Nghiên cứu mô hình Docking và QSAR trên các chất đối kháng thụ thể Estrogen

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH DOCKING VÀ QSAR<br /> TRÊN CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ ESTROGEN<br /> Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu và mục tiêu: Hiện nay 2/3 số phụ nữ ung thư vú có yếu tố nhạy cảm với thụ thể estrogen và<br /> cần estrogen cho sự phát triển khối u vì vậy các thuốc đối kháng thụ thể estrogen là rất cần thiết trong điều<br /> trị ung thư vú. Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển mô hình dự đoán của các chất đối kháng thụ thể<br /> estrogen và tìm ra thuốc mới. Mô hình docking phân tử được thực hiện để cung cấp những tương tác giữa<br /> các chất đối kháng thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng.<br /> Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng có 120 chất đối kháng thụ thể estrogen in vitro<br /> được thu thập và tiến hành xây dựng 2D QSAR bằng phần mềm MOE. Quá trình docking được thực hiện<br /> bằng phần mềm FlexX/ LeadIT lên thụ thể estrogen alpha mã pdb 3ERT. Kết quả docking được phân tích<br /> nhờ kết hợp điểm số docking và các mô hình tương tác.<br /> Kết quả: Mô hình 2D QSAR các chất đối kháng thụ thể estrogen dựa trên 7 thông số mô tả phân tử<br /> của 120 chất được xây dựng và đánh giá với kết quả R2 = 0,58 và RMSE = 0,47. Mô hình này được sử dụng<br /> để sàng lọc trên dữ liệu các chất từ bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) và tìm ra được 41 chất có IC50 dự<br /> đoán nhỏ hơn 1 μM. Kết quả mô hình docking khẳng định rằng khả năng gắn kết tốt của các chất đối kháng<br /> thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng.<br /> Kết luận: Mô hình 2D QSAR trên các chất đối kháng thụ thể estrogen được xây dựng và ứng<br /> dụng dự đoán chất đối kháng thụ thể estrogen mới. Kết quả nghiên cứu mô hình QSAR và docking có<br /> thể sử dụng để xác định cấu trúc có khả năng đối kháng thụ thể estrogen nhằm mục đích tìm ra những<br /> thuốc mới trị ung thư vú.<br /> Từ khóa: thụ thể estrogen, đối vận estrogen, QSAR, ung thư vú, docking.<br /> ABSTRACT<br /> QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON ESTROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS<br /> Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 747-755<br /> <br /> Introduction: Currently two thirds of women with breast cancer have sensitive factors estrogen<br /> receptor and estrogen retaled to tumor growth. Therefore, estrogen receptor antagonists are essential for the<br /> treatment of breast cancer. QSAR modeling is used to develop predictive models of estrogen receptor<br /> antagonists and to design new novels. Molecular docking approach is applied to give the insight interaction<br /> between estrogen receptor antagonist with the corresponding receptor.<br /> Materials and methods: A total of 120 compounds with estrogen receptor antagonists in vitro were<br /> collected and carried out 2D QSAR using MOE. The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT<br /> on estrogen alpha receptor pdb code 3ERT. The results were subjected to analysis based on the combination<br /> of docking scores and interactive models.<br /> Results: 2D QSAR model based on 7 descriptors of 120 compounds of estrogen receptor antagonist<br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn<br /> <br /> Chuyên Đề Dược 747<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> was built and validation results with R2 = 0.58 and RMSE = 0.47. The QSAR model was used for screening<br /> on Traditional Chinese Medicine Database (TCM) and resuted in 41 compounds with IC50 < 1 μM.<br /> Molecular docking results indicated that good binding ability of estrogen receptor antagonist with binding<br /> site of estrogen alpha receptor.<br /> Conclusion: 2D QSAR on estrogen receptor antagonist was developed and used for prediction new<br /> estrogen receptor antagonists. The results of QSAR and molecular docking models could be used for<br /> identifing novels as estrogen receptor antagonist, which aims to find out breast cancer drugs.<br /> Key words: estrogen receptor, estrogen antagonist, QSAR, breast cancer, docking.<br /> MỞĐẦU thụ thể estrogen– để ứng dụng trong sàng lọc<br /> số lượng lớn các chất sẵn có trong ngân hàng<br /> Ung thư vú là một căn bệnh hay gặp và dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp<br /> chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu trong số các ung nhằm mục đích giải thích cơ chế tác động toàn<br /> thư của nữ giới ở nhiều nước trên thế giới(11). diện của nhóm đối kháng estrogen. Từ đó tìm<br /> Ở phụ nữ sau mãn kinh, estrogen nội sinh ra những chất đối kháng estrogen có vai trò<br /> đóng vai trò quan trọng trong tiến trình phát ứng dụng trong việc giảm độc tính, tăng tính<br /> triển các tế bào ung thư vú. Hiện nay, hai<br /> chọn lọc và tăng hiệu quả của các thuốc trong<br /> phần ba số phụ nữ ung thư vú phụ thuộc vào điều trị ung thư vú phụ thuộc vào hormon là<br /> hormon, estrogen và sự phát triển khối u phụ<br /> rất cần thiết. Nghiên cứu mô hinh docking và<br /> thuộc vào nồng độ estrogen. Vì vậy, liệu pháp QSAR của các chất đối kháng thụ thể estrogen<br /> điều trị hormon là phù hợp cho những đối<br /> được thực hiện nhằm đạt các mục tiêu: (i)<br /> tượng bệnh nhân này để ngăn cản việc sản Nghiên cứu khả năng gắn kết giữa chất đối<br /> xuất estrogen giúp cho sự phát triển của tế bào kháng estrogen với thụ thể estrogen alpha; (ii)<br /> ung thư vú. Trong liệu pháp nội tiết, có 2 Tập hợp cơ sở dữ liệu các chất đối kháng<br /> nhóm chính để ngăn cản hoạt động của các<br /> estrogen từ đó xây dựng mô hình QSAR giúp<br /> hormon này: nhóm đối kháng estrogen, và dự đoán hoạt tính đối kháng estrogen; (iii)<br /> nhóm ức chế aromatase(11,13,15,27). Nhóm đối Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking các<br /> kháng thụ thể estrogen can thiệp trực tiếp vào dẫn chất đối kháng estrogen; (iv) Ứng dụng<br /> hoạt động của estrogen tại các receptor sàng lọc ảo trên ngân hàng cơ sở dữ liệu.<br /> estrogen được chia làm hai phân nhóm: Nhóm<br /> điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERMs) và ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> nhóm đối kháng thụ thể estrogen hoàn toàn. Mô hình QSAR<br /> SERMs vẫn còn nhiều hạn chế vì bên cạnh Cơ sở dữ liệu gồm 120 dẫn chất có khả<br /> kháng estrogen ở tế bào vú còn có tác dụng năng đối kháng thụ thể estrogen ứng dụng<br /> giống estrogen trên các tế bào ở một số bộ trong điều trị ung thư vú như: dẫn chất<br /> phận cơ thể, bao gồm màng trong tử cung, triphenylethylen, benzothiophen, acid bronic,<br /> xương và lipid máu. Hiện nay, nhóm đối benzoxepin… được tập hợp từ các bài báo<br /> kháng thụ thể estrogen hoàn toàn trên tất cả khoa học(1,3-9,12,14,16-18,20-22, 24-29). Tập dữ liệu này<br /> các cơ quan chỉ có một chất duy nhất được chia thành hai tập là tập xây dựng mô<br /> fulvestrant với nhiều ưu điểm vượt trội. Do hình (96 chất) và tập ngoại (24 chất) theo<br /> đó, thiết kế thêm nhiều phân tử thuốc có tác phương pháp phân chia đa dạng. Tập xây<br /> dụng đối kháng thụ thể estrogen toàn diện là dựng gồm 96 chất trong đó chỉ có 5 chất gây<br /> vấn đề được đặt ra(11). Chính vì vậy, việc xây nhiễu, tập xây dựng còn lại 91 chất được sử<br /> dựng mô hình QSAR để dự đoán mối liên dụng để xây dựng mô hình QSAR trung gian.<br /> quan giữa cấu trúc và tác động chất đối kháng Quá trình xây dựng 2D QSAR bằng phần mềm<br /> <br /> <br /> 748 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> MOE 2008.10 (www.chemcomp.com). Từ 184 độ tương quan (R2 = 0,54 > 0,5), độ sai lệch<br /> thông số mô tả 2D trong MOE, 7 thông số mô trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị<br /> tả được giữ lại sau khi lọc bằng phần mềm dự đoán đạt (RMSE = 0,47 < 0,5). Đánh giá Roy<br /> Rapid Miner 5 (rapidminer.com), Microsoft trên tập xây dựng cho thấy phương trình là<br /> Excel và Weka 3.6 phương trình tốt trong dự đoán. Đánh giá Roy<br /> (www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) gồm đạt ở cả hai thông số và ∆ (19). Ngoài ra,<br /> BCUT_PEOE_2, rings, PEOE_VSA_0, đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp<br /> PEOE_VSA_1, PEOE_VSA_FNEG, CCC = 0,82 khá gần giá trị 0,85 cho thấy<br /> Q_VSA_FPPOS, SlogP_VSA4. Chi tiết về thông phương trình có sự thống nhất giữa giá trị<br /> số mô tả phân tử tham khảo tại thực nghiệm và các giá trị của tập ngoại.<br /> www.chemcomp.com. Toàn bộ tập dữ liệu 115 chất bao gồm 91<br /> Mô hình docking chất từ tập xây dựng và 24 chất từ tập đánh<br /> Quá trình docking được thực hiện bởi giá ngoại được gộp chung để xây dựng mô<br /> FlexX tích hợp trong phần mềm LeadIT hình QSAR hoàn chỉnh với 7 thông số mô tả<br /> (www.capterra.com) trên thụ thể estrogen đã được lựa chọn từ quá trình xây dựng mô<br /> alpha với mã pdb là 3ERT(23) được tải từ ngân hình QSAR trung gian. Mô hình QSAR hoàn<br /> hàng cơ sở dữ liệu protein (Protein Data Bank chỉnh sau khi xây dựng xong được tiến hành<br /> www.rcsb.org). Kết quả được phân tích nhờ đánh giá bằng các giá trị RMSE < 0,5; R2> 0,5;<br /> kết hợp điểm số docking và các mô hình Q2>0,4; hệ số tương quan phù hợp CCC và<br /> tương tác từ chức năng Ligand Interaction đường giới hạn 95%. Các thông số đánh giá<br /> trong phần mềm MOE. của mô hình QSAR hoàn chỉnh được thể hiện<br /> trong Bảng 1. Theo đánh giá Roy, mô hình đạt<br /> KẾTQUẢ<br /> 2 2<br /> Mô hình 2D-QSAR các chất đối kháng thụ ở giá trị r m ( r m = 0,59 > 0,5) và ở giá trị ∆<br /> thể estrogen alpha (∆ = 0,19 < 0,2)(19). Đánh giá thông qua hệ số<br /> Kết quả mô hình QSAR xây dựng từ 91 tương quan phù hợp CCC = 0,84 khá gần với<br /> chất đối kháng thụ thể estrogen alpha từ 7 0,85 là giá trị CCC lý tưởng cho một mô hình<br /> thông số mô tả phân tử (ý nghĩa thông số QSAR. Giá trị dự đoán của các chất hầu như<br /> tham khảo tại www.chemcomp.com) có giá trị đều nằm trong khoảng 95% dự đoán đúng của<br /> Q2 = 0,57. Kết quả trình bày ở Bảng 1. Kết quả mô hình Hình 1.<br /> đánh giá nội cho thấy phương trình đạt mức<br /> Bảng 1: Các giá trị đánh mô hình QSAR trung gian và hoàn chỉnh<br /> Mô hình trung gian<br /> pIC50 = 5,40168 – 1,83747*BCUT_PEOE_2 + 1,08391 * rings – 0,27872*PEOE_VSA-0 – 1,39092*PEOE_VSA-1 +<br /> 0,61128*PEOE_VSA_FNEG + 1,35856*Q_VSA_FPPOS – 1,05237*SlogP_VSA4<br /> 2 2<br /> R2<br /> 2 Q Q 2<br /> N RMSE R CCC<br /> (LOO) (L-20%-O) rm ∆<br /> Y ngẫu nhiên<br /> Tập xây<br /> 91 0,47 0,54 0,57 0,60 0,58 0,44 0,51 0,14 0,16 -<br /> dựng<br /> Tập kiểm<br /> 24 0,41 0,60 - - 0,70 0,56 0,63 0,14 - 0,82<br /> tra<br /> Mô hình hoàn chỉnh<br /> pIC50= 5,3647 – 1,71615*BCUT_PEOE_2 + 1,06326*rings - 0,15598*PEOE_VSA-0 - 1,28079*PEOE_VSA-1 +<br /> 0,45023*PEOE_VSA_FNEG + 1,22996*Q_VSA_FPPOS - 0,98501*SlogP_VSA4<br /> <br /> Toàn tập 115 0,47 0,58 0,55 - 0,69 0,50 0,59 0,19 - 0,84<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 749<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Đồ thị tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm và pIC50 dự đoán từ mô hình QSAR hoàn chỉnh của<br /> toàn tập dữ liệu các chất đối kháng thụ thể estrogen từ mô hình<br /> Mô hình mô tả phân tử docking các chất đối liên kết kỵ nước với các vòng phenyl và dây<br /> kháng thụ thể estrogen alpha nối carbon. Khoang gắn kết của 3ERT có<br /> Tổng cộng 100/120 chất(1,3-9,12,14,16-18,20-22,24-29) dạng hình ống, miệng khoang tương đối<br /> dock thành công vào khoang gắn kết của nhỏ 10-12 Å, các chất gắn kết chủ yếu nằm<br /> 3ERT(23), điểm số docking đa số nằm trong gọn trong khoang (Hình 2). Các ligand gắn<br /> khoảng -10 đến -30 kJ/mol. Phân tích kết quả kết với khoang bằng các liên kết chủ yếu là<br /> docking, nhận thấy đa số cấu trúc này đều các liên kết hydro, liên kết van der Waals. Sự<br /> tương tác với các acid amin Cys530, Arg394, có mặt của các nhóm thân nước làm tăng số<br /> Gly521, Glu353, His524. Các acid amin trên lượng các liên kết giữa ligand và vùng gắn<br /> chủ yếu tạo liên kết hydro với nhóm thế kết của thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể<br /> hydroxyl hoặc ceton, còn một số acid amin điểm số docking (càng âm) của phân tử.<br /> như Arg378, Phe448, Trp624 góp phần tạo<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2: Cấu trúc khoang gắn kết của 3ERT<br /> <br /> <br /> 750 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> Đối với các chất docking thành công vào hiện của nhóm thế thân nước OH làm tăng số<br /> <br /> khoang gắn kết của 3ERT các kiểu gắn kết với lượng các liên kết giữa ligand và vùng gắn kết<br /> <br /> thụ thể estrogen (3ERT) được minh họa trên của thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể điểm<br /> <br /> Hình 3 với đại diện chất APCLS_2013_346_4b số docking (càng âm) của phân tử. Cụ thể là<br /> <br /> (pIC50 = 7,465) và AP64_2014_419_11 (pIC50 = 4,95, điểm số docking của APCLS_2013_346_4b<br /> <br /> Hình 4) có điểm số docking lần lượt là -20,03 (pIC50 = 7.465) là -20,03 kJ/mol trong khi đó<br /> <br /> kJ/mol và -9,29 kJ/mol. Qua đánh giá nhận điểm số docking của AP64_2014_419_11 là -<br /> thấy, ở cấu trúc APCLS_2013_346_4b, sự xuất 9,29 kJ/mol.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3: Mô hình tương tác APCLS_2013_346_4b trên 3ERT<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4: Mô hình tương tác của AP64_2014_419_11 trên 3ERT<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 751<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> Ứng dụng của mô hình QSAR và mô hình đảm bảo thư viện các chất trong tập ứng<br /> docking dụng phải có thông số nằm trong khoảng<br /> Mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu giới hạn thông số mô tả được dùng để xây<br /> về các chất đối kháng thụ thể estrogen được dựng mô hình, nghĩa là chỉ dự đoán được<br /> ứng dụng để phân loại các chất có hoạt tính các cấu trúc giống hoặc gần giống với các<br /> đối kháng thụ thể estrogen alpha trên thư chất dùng để xây dựng mô hình. Cấu trúc<br /> viện 57.423 chất phân lập từ các bài thuốc cổ của các dẫn chất trong tập ứng dụng có kết<br /> truyền Trung Hoa (Traditional Chinese quả pIC50 dự đoán tốt (>6) từ mô hình và có<br /> Medicine database TCM tcm.cmu.edu.tw) điểm số docking vào vùng gắn kết thụ thể<br /> cho sàng lọc thuốc in silico. Luật 5 Lipinski estrogen alpha thu được sau quá trình sàng<br /> được áp dụng trên thư viện trước khi dùng lọc, trình bày trong Bảng 2.<br /> các mô hình QSAR sàng lọc và thu được Bên cạnh đó, xu hướng điều trị ung thư<br /> 18.669 chất. Để áp dụng được các mô hình vú hiện nay cho thấy việc sử dụng 2 thuốc<br /> QSAR trong sàng lọc cần khoanh vùng các với 2 cơ chế ức chế aromatase và đối kháng<br /> chất có thông số mô tả nằm trong khoảng thụ thể estrogen sẽ giúp tăng tác dụng điều<br /> giá trị của các thông số mô tả phân tử được trị và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân<br /> sử dụng để xây dựng mô hình. Tiếp tục sàng do đó việc tìm ra 1 cấu trúc mà có thể tác<br /> qua mô hình 2D QSAR trên toàn tập dữ liệu động trên cả 2 cơ chế này thì sẽ tạo ra được<br /> các chất ức thụ thể estrogen thu được 41 bước tiến mới trong điều trị ung thư vú. Do<br /> chất có giá trị pIC50 trên thụ thể estrogen đó, nghiên cứu tiếp tục sử dụng mô hình 2D<br /> alpha >6; IC506 (IC50 < 1 µM). Tiến hành docking dụng này có pIC50 dự đoán trên hoạt tính<br /> trên tập 41 chất này cho ra điểm số docking đối kháng thụ thể estrogen lớn hơn 7, trong<br /> vào vùng gắn kết thụ thể estrogen alpha đó có 4 chất pIC50 dự đoán trên hoạt tính đối<br /> khoảng -4 đến -20 kJ/mol. Kết quả cho thấy kháng thụ thể estrogen lớn hơn 7 đồng thời<br /> các mô hình 2D QSAR sẽ bị hạn chế trong có pIC50 thực nghiệm trên hoạt tính ức chế<br /> việc ứng dụng để dự đoán các chất vì phải aromatase cũng lớn hơn 7.<br /> <br /> <br /> <br /> 752 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 2: Một số chất có khả năng đối kháng thụ thể estrogen alpha trong thư viện sàng lọc<br /> Điểm số Điểm số<br /> docking pIC50 dự docking<br /> Công thức pIC50 dự đoán Công thức<br /> đoán<br /> kJ/mol kJ/mol<br /> O H<br /> N<br /> O<br /> O O<br /> OH 6,256 -12,47 6,043 -10,34<br /> O O<br /> <br /> N N<br /> H<br /> <br /> <br /> N<br /> N<br /> <br /> N 6,189 -13,85 O 6,035 -8,94<br /> O<br /> <br /> OH<br /> OH O<br /> HO O<br /> OH O<br /> O OH<br /> 6,174 -10,03 OO 6,032 -11,02<br /> HO<br /> O O<br /> O O<br /> <br /> <br /> HO<br /> O<br /> O<br /> HO O<br /> O<br /> 6,123 -9,94 6,030 -11,22<br /> O HO O<br /> HO<br /> O<br /> O<br /> <br /> <br /> O<br /> O<br /> N<br /> O<br /> N 6,108 -20,03 N 6,020 -9,25<br /> O<br /> O<br /> O HO<br /> <br /> N HO<br /> O HO O<br /> <br /> HO O<br /> O<br /> 6,102 -4,89 6,017 -9,19<br /> O<br /> HO O<br /> O<br /> <br /> O O<br /> <br /> O<br /> HO O<br /> 6,098 -7,27 6,013 -6,98<br /> O<br /> N O<br /> O O OH<br /> O<br /> OH<br /> <br /> <br /> <br /> HO<br /> 6,062 -12,15<br /> O<br /> N<br /> O<br /> <br /> <br /> <br /> BÀNLUẬN phân tử và điện tích từng phần phân tử. Ngoài<br /> ra mô hình còn có thông số mô tả rings cho<br /> Trong các thông số mô tả quan trọng của<br /> thấy sự tăng số lượng vòng cũng góp phần<br /> mô hình gồm PEOE_VSA_0, PEOE_VSA_1, làm tăng hoạt tính sinh học của dẫn chất. Tuy<br /> PEOE_VSA_FNEG, Q_VSA_FPPOS, nhiên nếu đưa vào quá nhiều vòng cồng kềnh<br /> SlogP_VSA4 liên quan tới diện tích bề mặt<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 753<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> sẽ làm giảm hoạt tính do làm diện tích bề mặt<br /> phân tử tăng quá lớn. Mô hình có độ sai lệch<br /> trung bình giữa giá trị thực nghiệm và giá trị dự<br /> đoán là 0,47 6) trong tập 57.423 chất của cơ<br /> (PDB: 3ERT). Chúng tạo được nhiều liên kết<br /> sở dữ liệu TMC.<br /> với các acid amin quan trọng như Leu525,<br /> Trp383 đồng thời tạo nhiều liên kết van der TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> Waals với khoang gắn kết. 1. Abdelgawad MA, Belal A, Omar HA, Hegazy L, Rateb ME.<br /> (2013). Synthesis, Anti-Breast Cancer Activity, and<br /> Những kết quả trên một lần nữa cho Molecular Modeling of Some Benzothiazole and<br /> thấy mô hình đã dự đoán đúng và đề xuất Benzoxazole Derivatives. Arch Pharm, 346(7):534-41.<br /> 2. Anandhi Senthilkumar H, Fata JE, Kennelly EJ (2018).<br /> thêm việc triển khai các nghiên cứu trên các Phytoestrogens: The current state of research emphasizing<br /> chất tiềm năng này theo hướng tập trung breast pathophysiology. Phytother Res, 32(9):1707-1719.<br /> vào công thức các dẫn chất có chứa nhân là 3. Archana S, Geesala R, Rao NB, Satpati S, Puroshottam G,<br /> Panasa A, Dixit A, Das A, Srivastava AK (2014).<br /> dị vòng oxi và nhân phenol để tìm thêm Development of constrained tamoxifen mimics and their<br /> được nhiều chất đối kháng thụ thể estrogen antiproliferative properties against breast cancer cells. Bioorg<br /> Med Chem Lett, 25: 680-4.<br /> tốt hơn<br /> 4. Awasthi M, Singh S, Pandey VP, Dwivedi UN (2015). Molecular<br /> Từ kết quả trên, nghiên cứu đề xuất docking and 3D-QSAR-based virtual screening of flavonoids as<br /> potential aromatase inhibitors against estrogen-dependent breast<br /> thêm việc triển khai các nghiên cứu lâm<br /> cancer. J Biomol Struc Dyn, 33(4):804-19.<br /> sàng trên các chất trên để xác định hoạt tính 5. Barrett I, Meegan MJ, Hughes RB, Carr M, Knox AJ,<br /> sinh học đối kháng thụ thể estrogen để có Artemenko N, Golfis G, Zisterer DM, Lloyd DG (2008).<br /> Synthesis, biological evaluation, structural–activity<br /> thể tìm ra một thuốc điều trị ung thư vú tối relationship, and docking study for a series of benzoxepin-<br /> ưu tác động trên cả 2 cơ chế là ức chế enzym derived estrogen receptor modulators. Bioorg Med Chem,<br /> aromatase và đối kháng thụ thể estrogen. 16:9554–9573.<br /> 6. Bonfield K1, Amato E, Bankemper T, Agard H, Steller J,<br /> Bên cạnh đó nghiên cứu cũng đề xuất thêm Keeler JM, Roy D, McCallum A, Paula S, Ma L (2012).<br /> việc thiết kế một thuốc điều trị ung thư vú Development of a new class of aromatase inhibitors: Design,<br /> synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one<br /> với cả 2 cơ chế trên theo mô hình kết nối<br /> (isoflavanone) derivatives. Bioorg Med Chem, 20:2603–2613.<br /> (hybrid).<br /> <br /> <br /> 754 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 7. Brueggemeier RW, Hackett JC, Diaz-Cruz ES (2005). Synthesis and molecular docking of 1,2,3-triazole-based<br /> Aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer. sulfonamides as aromatase inhibitors. Bioorg Med Chem,<br /> Endocrinol Rev, 26:331-345. 23:3472-80<br /> 8. Caporuscio F, Rastelli G, Imbriano C, Del Rio A (2011). 21. Recanatini M, Cavalli A, Valenti P (2002), Nonsteroidal Aromatase<br /> Structure-Based Design of Potent Aromatase Inhibitors by Inhibitors: Recent Advances. Med Res Rev, 22(3):282–304.<br /> High-Throughput Docking. J Med Chem, 54:4006–4017. 22. Shi DF, Bradshaw TD, Chua MS, Westwell AD, Stevens<br /> 9. Dai Y, Wang Q, Zhang X, Jia S, Zheng H, Feng D, Yu P (2010). MF (2001). Antitumour Benzo-thiazoles. Part 15: The<br /> Molecular docking and QSAR study on steroidal compounds as Synthesis and Physico-Chemical Properties of 2-(4-<br /> aromatase inhibitors. Eu J Med Chem, 45:5612-5620. Aminophenyl) benzo-thiazole Sulfamate Salt Derivatives.<br /> 10. Douglas CC, Johnson SA, Arjmandi BH (2013). Soy and its Bioorg Med Chem Lett, 11:1093–1095.<br /> isoflavones: the truth behind the science in breast cancer. 23. Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard<br /> Anticancer Agents Med Chem, 13(8):1178-87. DA, Greene GL (1998). The structural basis of estrogen<br /> 11. Dutta U, Pant K (2008). Aromatase inhibitors: Past, present receptor/coactivator recognition and the antagonism of this<br /> and future in breast cancer therapy. Med.Oncol. 25:113-124. interaction by tamoxifen. Cell, 95: 927-937.<br /> 12. Ferlin MG, Carta D, Bortolozzi R, Ghodsi R, Chimento A, 24. Smith RA, Chen J, Mader MM, Muegge I, Moehler U, Katti<br /> Pezzi V, Moro S, Hanke N, Hartmann RW, Basso G, Viola G S, Marrero D, Stirtan WG, Weaver DR, Xiao H, Carley W<br /> (2012). Design, synthesis and SARs of (2002). Solid-Phase Synthesis and Investigation of<br /> azolylmethylpyrroloquinolines as non steroidal aromatase Benzofurans as Selective Estrogen Receptor Modulators.<br /> inhibitors. J Med Chem, 56:7536-5. Bioorg Med Chem Lett, 12: 2875–2878.<br /> 13. Fontham ET, Thun MJ, Ward E, Portier KM, Balch AJ, 25. Sreekanth V, Bansal S, Motiani RK, et al. (2013). Design,<br /> Delancey JO, Samet JM (2009). American Cancer Society Synthesis, and Mechanistic Investigations of Bile acid-<br /> perspectives on environmental factors and cancer. CA Tamoxifen Conjugates for Breast Cancer Therapy. Bioconj<br /> Cancer J Clin, 59:343-351. Chem, 24(9):1468-84.<br /> 14. Ghorab MM, Bashandy MS, Alsaid MS (2014). Novel 26. Stefanachi A, Favia AD, Nicolotti O, Leonetti F, Pisani L,<br /> thiophene derivatives with sulfonamide, isoxazole, Catto M, Zimmer C, Hartmann RW, Carotti A (2011).<br /> benzothiazole, quinoline and anthracene moieties as Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Imidazolyl<br /> potential anticancer agents. Acta Pharm, 64:419–431. Derivatives of 4,7-Disubstituted Coumarins as Aromatase<br /> 15. Ian E, Smith MD, Dowsett M (2003). Aromatase Inhibitors Inhibitors Selective over 17-r-Hydroxylase/C17-20 Lyase. J.<br /> in Breast Cancer. Drug Ther, 348: 2431-2442. Med. Chem. 54:1613–1625.<br /> 16. Jackson T, Woo LW, Trusselle MN, Purohit A, Reed MJ, 27. Suvannang N, Nantasenamat C, Isarankura-Na-Ayudhya C,<br /> Potter BV (2008). Non-Steroidal Aromatase Inhibitors Based Prachayasittikul V (2011) Molecular Docking of Aromatase<br /> on a Biphenyl Scaffold: Synthesis, in vitro SAR, and Inhibitors. Molecules, 16: 3597-3617.<br /> Molecular Modelling. ChemMedChem 3: 603 – 618. 28. Woo LW, Bubert C, Sutcliffe OB, Smith A, Chander SK, Mahon<br /> 17. Narayana BL, Pran Kishore D, Balakumar C, Rao KV, Kaur MF, Purohit A, Reed MJ, Potter BV. (2007). Dual Aromatase-<br /> R, Rao AR, Murthy JN, Ravikumar M (2012). Molecular Steroid Sulfatase Inhibitor. J Med Chem, 50:3540-3560.<br /> Modeling Evaluation of Non-Steroidal Aromatase 29. Xie H, Qiu K, Xie X (2014). 3D QSAR Studies, Pharmacophore<br /> Inhibitors. Chem Biol Drug Des, 79:674–682. Modeling and Virtual Screening on a Series of Steroidal<br /> 18. Neves MA, Dinis TC, Colombo G, Sá e Melo ML (2007). Aromatase Inhibitors. Int. J. Mol. Sci, 15:20927-20947.<br /> Combining Computational and Biochemical Studies for a 30. Ziaei S, Halaby R (2017). Dietary Isoflavones and Breast<br /> Rationale on the Anti-Aromatase Activity of Natural Cancer Risk. Medicines (Basel), 4:E18<br /> Polyphenols. ChemMedChem. 2:1750–1762.<br /> 19. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011). Further exploring<br /> rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> Lab Sys, 107: 194-205.<br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> 20. Pingaew R, Prachayasittikul V, Mandi P, Nantasenamat C,<br /> Prachayasittikul S, Ruchirawat S, Prachayasittikul V (2015). Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 755<br />