH3<br /> NO2<br /> OCH3<br /> NO2<br /> <br /> pIC50 dự IC50 dự<br /> đoán<br /> đoán<br /> (µM)<br /> 5,38<br /> 4,16<br /> 5,37<br /> 5,09<br /> 4,92<br /> 4,86<br /> 4,81<br /> 4,81<br /> 4,76<br /> 4,74<br /> 4,70<br /> <br /> 4,30<br /> 8,19<br /> 11,92<br /> 13,70<br /> 15,62<br /> 15,62<br /> 17,27<br /> 18,09<br /> 20,01<br /> <br /> 2012-1-40 và CBDD-2012-1-38 đều có halogen<br /> (CF3/F/Cl) trên vòng B và vòng benzoyl ở vị trí 3<br /> trên vòng C, là 4 chất có giá trị hoạt tính dự đoán<br /> tốt nhất. Căn cứ vào giá trị dự đoán từ mô hình<br /> QSAR, hoạt tính ức chế bơm NorA của các dẫn<br /> chất flavon, đặc biệt là các dẫn chất 3-benzoyl-7-<br /> <br /> 333<br /> <br />