intTypePromotion=1

Nghiên cứu mô hình Docking và QSAR trên các chất đối kháng thụ thể Estrogen

Chia sẻ: ViEdison2711 ViEdison2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

0
49
lượt xem
0
download

Nghiên cứu mô hình Docking và QSAR trên các chất đối kháng thụ thể Estrogen

Mô tả tài liệu
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Hiện nay 2/3 số phụ nữ ung thư vú có yếu tố nhạy cảm với thụ thể estrogen và cần estrogen cho sự phát triển khối u vì vậy các thuốc đối kháng thụ thể estrogen là rất cần thiết trong điều trị ung thư vú. Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển mô hình dự đoán của các chất đối kháng thụ thể estrogen và tìm ra thuốc mới. Mô hình docking phân tử được thực hiện để cung cấp những tương tác giữa các chất đối kháng thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng.

Chủ đề:
Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu mô hình Docking và QSAR trên các chất đối kháng thụ thể Estrogen

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH DOCKING VÀ QSAR<br /> TRÊN CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ ESTROGEN<br /> Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu và mục tiêu: Hiện nay 2/3 số phụ nữ ung thư vú có yếu tố nhạy cảm với thụ thể estrogen và<br /> cần estrogen cho sự phát triển khối u vì vậy các thuốc đối kháng thụ thể estrogen là rất cần thiết trong điều<br /> trị ung thư vú. Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển mô hình dự đoán của các chất đối kháng thụ thể<br /> estrogen và tìm ra thuốc mới. Mô hình docking phân tử được thực hiện để cung cấp những tương tác giữa<br /> các chất đối kháng thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng.<br /> Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng có 120 chất đối kháng thụ thể estrogen in vitro<br /> được thu thập và tiến hành xây dựng 2D QSAR bằng phần mềm MOE. Quá trình docking được thực hiện<br /> bằng phần mềm FlexX/ LeadIT lên thụ thể estrogen alpha mã pdb 3ERT. Kết quả docking được phân tích<br /> nhờ kết hợp điểm số docking và các mô hình tương tác.<br /> Kết quả: Mô hình 2D QSAR các chất đối kháng thụ thể estrogen dựa trên 7 thông số mô tả phân tử<br /> của 120 chất được xây dựng và đánh giá với kết quả R2 = 0,58 và RMSE = 0,47. Mô hình này được sử dụng<br /> để sàng lọc trên dữ liệu các chất từ bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) và tìm ra được 41 chất có IC50 dự<br /> đoán nhỏ hơn 1 μM. Kết quả mô hình docking khẳng định rằng khả năng gắn kết tốt của các chất đối kháng<br /> thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng.<br /> Kết luận: Mô hình 2D QSAR trên các chất đối kháng thụ thể estrogen được xây dựng và ứng<br /> dụng dự đoán chất đối kháng thụ thể estrogen mới. Kết quả nghiên cứu mô hình QSAR và docking có<br /> thể sử dụng để xác định cấu trúc có khả năng đối kháng thụ thể estrogen nhằm mục đích tìm ra những<br /> thuốc mới trị ung thư vú.<br /> Từ khóa: thụ thể estrogen, đối vận estrogen, QSAR, ung thư vú, docking.<br /> ABSTRACT<br /> QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON ESTROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS<br /> Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 747-755<br /> <br /> Introduction: Currently two thirds of women with breast cancer have sensitive factors estrogen<br /> receptor and estrogen retaled to tumor growth. Therefore, estrogen receptor antagonists are essential for the<br /> treatment of breast cancer. QSAR modeling is used to develop predictive models of estrogen receptor<br /> antagonists and to design new novels. Molecular docking approach is applied to give the insight interaction<br /> between estrogen receptor antagonist with the corresponding receptor.<br /> Materials and methods: A total of 120 compounds with estrogen receptor antagonists in vitro were<br /> collected and carried out 2D QSAR using MOE. The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT<br /> on estrogen alpha receptor pdb code 3ERT. The results were subjected to analysis based on the combination<br /> of docking scores and interactive models.<br /> Results: 2D QSAR model based on 7 descriptors of 120 compounds of estrogen receptor antagonist<br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn<br /> <br /> Chuyên Đề Dược 747<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> was built and validation results with R2 = 0.58 and RMSE = 0.47. The QSAR model was used for screening<br /> on Traditional Chinese Medicine Database (TCM) and resuted in 41 compounds with IC50 < 1 μM.<br /> Molecular docking results indicated that good binding ability of estrogen receptor antagonist with binding<br /> site of estrogen alpha receptor.<br /> Conclusion: 2D QSAR on estrogen receptor antagonist was developed and used for prediction new<br /> estrogen receptor antagonists. The results of QSAR and molecular docking models could be used for<br /> identifing novels as estrogen receptor antagonist, which aims to find out breast cancer drugs.<br /> Key words: estrogen receptor, estrogen antagonist, QSAR, breast cancer, docking.<br /> MỞĐẦU thụ thể estrogen– để ứng dụng trong sàng lọc<br /> số lượng lớn các chất sẵn có trong ngân hàng<br /> Ung thư vú là một căn bệnh hay gặp và dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp<br /> chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu trong số các ung nhằm mục đích giải thích cơ chế tác động toàn<br /> thư của nữ giới ở nhiều nước trên thế giới(11). diện của nhóm đối kháng estrogen. Từ đó tìm<br /> Ở phụ nữ sau mãn kinh, estrogen nội sinh ra những chất đối kháng estrogen có vai trò<br /> đóng vai trò quan trọng trong tiến trình phát ứng dụng trong việc giảm độc tính, tăng tính<br /> triển các tế bào ung thư vú. Hiện nay, hai<br /> chọn lọc và tăng hiệu quả của các thuốc trong<br /> phần ba số phụ nữ ung thư vú phụ thuộc vào điều trị ung thư vú phụ thuộc vào hormon là<br /> hormon, estrogen và sự phát triển khối u phụ<br /> rất cần thiết. Nghiên cứu mô hinh docking và<br /> thuộc vào nồng độ estrogen. Vì vậy, liệu pháp QSAR của các chất đối kháng thụ thể estrogen<br /> điều trị hormon là phù hợp cho những đối<br /> được thực hiện nhằm đạt các mục tiêu: (i)<br /> tượng bệnh nhân này để ngăn cản việc sản Nghiên cứu khả năng gắn kết giữa chất đối<br /> xuất estrogen giúp cho sự phát triển của tế bào kháng estrogen với thụ thể estrogen alpha; (ii)<br /> ung thư vú. Trong liệu pháp nội tiết, có 2 Tập hợp cơ sở dữ liệu các chất đối kháng<br /> nhóm chính để ngăn cản hoạt động của các<br /> estrogen từ đó xây dựng mô hình QSAR giúp<br /> hormon này: nhóm đối kháng estrogen, và dự đoán hoạt tính đối kháng estrogen; (iii)<br /> nhóm ức chế aromatase(11,13,15,27). Nhóm đối Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking các<br /> kháng thụ thể estrogen can thiệp trực tiếp vào dẫn chất đối kháng estrogen; (iv) Ứng dụng<br /> hoạt động của estrogen tại các receptor sàng lọc ảo trên ngân hàng cơ sở dữ liệu.<br /> estrogen được chia làm hai phân nhóm: Nhóm<br /> điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERMs) và ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> nhóm đối kháng thụ thể estrogen hoàn toàn. Mô hình QSAR<br /> SERMs vẫn còn nhiều hạn chế vì bên cạnh Cơ sở dữ liệu gồm 120 dẫn chất có khả<br /> kháng estrogen ở tế bào vú còn có tác dụng năng đối kháng thụ thể estrogen ứng dụng<br /> giống estrogen trên các tế bào ở một số bộ trong điều trị ung thư vú như: dẫn chất<br /> phận cơ thể, bao gồm màng trong tử cung, triphenylethylen, benzothiophen, acid bronic,<br /> xương và lipid máu. Hiện nay, nhóm đối benzoxepin… được tập hợp từ các bài báo<br /> kháng thụ thể estrogen hoàn toàn trên tất cả khoa học(1,3-9,12,14,16-18,20-22, 24-29). Tập dữ liệu này<br /> các cơ quan chỉ có một chất duy nhất được chia thành hai tập là tập xây dựng mô<br /> fulvestrant với nhiều ưu điểm vượt trội. Do hình (96 chất) và tập ngoại (24 chất) theo<br /> đó, thiết kế thêm nhiều phân tử thuốc có tác phương pháp phân chia đa dạng. Tập xây<br /> dụng đối kháng thụ thể estrogen toàn diện là dựng gồm 96 chất trong đó chỉ có 5 chất gây<br /> vấn đề được đặt ra(11). Chính vì vậy, việc xây nhiễu, tập xây dựng còn lại 91 chất được sử<br /> dựng mô hình QSAR để dự đoán mối liên dụng để xây dựng mô hình QSAR trung gian.<br /> quan giữa cấu trúc và tác động chất đối kháng Quá trình xây dựng 2D QSAR bằng phần mềm<br /> <br /> <br /> 748 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> MOE 2008.10 (www.chemcomp.com). Từ 184 độ tương quan (R2 = 0,54 > 0,5), độ sai lệch<br /> thông số mô tả 2D trong MOE, 7 thông số mô trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị<br /> tả được giữ lại sau khi lọc bằng phần mềm dự đoán đạt (RMSE = 0,47 < 0,5). Đánh giá Roy<br /> Rapid Miner 5 (rapidminer.com), Microsoft trên tập xây dựng cho thấy phương trình là<br /> Excel và Weka 3.6 phương trình tốt trong dự đoán. Đánh giá Roy<br /> (www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) gồm đạt ở cả hai thông số và ∆ (19). Ngoài ra,<br /> BCUT_PEOE_2, rings, PEOE_VSA_0, đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp<br /> PEOE_VSA_1, PEOE_VSA_FNEG, CCC = 0,82 khá gần giá trị 0,85 cho thấy<br /> Q_VSA_FPPOS, SlogP_VSA4. Chi tiết về thông phương trình có sự thống nhất giữa giá trị<br /> số mô tả phân tử tham khảo tại thực nghiệm và các giá trị của tập ngoại.<br /> www.chemcomp.com. Toàn bộ tập dữ liệu 115 chất bao gồm 91<br /> Mô hình docking chất từ tập xây dựng và 24 chất từ tập đánh<br /> Quá trình docking được thực hiện bởi giá ngoại được gộp chung để xây dựng mô<br /> FlexX tích hợp trong phần mềm LeadIT hình QSAR hoàn chỉnh với 7 thông số mô tả<br /> (www.capterra.com) trên thụ thể estrogen đã được lựa chọn từ quá trình xây dựng mô<br /> alpha với mã pdb là 3ERT(23) được tải từ ngân hình QSAR trung gian. Mô hình QSAR hoàn<br /> hàng cơ sở dữ liệu protein (Protein Data Bank chỉnh sau khi xây dựng xong được tiến hành<br /> www.rcsb.org). Kết quả được phân tích nhờ đánh giá bằng các giá trị RMSE < 0,5; R2> 0,5;<br /> kết hợp điểm số docking và các mô hình Q2>0,4; hệ số tương quan phù hợp CCC và<br /> tương tác từ chức năng Ligand Interaction đường giới hạn 95%. Các thông số đánh giá<br /> trong phần mềm MOE. của mô hình QSAR hoàn chỉnh được thể hiện<br /> trong Bảng 1. Theo đánh giá Roy, mô hình đạt<br /> KẾTQUẢ<br /> 2 2<br /> Mô hình 2D-QSAR các chất đối kháng thụ ở giá trị r m ( r m = 0,59 > 0,5) và ở giá trị ∆<br /> thể estrogen alpha (∆ = 0,19 < 0,2)(19). Đánh giá thông qua hệ số<br /> Kết quả mô hình QSAR xây dựng từ 91 tương quan phù hợp CCC = 0,84 khá gần với<br /> chất đối kháng thụ thể estrogen alpha từ 7 0,85 là giá trị CCC lý tưởng cho một mô hình<br /> thông số mô tả phân tử (ý nghĩa thông số QSAR. Giá trị dự đoán của các chất hầu như<br /> tham khảo tại www.chemcomp.com) có giá trị đều nằm trong khoảng 95% dự đoán đúng của<br /> Q2 = 0,57. Kết quả trình bày ở Bảng 1. Kết quả mô hình Hình 1.<br /> đánh giá nội cho thấy phương trình đạt mức<br /> Bảng 1: Các giá trị đánh mô hình QSAR trung gian và hoàn chỉnh<br /> Mô hình trung gian<br /> pIC50 = 5,40168 – 1,83747*BCUT_PEOE_2 + 1,08391 * rings – 0,27872*PEOE_VSA-0 – 1,39092*PEOE_VSA-1 +<br /> 0,61128*PEOE_VSA_FNEG + 1,35856*Q_VSA_FPPOS – 1,05237*SlogP_VSA4<br /> 2 2<br /> R2<br /> 2 Q Q 2<br /> N RMSE R CCC<br /> (LOO) (L-20%-O) rm ∆<br /> Y ngẫu nhiên<br /> Tập xây<br /> 91 0,47 0,54 0,57 0,60 0,58 0,44 0,51 0,14 0,16 -<br /> dựng<br /> Tập kiểm<br /> 24 0,41 0,60 - - 0,70 0,56 0,63 0,14 - 0,82<br /> tra<br /> Mô hình hoàn chỉnh<br /> pIC50= 5,3647 – 1,71615*BCUT_PEOE_2 + 1,06326*rings - 0,15598*PEOE_VSA-0 - 1,28079*PEOE_VSA-1 +<br /> 0,45023*PEOE_VSA_FNEG + 1,22996*Q_VSA_FPPOS - 0,98501*SlogP_VSA4<br /> <br /> Toàn tập 115 0,47 0,58 0,55 - 0,69 0,50 0,59 0,19 - 0,84<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 749<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Đồ thị tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm và pIC50 dự đoán từ mô hình QSAR hoàn chỉnh của<br /> toàn tập dữ liệu các chất đối kháng thụ thể estrogen từ mô hình<br /> Mô hình mô tả phân tử docking các chất đối liên kết kỵ nước với các vòng phenyl và dây<br /> kháng thụ thể estrogen alpha nối carbon. Khoang gắn kết của 3ERT có<br /> Tổng cộng 100/120 chất(1,3-9,12,14,16-18,20-22,24-29) dạng hình ống, miệng khoang tương đối<br /> dock thành công vào khoang gắn kết của nhỏ 10-12 Å, các chất gắn kết chủ yếu nằm<br /> 3ERT(23), điểm số docking đa số nằm trong gọn trong khoang (Hình 2). Các ligand gắn<br /> khoảng -10 đến -30 kJ/mol. Phân tích kết quả kết với khoang bằng các liên kết chủ yếu là<br /> docking, nhận thấy đa số cấu trúc này đều các liên kết hydro, liên kết van der Waals. Sự<br /> tương tác với các acid amin Cys530, Arg394, có mặt của các nhóm thân nước làm tăng số<br /> Gly521, Glu353, His524. Các acid amin trên lượng các liên kết giữa ligand và vùng gắn<br /> chủ yếu tạo liên kết hydro với nhóm thế kết của thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể<br /> hydroxyl hoặc ceton, còn một số acid amin điểm số docking (càng âm) của phân tử.<br /> như Arg378, Phe448, Trp624 góp phần tạo<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2: Cấu trúc khoang gắn kết của 3ERT<br /> <br /> <br /> 750 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> Đối với các chất docking thành công vào hiện của nhóm thế thân nước OH làm tăng số<br /> <br /> khoang gắn kết của 3ERT các kiểu gắn kết với lượng các liên kết giữa ligand và vùng gắn kết<br /> <br /> thụ thể estrogen (3ERT) được minh họa trên của thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể điểm<br /> <br /> Hình 3 với đại diện chất APCLS_2013_346_4b số docking (càng âm) của phân tử. Cụ thể là<br /> <br /> (pIC50 = 7,465) và AP64_2014_419_11 (pIC50 = 4,95, điểm số docking của APCLS_2013_346_4b<br /> <br /> Hình 4) có điểm số docking lần lượt là -20,03 (pIC50 = 7.465) là -20,03 kJ/mol trong khi đó<br /> <br /> kJ/mol và -9,29 kJ/mol. Qua đánh giá nhận điểm số docking của AP64_2014_419_11 là -<br /> thấy, ở cấu trúc APCLS_2013_346_4b, sự xuất 9,29 kJ/mol.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3: Mô hình tương tác APCLS_2013_346_4b trên 3ERT<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4: Mô hình tương tác của AP64_2014_419_11 trên 3ERT<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 751<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> Ứng dụng của mô hình QSAR và mô hình đảm bảo thư viện các chất trong tập ứng<br /> docking dụng phải có thông số nằm trong khoảng<br /> Mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu giới hạn thông số mô tả được dùng để xây<br /> về các chất đối kháng thụ thể estrogen được dựng mô hình, nghĩa là chỉ dự đoán được<br /> ứng dụng để phân loại các chất có hoạt tính các cấu trúc giống hoặc gần giống với các<br /> đối kháng thụ thể estrogen alpha trên thư chất dùng để xây dựng mô hình. Cấu trúc<br /> viện 57.423 chất phân lập từ các bài thuốc cổ của các dẫn chất trong tập ứng dụng có kết<br /> truyền Trung Hoa (Traditional Chinese quả pIC50 dự đoán tốt (>6) từ mô hình và có<br /> Medicine database TCM tcm.cmu.edu.tw) điểm số docking vào vùng gắn kết thụ thể<br /> cho sàng lọc thuốc in silico. Luật 5 Lipinski estrogen alpha thu được sau quá trình sàng<br /> được áp dụng trên thư viện trước khi dùng lọc, trình bày trong Bảng 2.<br /> các mô hình QSAR sàng lọc và thu được Bên cạnh đó, xu hướng điều trị ung thư<br /> 18.669 chất. Để áp dụng được các mô hình vú hiện nay cho thấy việc sử dụng 2 thuốc<br /> QSAR trong sàng lọc cần khoanh vùng các với 2 cơ chế ức chế aromatase và đối kháng<br /> chất có thông số mô tả nằm trong khoảng thụ thể estrogen sẽ giúp tăng tác dụng điều<br /> giá trị của các thông số mô tả phân tử được trị và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân<br /> sử dụng để xây dựng mô hình. Tiếp tục sàng do đó việc tìm ra 1 cấu trúc mà có thể tác<br /> qua mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu động trên cả 2 cơ chế này thì sẽ tạo ra được<br /> các chất ức thụ thể estrogen thu được 41 bước tiến mới trong điều trị ung thư vú. Do<br /> chất có giá trị pIC50 trên thụ thể estrogen đó, nghiên cứu tiếp tục sử dụng mô hình 2D<br /> alpha >6; IC506 (IC50 < 1 µM). Tiến hành docking dụng này có pIC50 dự đoán trên hoạt tính<br /> trên tập 41 chất này cho ra điểm số docking đối kháng thụ thể estrogen lớn hơn 7, trong<br /> vào vùng gắn kết thụ thể estrogen alpha đó có 4 chất pIC50 dự đoán trên hoạt tính đối<br /> khoảng -4 đến -20 kJ/mol. Kết quả cho thấy kháng thụ thể estrogen lớn hơn 7 đồng thời<br /> các mô hình 2D QSAR sẽ bị hạn chế trong có pIC50 thực nghiệm trên hoạt tính ức chế<br /> việc ứng dụng để dự đoán các chất vì phải aromatase cũng lớn hơn 7.<br /> <br /> <br /> <br /> 752 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 2: Một số chất có khả năng đối kháng thụ thể estrogen alpha trong thư viện sàng lọc<br /> Điểm số Điểm số<br /> docking pIC50 dự docking<br /> Công thức pIC50 dự đoán Công thức<br /> đoán<br /> kJ/mol kJ/mol<br /> O H<br /> N<br /> O<br /> O O<br /> OH 6,256 -12,47 6,043 -10,34<br /> O O<br /> <br /> N N<br /> H<br /> <br /> <br /> N<br /> N<br /> <br /> N 6,189 -13,85 O 6,035 -8,94<br /> O<br /> <br /> OH<br /> OH O<br /> HO O<br /> OH O<br /> O OH<br /> 6,174 -10,03 OO 6,032 -11,02<br /> HO<br /> O O<br /> O O<br /> <br /> <br /> HO<br /> O<br /> O<br /> HO O<br /> O<br /> 6,123 -9,94 6,030 -11,22<br /> O HO O<br /> HO<br /> O<br /> O<br /> <br /> <br /> O<br /> O<br /> N<br /> O<br /> N 6,108 -20,03 N 6,020 -9,25<br /> O<br /> O<br /> O HO<br /> <br /> N HO<br /> O HO O<br /> <br /> HO O<br /> O<br /> 6,102 -4,89 6,017 -9,19<br /> O<br /> HO O<br /> O<br /> <br /> O O<br /> <br /> O<br /> HO O<br /> 6,098 -7,27 6,013 -6,98<br /> O<br /> N O<br /> O O OH<br /> O<br /> OH<br /> <br /> <br /> <br /> HO<br /> 6,062 -12,15<br /> O<br /> N<br /> O<br /> <br /> <br /> <br /> BÀNLUẬN phân tử và điện tích từng phần phân tử. Ngoài<br /> ra mô hình còn có thông số mô tả rings cho<br /> Trong các thông số mô tả quan trọng của<br /> thấy sự tăng số lượng vòng cũng góp phần<br /> mô hình gồm PEOE_VSA_0, PEOE_VSA_1, làm tăng hoạt tính sinh học của dẫn chất. Tuy<br /> PEOE_VSA_FNEG, Q_VSA_FPPOS, nhiên nếu đưa vào quá nhiều vòng cồng kềnh<br /> SlogP_VSA4 liên quan tới diện tích bề mặt<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 753<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> sẽ làm giảm hoạt tính do làm diện tích bề mặt<br /> phân tử tăng quá lớn. Mô hình có độ sai lệch<br /> trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự<br /> đoán là 0,47 6) trong tập 57.423 chất của cơ<br /> (PDB: 3ERT). Chúng tạo được nhiều liên kết<br /> sở dữ liệu TMC.<br /> với các acid amin quan trọng như Leu525,<br /> Trp383 đồng thời tạo nhiều liên kết van der TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> Waals với khoang gắn kết. 1. Abdelgawad MA, Belal A, Omar HA, Hegazy L, Rateb ME.<br /> (2013). Synthesis, Anti-Breast Cancer Activity, and<br /> Những kết quả trên một lần nữa cho Molecular Modeling of Some Benzothiazole and<br /> thấy mô hình đã dự đoán đúng và đề xuất Benzoxazole Derivatives. Arch Pharm, 346(7):534-41.<br /> 2. Anandhi Senthilkumar H, Fata JE, Kennelly EJ (2018).<br /> thêm việc triển khai các nghiên cứu trên các Phytoestrogens: The current state of research emphasizing<br /> chất tiềm năng này theo hướng tập trung breast pathophysiology. Phytother Res, 32(9):1707-1719.<br /> vào công thức các dẫn chất có chứa nhân là 3. Archana S, Geesala R, Rao NB, Satpati S, Puroshottam G,<br /> Panasa A, Dixit A, Das A, Srivastava AK (2014).<br /> dị vòng oxi và nhân phenol để tìm thêm Development of constrained tamoxifen mimics and their<br /> được nhiều chất đối kháng thụ thể estrogen antiproliferative properties against breast cancer cells. Bioorg<br /> Med Chem Lett, 25: 680-4.<br /> tốt hơn<br /> 4. Awasthi M, Singh S, Pandey VP, Dwivedi UN (2015). Molecular<br /> Từ kết quả trên, nghiên cứu đề xuất docking and 3D-QSAR-based virtual screening of flavonoids as<br /> potential aromatase inhibitors against estrogen-dependent breast<br /> thêm việc triển khai các nghiên cứu lâm<br /> cancer. J Biomol Struc Dyn, 33(4):804-19.<br /> sàng trên các chất trên để xác định hoạt tính 5. Barrett I, Meegan MJ, Hughes RB, Carr M, Knox AJ,<br /> sinh học đối kháng thụ thể estrogen để có Artemenko N, Golfis G, Zisterer DM, Lloyd DG (2008).<br /> Synthesis, biological evaluation, structural–activity<br /> thể tìm ra một thuốc điều trị ung thư vú tối relationship, and docking study for a series of benzoxepin-<br /> ưu tác động trên cả 2 cơ chế là ức chế enzym derived estrogen receptor modulators. Bioorg Med Chem,<br /> aromatase và đối kháng thụ thể estrogen. 16:9554–9573.<br /> 6. Bonfield K1, Amato E, Bankemper T, Agard H, Steller J,<br /> Bên cạnh đó nghiên cứu cũng đề xuất thêm Keeler JM, Roy D, McCallum A, Paula S, Ma L (2012).<br /> việc thiết kế một thuốc điều trị ung thư vú Development of a new class of aromatase inhibitors: Design,<br /> synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one<br /> với cả 2 cơ chế trên theo mô hình kết nối<br /> (isoflavanone) derivatives. Bioorg Med Chem, 20:2603–2613.<br /> (hybrid).<br /> <br /> <br /> 754 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 7. Brueggemeier RW, Hackett JC, Diaz-Cruz ES (2005). Synthesis and molecular docking of 1,2,3-triazole-based<br /> Aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer. sulfonamides as aromatase inhibitors. Bioorg Med Chem,<br /> Endocrinol Rev, 26:331-345. 23:3472-80<br /> 8. Caporuscio F, Rastelli G, Imbriano C, Del Rio A (2011). 21. Recanatini M, Cavalli A, Valenti P (2002), Nonsteroidal Aromatase<br /> Structure-Based Design of Potent Aromatase Inhibitors by Inhibitors: Recent Advances. Med Res Rev, 22(3):282–304.<br /> High-Throughput Docking. J Med Chem, 54:4006–4017. 22. Shi DF, Bradshaw TD, Chua MS, Westwell AD, Stevens<br /> 9. Dai Y, Wang Q, Zhang X, Jia S, Zheng H, Feng D, Yu P (2010). MF (2001). Antitumour Benzo-thiazoles. Part 15: The<br /> Molecular docking and QSAR study on steroidal compounds as Synthesis and Physico-Chemical Properties of 2-(4-<br /> aromatase inhibitors. Eu J Med Chem, 45:5612-5620. Aminophenyl) benzo-thiazole Sulfamate Salt Derivatives.<br /> 10. Douglas CC, Johnson SA, Arjmandi BH (2013). Soy and its Bioorg Med Chem Lett, 11:1093–1095.<br /> isoflavones: the truth behind the science in breast cancer. 23. Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard<br /> Anticancer Agents Med Chem, 13(8):1178-87. DA, Greene GL (1998). The structural basis of estrogen<br /> 11. Dutta U, Pant K (2008). Aromatase inhibitors: Past, present receptor/coactivator recognition and the antagonism of this<br /> and future in breast cancer therapy. Med.Oncol. 25:113-124. interaction by tamoxifen. Cell, 95: 927-937.<br /> 12. Ferlin MG, Carta D, Bortolozzi R, Ghodsi R, Chimento A, 24. Smith RA, Chen J, Mader MM, Muegge I, Moehler U, Katti<br /> Pezzi V, Moro S, Hanke N, Hartmann RW, Basso G, Viola G S, Marrero D, Stirtan WG, Weaver DR, Xiao H, Carley W<br /> (2012). Design, synthesis and SARs of (2002). Solid-Phase Synthesis and Investigation of<br /> azolylmethylpyrroloquinolines as non steroidal aromatase Benzofurans as Selective Estrogen Receptor Modulators.<br /> inhibitors. J Med Chem, 56:7536-5. Bioorg Med Chem Lett, 12: 2875–2878.<br /> 13. Fontham ET, Thun MJ, Ward E, Portier KM, Balch AJ, 25. Sreekanth V, Bansal S, Motiani RK, et al. (2013). Design,<br /> Delancey JO, Samet JM (2009). American Cancer Society Synthesis, and Mechanistic Investigations of Bile acid-<br /> perspectives on environmental factors and cancer. CA Tamoxifen Conjugates for Breast Cancer Therapy. Bioconj<br /> Cancer J Clin, 59:343-351. Chem, 24(9):1468-84.<br /> 14. Ghorab MM, Bashandy MS, Alsaid MS (2014). Novel 26. Stefanachi A, Favia AD, Nicolotti O, Leonetti F, Pisani L,<br /> thiophene derivatives with sulfonamide, isoxazole, Catto M, Zimmer C, Hartmann RW, Carotti A (2011).<br /> benzothiazole, quinoline and anthracene moieties as Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Imidazolyl<br /> potential anticancer agents. Acta Pharm, 64:419–431. Derivatives of 4,7-Disubstituted Coumarins as Aromatase<br /> 15. Ian E, Smith MD, Dowsett M (2003). Aromatase Inhibitors Inhibitors Selective over 17-r-Hydroxylase/C17-20 Lyase. J.<br /> in Breast Cancer. Drug Ther, 348: 2431-2442. Med. Chem. 54:1613–1625.<br /> 16. Jackson T, Woo LW, Trusselle MN, Purohit A, Reed MJ, 27. Suvannang N, Nantasenamat C, Isarankura-Na-Ayudhya C,<br /> Potter BV (2008). Non-Steroidal Aromatase Inhibitors Based Prachayasittikul V (2011) Molecular Docking of Aromatase<br /> on a Biphenyl Scaffold: Synthesis, in vitro SAR, and Inhibitors. Molecules, 16: 3597-3617.<br /> Molecular Modelling. ChemMedChem 3: 603 – 618. 28. Woo LW, Bubert C, Sutcliffe OB, Smith A, Chander SK, Mahon<br /> 17. Narayana BL, Pran Kishore D, Balakumar C, Rao KV, Kaur MF, Purohit A, Reed MJ, Potter BV. (2007). Dual Aromatase-<br /> R, Rao AR, Murthy JN, Ravikumar M (2012). Molecular Steroid Sulfatase Inhibitor. J Med Chem, 50:3540-3560.<br /> Modeling Evaluation of Non-Steroidal Aromatase 29. Xie H, Qiu K, Xie X (2014). 3D QSAR Studies, Pharmacophore<br /> Inhibitors. Chem Biol Drug Des, 79:674–682. Modeling and Virtual Screening on a Series of Steroidal<br /> 18. Neves MA, Dinis TC, Colombo G, Sá e Melo ML (2007). Aromatase Inhibitors. Int. J. Mol. Sci, 15:20927-20947.<br /> Combining Computational and Biochemical Studies for a 30. Ziaei S, Halaby R (2017). Dietary Isoflavones and Breast<br /> Rationale on the Anti-Aromatase Activity of Natural Cancer Risk. Medicines (Basel), 4:E18<br /> Polyphenols. ChemMedChem. 2:1750–1762.<br /> 19. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011). Further exploring<br /> rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> Lab Sys, 107: 194-205.<br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> 20. Pingaew R, Prachayasittikul V, Mandi P, Nantasenamat C,<br /> Prachayasittikul S, Ruchirawat S, Prachayasittikul V (2015). Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 755<br />
ADSENSE
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2