intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Ung thư vú xâm lấn: Từ bệnh học đến chẩn đoán bệnh học phân tử

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:12

Thêm vào BST
Báo xấu
4
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày ung thư vú là một bệnh lý không đồng nhất, đòi hỏi phương pháp tiếp cận đa diện trong chẩn đoán và điều trị. Chẩn đoán mô bệnh học vẫn là nền tảng trong việc xác định loại ung thư vú, đánh giá độ mô học và xác định các yếu tố tiên lượng dựa trên hình thái tế bào và cấu trúc mô học.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Ung thư vú xâm lấn: Từ bệnh học đến chẩn đoán bệnh học phân tử

  1. HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14 UNG THƯ VÚ XÂM LẤN: TỪ BỆNH HỌC ĐẾN CHẨN ĐOÁN BỆNH HỌC PHÂN TỬ Đoàn Thị Phương Thảo1, Lê Quốc Sử2 TÓM TẮT 5 của khối u, phản ánh sự đa dạng sinh học của Ung thư vú là một bệnh lý không đồng nhất, IBC và liên quan đến tiên lượng cũng như đáp đòi hỏi phương pháp tiếp cận đa diện trong chẩn ứng điều trị. Phân loại nhóm tích hợp (IntClust): đoán và điều trị. Chẩn đoán mô bệnh học vẫn là Đây là phương pháp tiên tiến kết hợp dữ liệu gen nền tảng trong việc xác định loại ung thư vú, và biểu sinh để phân chia IBC thành 10 nhóm, đánh giá độ mô học và xác định các yếu tố tiên giúp cung cấp cái nhìn sâu hơn về hành vi sinh lượng dựa trên hình thái tế bào và cấu trúc mô học và tiên lượng của bệnh. Phân loại phân nhóm học. Tuy nhiên, với sự phát triển của y sinh học TNBC dựa vào biểu hiện gen có thể phân TNBC phân tử, chẩn đoán bệnh học phân tử đã trở thành thành các nhóm như basal-like, luminal AR, và công cụ không thể thiếu để hiểu rõ cơ chế di mesenchymal, giúp hướng dẫn điều trị và tiên truyền và phân tử của ung thư vú. Các xét lượng. Mỗi phân nhóm IBC có các mô hình đột nghiệm phân tử như phân tích biểu hiện gen, đột biến gen riêng biệt, ảnh hưởng đến khả năng đáp biến gen, và các dấu ấn sinh học giúp phân loại ứng điều trị. Các đột biến PIK3CA thường xuất bệnh nhân ung thư vú thành các phân nhóm cụ hiện trong nhóm Luminal A, trong khi đột biến thể, điều này rất quan trọng trong điều trị cá thể TP53 thường gặp ở nhóm Basal-like. Dấu ấn biểu hóa. Việc tích hợp cả hai phương pháp cho phép hiện gen như 21-gene recurrence score (RS) và các bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định tiên lượng 70-gene signature giúp phân loại bệnh nhân theo và điều trị chính xác hơn. Hiện nay, các phương nguy cơ và xác định xem họ có cần hóa trị hay pháp phân loại phân tử của IBC như phân loại không. Những xét nghiệm này đã được xác thực phân nhóm nội tại (Intrinsic subtype lâm sàng và sử dụng rộng rãi trong việc cá thể classification) và phân loại nhóm tích hợp hóa điều trị. Việc Bác sĩ giải phẫu bệnh hiểu biết (Integrative cluster classification) được sử dụng cả bệnh học và bệnh học phân tử và ứng dụng để xác định các đặc điểm sinh học quan trọng của vào trong chẩn đoán thường quy là cấp thiết ở khối u. Dựa trên phân tích biểu hiện gen, ung thư Việt Nam vú được chia thành các nhóm Luminal A, Từ khóa: bệnh học phân tử ung thư vú, phân Luminal B, HER2-enriched, và Basal-like. loại phân tử ung thư vú Phương pháp này dựa trên dữ liệu biểu hiện gen SUMMARY INVASIVE BREAST CANCER: FROM 1 Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh PATHOLOGY TO MOLECULAR 2 Trường Đại Học Khoa Học Sức Khỏe, Đại học PATHOLOGY DIAGNOSIS Quốc gia TP. Hồ Chí Minh Breast cancer is a heterogeneous disease that Chịu trách nhiệm chính: Đoàn Thị Phương Thảo requires a multifaceted approach in diagnosis and ĐT: 0938008418 treatment. Histopathological diagnosis remains the Email: thao.dtp@umc.edu.vn foundation for identifying breast cancer types, Ngày nhận bài báo: 30/09/2024 assessing tumor grade, and determining prognostic Ngày nhận bài phản biện: 14/10 và 16/10/2024 factors based on cellular morphology and Ngày duyệt bài báo: 17/10/2024 histopathology structure. However, with the 40
  2. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 development of molecular biology, molecular genes), Breast Cancer Index (7 genes), Genomic pathology has become an indispensable tool for Grade Index (97 genes). It is essential for understanding the genetic and molecular pathologists in Vietnam to have a deep mechanisms of breast cancer. Molecular tests, such understanding of both histopathology and as gene expression analysis, gene mutation molecular pathology and apply this knowledge in detection, and biomarker evaluation, help classify routine diagnostics. patients into specific subtypes, which is crucial for Keywords: molecular pathology of breast personalized treatment. The integration of both cancer, molecular classification of breast cancer methods allows clinicians to make more accurate prognostic and therapeutic decisions. Currently, I. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÚ XÂM LẤN (IBC) molecular classification methods for IBC, such as Theo dữ liệu của WHO, IBC xảy ra ở mọi Intrinsic Subtype Classification and Integrative Cluster Classification, are used to identify key quốc gia trên thế giới, là loại ung thư thường biological characteristics of tumors. Intrinsic gặp nhất ở phụ nữ, gây ra 670.000 ca tử vong Subtype Classification: Based on gene expression trên toàn cầu vào năm 2022. Khoảng một nửa analysis, breast cancer is divided into groups such số ca IBC xảy ra ở phụ nữ không có yếu tố as Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, and nguy cơ cụ thể nào ngoài giới tính và tuổi tác. Basal-like. This method relies on the gene expression data of the tumor, reflecting the Khoảng 0,5–1% ca IBC xảy ra ở nam giới [9]. biological diversity of IBC and relating to Phân loại u vú và phương pháp điều trị tiếp prognosis and treatment response. Integrative tục phát triển, với việc tích hợp những kiến Cluster Classification (IntClust): This advanced thức mới từ các nghiên cứu vào thực tiễn, dựa method combines genetic and epigenetic data to divide IBC into 10 groups, offering deeper insights trên cá thể hóa, loại mô học, độ mô học, đặc into the biological behavior and prognosis of the tính sinh học, kiểu hình gen và giai đoạn phát disease. The molecular subtyping of TNBC (Triple- hiện, điều trị kết hợp đa mô thức gồm có phẫu Negative Breast Cancer) based on gene expression thuật, Hóa trị, Xạ trị, Liệu pháp nội tiết, Liệu can categorize TNBC into groups such as basal- pháp nhắm trúng đích [9]. like, luminal AR, and mesenchymal, guiding treatment and prognosis. Each IBC subtype has IBC thường gặp ở những xã hội có lối sống distinct genetic mutation patterns that influence được gọi là “lối sống phương Tây” đặc trưng treatment response. PIK3CA mutations commonly bởi chế độ ăn nhiều calo, giàu chất béo và occur in the Luminal A group, while TP53 protein động vật, thiếu tập thể dục, béo phì, số mutations are frequently found in the Basal-like lần sinh con ít hơn và thời gian cho con bú group. Gene expression markers like the 21-gene recurrence score (RS) and 70-gene signature help ngắn hơn. classify patients by risk and determine whether Uống rượu gây tăng nguy cơ mắc IBC, đặc chemotherapy is necessary. These tests have been biệt là nhóm IBC có thụ thể nội tiết (+). clinically validated and are widely used to IBC có tính gia đình, và có nguồn gốc đa personalize treatment. Genomic expression tests used to guide chemotherapy decisions in ER- gen, 02 gen có mức độ xâm nhập cao đã được positive, HER2-negative invasive breast cancer xác định BRCA1 và BRCA2 [9]. (IBC): MammaPrint (70 genes), Oncotype DX (21 Liệu pháp nội tiết sau mãn kinh, và chụp genes), Prosigna (PAM50), EndoPredict (11 nhũ ảnh ở mô vú mật độ dày làm tăng nguy cơ. 41
  3. HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14 Các yếu tố nguy cơ khác nhau sẽ phát triển Sự hình thành IBC diễn ra theo nhiều con các phân nhóm sinh học khác nhau. Đột biến đường khác nhau. Nhiều mô hình tuyến tính BRCA1 dòng mầm, không sinh con làm tăng của sự khởi phát, chuyển dạng, và tiến triển nguy cơ IBC bộ ba âm tính. Đột biến BRCA2 của IBC đã được mô tả dựa chủ yếu vào trạng dòng mầm, có kinh sớm, mãn kinh muộn, liệu thái thụ thể nội tiết và hình thái học. Mô hình pháp nội tiết sau mãn kinh, vô sinh và tuổi lớn ER (+) nhận diện FEA, ADH, và DCIS với ER khi sinh con đầu lòng, uống rượu, hút thuốc (+) là các tiền thân của IBC với ER (+). Mô liên quan đến IBC với thụ thể nội tiết (+). Béo hình ER (-) nhận diện DCIS có ER (-) và phì tăng nguy cơ IBC ở phụ nữ sau mãn kinh microglandular adenosis là tiền thân của IBC với thụ thể nội tiết (+) [9]. với ER (-) [1,9]. Hình 1: Sơ đồ minh họa cơ chế bệnh sinh của ung thư biểu mô tuyến vú.[9] Ở cấp độ tế bào gốc: hai mô hình hàng liên quan đến các thụ thể nội tiết. Dữ liệu đầu giải thích về bệnh sinh là mô hình tiến phân tử cũng đã chứng minh IBC có ER (+) hóa dòng vô tính ngẫu nhiên và mô hình tế và IBC có ER (-) về cơ bản là hai bệnh khác bào gốc ung thư. biệt. Ở cấp độ phân tử: IBC tiến triển theo - Con đường ER (+) đặc trưng bởi gắn hai con đường phân tử khác nhau, chủ yếu 1q, mất 16q, khuếch đại 17q12 và kiểu hình 42
  4. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 gen chủ yếu là các gen liên quan đến ER. Có đặn về kích thước và hình dạng nhân của các bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội hoặc gần lưỡng tế bào biểu mô bình thường ở mô vú lân cận. bội. Mức độ méo mó của màng nhân và số lượng, - Con đường ER (-), có đặc điểm mất kích thước của hạt nhân là những đặc điểm 13q, gắn vùng nhiễm sắc thể 11q13, khuếch bổ sung trong việc tính điểm dị dạng nhân đại 17q12 và kiểu hình gen liên quan đến quá [8,9]. trình tăng sinh tế bào và chu trình tế bào. Đột Số lượng phân bào thay vì tính đếm trên biến PIK3CA xảy ra ở cả hai con đường và 10 HPF chuyển sang tính trên một diện tích đột biến TP53 thường xảy ra ở con đường biểu thị bằng mm2, giúp chuẩn hóa diện tích ER (-). thực và đặc biệt hữu ích trong tính phân bào 1.1. Mô bệnh học bằng hệ thống kỹ thuật số. Việc tính điểm IBC có nhiều hình thái mô bệnh học, được thực hiện trên khu vực có tần số phân trong đó 04 đặc điểm mô bệnh học phải được bào cao nhất. Nếu có sự không đồng nhất thì ghi nhận trên tiêu bản H&E thường quy để nên chọn những vùng có chỉ số phân bào cao xác định phân nhóm sâu hơn: (1) phân nhóm hơn [8,9]. mô bệnh học dựa trên cấu trúc sắp xếp tế bào Hóa mô miễn dịch u, đặc điểm nhân tế bào và đặc điểm mô Các tế bào IBC thường biểu biện các đệm; (2) Độ mô học theo Nottingham; (3) cytokeratins trọng lượng phân tử thấp CK7, có/không sự hiện diện tế bào u trong các CK8/18, CK19, EMA, E-cadherin, BCL2 và khoang mạch; và (4) có/không DCIS [9]. GATA3. Một tỷ lệ IBC, thường là các dạng Các đặc điểm quan trọng khác như kích biệt hóa rõ cũng dương tính với GCDFP-15, thước vùng xâm lấn, khoảng cách tế bào u mammaglobin, milk fat globule, lactalbumin, đến rìa phẫu thuật, sự thay đổi mô đệm và tế CEA và B72.3. Khoảng 30% IBC biểu hiện bào lympho thâm nhiễm khối u (TILs). một hoặc nhiều dấu ấn sinh học dạng đáy, IBC được sắp xếp theo các phân nhóm bao gồm cytokeratins trọng lượng phân tử hình thái, mặc dù phần lớn các trường hợp cao CK5/6, CK14, CK17 và EGFR [9]. thuộc loại không đặc biệt (NST). Đặc điểm phản ứng mô đệm và vi môi Độ mô học trường khối u Ba đặc điểm cần đánh giá để xác định độ Thành phần phản ứng mô đệm của khối u mô học: sự biệt hóa tuyến, dị dạng nhân và rất khác nhau giữa các cá thể, có thể có sự số lượng phân bào. Hệ thống tính điểm từ 1 tăng sinh rất mạnh nguyên bào sợi, nhưng đến 3 được sử dụng để đảm bảo rằng mỗi cũng có trường hợp rất ít mô đệm hoặc mô yếu tố được đánh giá độc lập [8,9]. đệm hyalin hóa rõ rệt. Các ổ elastosis cũng Sự hình thành ống tuyến được đánh giá có thể thấy ở vùng quanh ống tuyến vú ung trên toàn bộ khối u ở độ phóng đại thấp; chỉ thư hoặc quanh tĩnh mạch. Một số IBC-NST những cấu trúc có lòng ống trung tâm rõ ràng cho thấy có ổ xơ hóa, định nghĩa là vùng được bao quanh bởi các tế bào ung thư phân hình thành mô đệm khối u phản ứng quá mức cực mới được tính, ngưỡng cắt 75% và 10% >1 mm trong khối u, có hoặc không có hoại được sử dụng để xác định điểm số [8,9]. tử đông và những trường hợp này đã được Tính dị dạng nhân được đánh giá ở vùng xác định là có hành vi sinh học ác tính hơn, có mức độ đa dạng nhiều nhất so với sự đều độc lập với các biến khác [6,9]. 43
  5. HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14 Sự xâm nhập tế bào miễn dịch dạng nội tại của IBC. Phương pháp này cung cấp lympho bào vào khối u được gọi là TILs, mô hình biểu hiện gen đặc trưng khác nhau TILs phản ánh phản ứng miễn dịch của cơ giữa các khối u, phản ánh sự đa dạng của thể chống lại các tế bào khối u. Đánh giá kiểu hình gen nội tại của IBC, mỗi phân mức độ TILs trong IBC ngày càng trở nên nhóm liên quan đến tiên lượng và điều trị quan trọng như một dấu ấn sinh học tiên khác nhau. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự lượng, với số lượng TILs cao cho thấy dự tồn tại của bốn phân nhóm nội tại IBC là hậu tốt hơn và đáp ứng tốt hơn với liệu pháp luminal A, luminal B, HER2-enriched, và tân bổ trợ trong IBC bộ ba âm tính và basal-like hay normal breast-like. Các loại HER2(+) [6,9]. phụ hiếm gặp khác như Claudin-low class 1.2. Chẩn đoán bệnh học phân tử bao gồm các IBC bộ ba âm tính và có tiên Phân loại phân tử của IBC lượng xấu, cũng đã được nhận diện. Ngoài Ở cấp độ phân tử, IBC là một bệnh ra, việc phân loại sâu hơn của các phân nhóm không đồng nhất, phân nhóm biểu hiện gen giàu HER2 và TNBC cũng đã được nghiên khác nhau giữa các cá thể và kể cả trong cứu. Để cải thiện tính tiêu chuẩn hóa và độ cùng một u dẫn đến sự khác biệt về hành vi lặp lại của phân loại phân nhóm nội tại, một sinh học và tiên lượng. Trong vài năm qua, xét nghiệm định lượng dựa trên RT-PCR với đã có nỗ lực đáng kể để mô tả và phân loại danh sách 50 gen được tuyển chọn (PAM50 IBC ở cấp độ phân tử nhằm điều trị cá thể gene signature) đã được đề xuất để phân loại hóa một cách hiệu quả. Tuy nhiên, trong IBC thành các phân nhóm luminal A, phần lớn các hệ thống chăm sóc sức khỏe, luminal B, HER2-enriched, và basal-like việc phân loại IBC cấp độ phân tử vẫn chủ [3,9]. yếu dựa trên đánh giá IHC của các dấu ấn Phân loại cụm tích hợp (Integrative sinh học ER, PR, HER2 và Ki-67. Tuy nhiên, cluster classification) việc kiểm tra các phân nhóm biểu hiện toàn Phân loại theo nhóm tích hợp (IntClust) bộ gen, đặc biệt là các gen liên quan đến việc là một cách tiếp cận tiên tiến để đặc trưng điều hòa sự phát triển của tế bào và các khía hóa IBC, vượt ra ngoài các phương pháp cạnh quan trọng khác của hành vi sinh học truyền thống bằng cách kết hợp dữ liệu gen như sự xâm lấn đã xác định các phân nhóm và dữ liệu biểu sinh (transcriptomic). Phương nội tại có liên quan đến đặc điểm sinh học và pháp toàn diện này phân IBC thành 10 nhóm lâm sàng cũng như các gen đã được định tích hợp riêng biệt, mỗi nhóm được xác định danh tiên đoán dự hậu cũng như đáp ứng với bởi các gen đột biến đặc trưng và dữ liệu điều trị [3,9]. biểu sinh của chúng. Các nhóm này cung cấp Phân loại phân nhóm nội tại (Intrinsic sự hiểu biết sâu sắc hơn về đa dạng sinh học subtype classification) của IBC và cung cấp những hiểu biết quý giá Phân tích cụm phân cấp là một kỹ thuật về tiên lượng và đáp ứng với điều trị. Phân thống kê mạnh mẽ được sử dụng trong loại nhóm tích hợp là một ví dụ về sự chuyển nghiên cứu di truyền để phân loại đặc tính dịch sang ung thư học chính xác, nơi các đặc sinh học khối ung thư dựa trên mô hình biểu điểm gen và phân tử của khối u được sử hiện gen, phương pháp này đặc biệt hữu ích dụng để hướng dẫn các quyết định về liệu trong việc xác định các phân nhóm ung thư pháp điều trị tốt nhất. Bằng cách xem xét sự 44
  6. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 tương tác phức tạp của dữ liệu gen và biểu Mô bệnh học: Khối u có thể là triple- sinh, phân loại này giúp thiết kế các chiến negative (TNBC) hoặc ER (+), với sự hiện lược điều trị cá nhân hóa, hiệu quả và hướng diện dày đặc của các tế bào miễn dịch như tới kết quả điều trị tốt hơn cho bệnh nhân lympho bào và tương bào. IBC [5,9]. Tiên lượng tốt hơn ở một số trường hợp, IntClust 1 (17q12-amplified, HER2- đặc biệt khi có đáp ứng tốt với liệu pháp positive) miễn dịch hoặc hóa trị liệu. Kiểu hình miễn dịch: tế bào u có HER2 IntClust 5 (HER2-enriched, 17q12- (+), ER có thể âm hoặc dương. amplified) Mô bệnh học: tế bào u tăng sinh mạnh, Kiểu hình miễn dịch: HER2 (+), chủ yếu độ mô học cao, liên quan đến ung thư vú là ER (-) và PR PR (-). HER2-enriched. Đặc trưng bởi sự khuếch đại Mô bệnh học: tế bào u có xu hướng tăng của vùng 17q12, bao gồm gen ERBB2. sinh mạnh, thường liên quan đến độ mô học Tiên lượng xấu nếu không điều trị, nhưng cao và mức độ biệt hóa kém. đáp ứng tốt với liệu pháp nhắm trúng đích Tiên lượng xấu nhất trong các nhóm, HER2. nhưng có thể cải thiện đáng kể với liệu pháp IntClust 2 (11q13/14-amplified) nhắm trúng đích HER2. Kiểu hình miễn dịch: Chủ yếu ER (+) và IntClust 6 (16p11/16q-deleted) khuếch đại của các gen như CCND1 (Cyclin Kiểu hình miễn dịch: Chủ yếu là ER (+) D1), không liên quan đến HER2. và PR (+), không khuếch đại HER2. Mô bệnh học: tế bào u có mức độ biệt Mô bệnh học: tế bào u thường có độ biệt hóa tốt hơn nhưng hoạt động tăng sinh cao, hóa tốt hơn và mức độ tăng sinh thấp, có cấu đặc trưng bởi các tế bào u kích thước lớn, trúc ống tuyến rõ ràng. nhân không đều. Tiên lượng tốt, đặc biệt với liệu pháp nội Tiên lượng trung bình, có thể được điều tiết. trị hiệu quả bằng liệu pháp nội tiết. IntClust 7 (8q-amplified) IntClust 3 (8q24-amplified) Kiểu hình miễn dịch: Đa số các khối u là Kiểu hình miễn dịch: Phần lớn là ER (+), ER (+), không liên quan đến HER2. nhưng khuếch đại của vùng gen MYC trên Mô bệnh học: Khối u có mức độ biệt hóa 8q24. trung bình, nhưng có khả năng tăng sinh Mô bệnh học: tế bào u có đặc tính tăng mạnh do khuếch đại 8q. sinh mạnh và dễ xâm lấn, với cấu trúc mô Tiên lượng trung bình, có khả năng đáp học không ổn định và mức độ biệt hóa kém. ứng với liệu pháp nội tiết và hóa trị. Tiên lượng xấu hơn các nhóm khác do IntClust 8 (1q-amplified, 8p-deleted) hoạt động tăng sinh cao và sự bất ổn di Kiểu hình miễn dịch: Các khối u là ER truyền. (+), có thể âm tính với HER2. IntClust 4 (Lymphocyte-rich) Mô bệnh học: Các khối u có đặc điểm Kiểu hình miễn dịch: có mức độ thâm biệt hóa rõ hơn, nhưng sự khuếch đại của 1q nhiễm lympho bào cao trong mô u, biểu hiện và mất đoạn 8p làm tăng mức độ tăng sinh tế một phản ứng miễn dịch mạnh mẽ. bào. 45
  7. HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14 Tiên lượng trung bình, phương pháp điều các liệu pháp điều trị gây tổn thương DNA, trị phụ thuộc vào mức độ tăng sinh của tế chẳng hạn như hóa trị liệu dựa trên platinum. bào u. Basal-like 2 (BL2): Được xác định bởi sự IntClust 9 (Normal-like, ER-positive) tăng cường của các con đường tín hiệu yếu tố Kiểu hình miễn dịch: chủ yếu là ER (+) tăng trưởng và các gen liên quan đến quá và PR (+) nhưng mức độ biệt hóa rõ và ít trình chuyển hóa. BL2 có thể phản ứng tốt tăng sinh. với các liệu pháp nhắm vào các thụ thể yếu Mô bệnh học: Khối u có cấu trúc mô tố tăng trưởng, mặc dù đây vẫn là nhóm có tương đồng với mô vú bình thường, mức độ thách thức trong điều trị. tăng sinh thấp và có sự biệt hóa rõ rệt. Các loại basal-like cũng cho thấy tiềm Tiên lượng rất tốt, thường được điều trị năng phản ứng với liệu pháp ức chế điểm bằng liệu pháp nội tiết. kiểm soát miễn dịch do có mức độ xâm IntClust 10 (Basal-like, Triple-negative) nhiễm miễn dịch cao. Kiểu hình miễn dịch: chủ yếu là triple- Mesenchymal (M): Đặc trưng bởi sự gia negative (TNBC), không biểu hiện ER, PR, tăng biểu hiện các gen liên quan đến quá và HER2. trình chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) và Mô bệnh học: U thuộc nhóm basal-like, các tín hiệu yếu tố tăng trưởng. Các loại có đặc điểm xâm lấn mạnh, nhân tế bào lớn TNBC thuộc nhóm này có thể nhạy cảm với và không đều, thường kèm theo hoại tử và các liệu pháp nhắm vào con đường mức độ biệt hóa kém. PI3K/AKT/mTOR. Tiên lượng xấu do khả năng xâm lấn Mesenchymal Stem-like (MSL): Tương mạnh và thiếu các liệu pháp nhắm trúng đích, tự như nhóm Mesenchymal nhưng có sự biểu tuy nhiên nhóm này có thể đáp ứng với hóa hiện cao hơn của các con đường liên quan trị liệu liều cao. đến tế bào gốc, nhóm này có thể nhạy cảm Phân loại phân tử trong nhóm TNBC với các tác nhân nhắm vào tế bào gốc và sự (Triple-negative breast cancer molecular biệt hóa. subclassification) Luminal Androgen Receptor (LAR): Ung thư vú bộ ba âm tính (TNBC) là loại Nhóm này chịu sự điều khiển của tín hiệu từ ung thư không biểu hiện thụ thể estrogen thụ thể androgen (AR) và có đặc điểm biểu (ER), progesterone (PR), và HER2. TNBC hiện gen giống kiểu luminal. Phân nhóm này có tính không đồng nhất cao, tức là bao gồm có thể phản ứng với các thuốc ức chế thụ thể các loại ung thư với hành vi sinh học và tiên androgen, điều này mở ra tiềm năng điều trị lượng khác nhau. Việc phân nhóm phân tử nhắm vào AR. của TNBC đã giúp hiểu rõ hơn về đặc điểm Mặc dù đã có nhiều nỗ lực, hiện vẫn chưa sinh học của bệnh và hỗ trợ trong việc điều có một xét nghiệm chẩn đoán được thiết lập trị nhắm trúng đích [2,9]. hoặc xác minh lâm sàng cho việc phân loại Basal-like 1 (BL1): Đặc trưng bởi sự biểu TNBC. hiện cao của các gen liên quan đến chu kỳ tế Hồ sơ đột biến của IBC (Mutation bào và đáp ứng tổn thương DNA, phân nhóm profiles of IBC) này có tốc độ tăng sinh cao và nhạy cảm với IBC là một bệnh lý không đồng nhất về mặt di truyền, được đặc trưng bởi nhiều đột 46
  8. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 biến gen quan trọng, có vai trò thúc đẩy sự pháp nhắm trúng đích như trastuzumab và khởi phát, phát triển và đáp ứng điều trị của pertuzumab. Sự khuếch đại HER2 làm tăng khối u. Hiểu rõ hồ sơ đột biến của IBC tốc độ phát triển khối u, nhưng cũng có thể không chỉ giúp làm sáng tỏ cơ chế sinh bệnh được kiểm soát hiệu quả bằng các liệu pháp mà còn cho phép phân tầng bệnh nhân để nhắm đích HER2. đưa ra các phương pháp điều trị cá thể hóa Đột biến GATA3: Đột biến GATA3 hiệu quả hơn [9,10]. Đột biến chính: thường gặp trong các phân nhóm Luminal A Đột biến PIK3CA: là một trong những và Luminal B và IBC có HR (+). GATA3 là đột biến phổ biến trong IBC, đặc biệt ở các một yếu tố phiên mã đóng vai trò quan trọng phân nhóm HR (+) gồm Luminal A và trong việc phát triển và biệt hóa tế bào, và Luminal B. Đột biến này ảnh hưởng đến con các đột biến của nó thường liên quan đến tiên đường tín hiệu PI3K/AKT/mTOR, một con lượng tốt hơn trong các khối u ER+. đường quan trọng trong việc điều chỉnh sự Đột biến CDH1: CDH1 mã hóa cho phát triển và sống sót của tế bào. Các đột protein E-cadherin, thường bị đột biến trong biến PIK3CA liên quan đến việc nhạy với ung thư tiểu thùy vú. Mất chức năng của các thuốc ức chế PI3K, như alpelisib, đã CDH1 dẫn đến sự giảm kết dính giữa các tế được phê duyệt cho điều trị ung thư vú bào, góp phần vào khả năng xâm lấn của HR+/HER2-. khối u. Đột biến TP53: TP53 một gen ức chế Tần suất đột biến theo phân nhóm IBC khối u đóng vai trò trong việc sửa chữa DNA Luminal A: Đột biến PIK3CA phổ biến và điều chỉnh chu kỳ tế bào, là một trong (49%), ít đột biến TP53. những đột biến phổ biến nhất trong các phân Luminal B: Sự kết hợp giữa các đột biến nhóm IBC có tính chất ác tính cao hơn, PIK3CA, TP53 và GATA3. Basal-like và HER2-enriched. HER2-enriched: Thường có đột biến Khoảng 80% nhóm Basal-like có đột TP53 và khuếch đại HER2. biến TP53, đây là một yếu tố góp phần tạo Basal-like (TNBC): Chủ yếu có đột biến nên đặc tính xâm lấn và tiên lượng xấu. TP53 (84%), đột biến BRCA1, và hiếm khi Đột biến BRCA1/BRCA2: BRCA1 và có đột biến PIK3CA. BRCA2 là những đột biến di truyền nổi tiếng Đặc trưng hóa các yếu tố điều khiển gen có liên quan đến ung thư vú và ung thư của các phân nhóm phân tử khác nhau của buồng trứng di truyền. Các đột biến này TNBC đã được nghiên cứu xác định. Phân thường thấy ở TNBC và một số phân nhóm nhóm basal-like 1 bất ổn định nhất về mặt di HER2-enriched. Đột biến trong các gen này truyền với tỷ lệ đột biến TP53 92% và đột gây ra khiếm khuyết trong cơ chế sửa chữa biến mất số lượng bản sao trong các gen liên DNA bằng tái tổ hợp tương đồng, IBC có đột quan đến sửa chữa DNA như BRCA2, biến này nhạy với các thuốc ức chế PARP MDM2, PTEN, RB1 và TP53. Phân nhóm như olaparib. Luminal AR có liên quan đến gánh nặng đột Khuếch đại HER2 (ERBB2): Khuếch đại biến cao PIK3CA 55%, AKT1 13% và hoặc biểu hiện quá mức của HER2 xảy ra CDH1 13%. trong khoảng 15-20% trường hợp ung thư Hiện nay, đã có phê duyệt cho việc sử vú, và thường được điều trị bằng các liệu dụng RT-PCR xét nghiệm đột biến PIK3CA 47
  9. HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14 để xác định bệnh nhân IBC có ER (+), giai mô học, tình trạng rìa phẫu thuật và tình đoạn tiến triển có đủ điều kiện điều trị ức chế trạng xâm nhập mạch. Xâm lấn mạch liên PI3K (alpelisib) hay không. quan đến nguy cơ tái phát và di căn xa, đặc Trong IBC, các đột biến di truyền biệt đối với bệnh nhân hạch âm tính, cần BRCA1/2 # 1–5%, gây ra thiếu hụt tái tổ hợp chiếu xạ ngay cả khi đã phẫu thuật cắt vú [9]. tương đồng và dấu hiệu đặc trưng này có thể 2.2. Dấu ấn sinh học tiên lượng/tiên được xác định bằng giải trình tự toàn bộ bộ đoán tiêu chuẩn gen. Tuy nhiên, dấu hiệu này cũng gặp ở Tình trạng thụ thể nội tiết tố ER, PR và những bệnh nhân không có đột biến dòng HER2 của tế bào u IBC là yếu tố tiên đoán mầm BRCA1/2 nhưng có rối loạn chức năng và tiên lượng không thể thiếu đối với việc ra BRCA1/2 trong phân nhóm basal- quyết định điều trị IBC [9]. like/TNBC. Hiện nay, đã có công cụ phát Vai trò chính của tình trạng ER là một hiện sự thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng dấu ấn tiên đoán, ER (+) được hưởng lợi (HRDetect), những bệnh nhân mắc ung thư đáng kể từ liệu pháp nội tiết. ER cũng là dấu HER2(-) tái phát hoặc giai đoạn 4, có đột ấn tiên lượng, nhóm ER (+) mạnh có tiên biến dòng mầm BRCA1/2 là ứng cử viên cho lượng tốt hơn ER (-). Trong nhóm ER (+), các liệu pháp nhắm vào tình trạng thiếu hụt mức độ biểu hiện PR được xem là dấu ấn này. tiên lượng, biểu hiện PR thấp hơn có tiên Sử dụng phương pháp NGS có thể định lượng xấu hơn, nhưng bệnh nhân vẫn nhận lượng tổng gánh nặng đột biến của khối u, được lợi ích từ liệu pháp nội tiết [9]. điều này liên quan đến đáp ứng miễn dịch trị HER2 vừa là dấu ấn tiên đoán vừa tiên liệu. IBC không có tổng gánh nặng đột biến lượng, HER2 (+) có thể tiên đoán lợi ích cao, nhưng tổng gánh nặng đột biến ở TNBC sống còn, khi phác đồ hóa trị có thêm liệu cao hơn (1,68 đột biến/Mb) so với phân pháp nhắm đích HER2. HER2 cũng là một nhóm luminal (0,84–1,38 đột biến/Mb). dấu ấn sinh học nhận diện sự ác tính mạnh Trong phân nhóm TNBC, phân nhóm của tế bào u và tiên lượng xấu khi không có luminal AR có tổng gánh nặng đột biến cao liệu pháp nhắm đích thích hợp [9]. hơn phân nhóm mesenchymal stem-like. Do 2.3. Dấu ấn sinh học tiên lượng/tiên đó, liệu pháp miễn dịch có thể hữu ích trong đoán bổ sung một số nhóm IBC, đặc biệt là nhóm TNBC. Dấu ấn tăng sinh tế bào - Ki-67 Sự tăng sinh của tế bào IBC là một thông II. TIÊN LƯỢNG VÀ TIÊN ĐOÁN số quan trọng khi đánh giá mức độ tiến triển, Tiên lượng của IBC bị ảnh hưởng sâu sắc quyết định điều trị, đặc biệt là hóa trị. Ki-67 bởi các biến tiêu chuẩn được thảo luận dưới không được sử dụng phổ biến/khuyến nghị đây. Một số dấu ấn tiên lượng cũng là yếu tố chính thức do thiếu sự đồng thuận quốc tế về tiên đoán đáp ứng điều trị như tình trạng ER cách tính điểm, giá trị ngưỡng cũng như độ và HER2. Việc quản lý IBC bị ảnh hưởng lập lại. Tuy nhiên, Ki-67 có giá trị như dấu bởi cả hai đặc điểm tiên lượng và tiên đoán. ấn bổ sung để xác định tiên lượng và lợi ích 2.1. Các yếu tố tiên lượng tiêu chuẩn tiềm năng của hóa trị. IBC có ER (-) HER2 Các yếu tố tiên lượng tiêu chuẩn: tuổi (+) và IBC có ER (-) HER2(-) có tỉ lệ tăng phát hiện bệnh, giai đoạn, độ mô học, loại sinh cao (30–100%), bệnh triển nhanh hơn và 48
  10. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 thường được điều trị bằng hóa trị. IBC có ER Sử dụng kỹ thuật RT-PCR định lượng (+) có tăng sinh cao thì hành vi sinh học ác dựa trên sự biểu hiện của 21 gen (16 gen liên tính mạnh hơn, mặc dù hầu hết các trường quan đến ung thư và 5 gen tham chiếu) được hợp ER (+) đều có chỉ số tăng sinh Ki-67 < áp dụng cho RNA được chiết xuất từ mẫu mô 20% [4,9]. vùi nến [7,9]. Ngưỡng 14% hoặc 15% đã được đề xuất Điểm số là một hàm toán học được phát để giúp phân biệt giữa phân nhóm luminal B triển để dự đoán nguy cơ tái phát xa sau 10 so với phân nhóm luminal A ít ác tính hơn. năm đối với IBC ER (+), HER2(-), hạch (-), Tuy nhiên, ngưỡng này chưa được xác nhận là một biến liên tục từ 0 đến 100 liên quan nhằm mục đích dự đoán đáp ứng với hóa trị đến nguy cơ tái phát xa trong vòng 10 năm, [4,9]. cũng là yếu tố tiên lượng độc lập đối với IBC Tình trạng thụ thể Androgen (AR có hạch (-), ER (+) được điều trị bằng liệu status) pháp nội tiết tamoxifen và chất ức chế Dữ liệu đánh giá hệ thống và phân tích aromatase. Trên cơ sở biểu hiện RS 21 gen, tổng hợp đã chỉ ra rằng biểu hiện AR bằng IBC được phân thành ba nhóm nguy cơ, IHC và phân tích gen tổng hợp có mức nguy cơ thấp 31, tương ứng tỷ lệ tái phát sống còn không bệnh được cải thiện và khả sau 10 năm 7%, 14% và 30%. Gen RS 21 năng sống còn toàn bộ tốt hơn ở những bệnh cũng tương quan với lợi ích từ hóa trị liệu nhân IBC giai đoạn sớm. Tuy nhiên, chức IBC có ER (+), HER2(-). Việc phân tầng năng của AR trong IBC có ER (+) và ER (-) nguy cơ đã được thử nghiệm tiến cứu, ngẫu còn phức tạp và dữ liệu về AR hiện còn hạn nhiên được hỗ trợ bởi bằng chứng cấp 1a, sử chế và vẫn đang được nghiên cứu [4,9]. dụng ngưỡng RS mới giúp phân tầng lợi ích Dấu ấn biểu hiện gen của việc bổ sung hóa trị liệu trên cơ sở sự kết Dấu ấn biểu hiện gen có thể được sử hợp giữa RS và tuổi bệnh nhân. RS 21 gen dụng trong thực hành lâm sàng ở một số cũng được xác nhận bởi NCCN, ASCO, quốc gia để chọn lựa hóa trị ở IBC ER (+) và ESMO, EGTM và St. Gallen Panel đối với HER2 (-). Những bệnh nhân có nguy cơ thấp IBC có hạch (-) với ER (+) và HER2(-). Một được xác định bằng dấu ấn biểu hiện gen thử nghiệm khác (SWOG S1007) ở những không cần phải hóa trị, trong khi những bệnh bệnh nhân có 3 hạch (+) đang được tiến nhân có nguy cơ cao sẽ được hưởng lợi từ hành. Cả 21-gene RS và the 70-gene hóa trị. dấu ấn biểu hiện gen thế hệ thứ nhất signature đã được kết hợp trong ấn bản thứ (21-gene RS và 70-gene signature) có giá trị tám của sổ tay hướng dẫn phân loại ung thư tiên lượng của xét nghiệm đạt bằng chứng AJCC để phân loại IBC [7,9]. cấp 1a. Việc sử dụng các xét nghiệm này 70-gene signature được xác nhận bởi ASCO, ESMO, EGTM và Dấu ấn tiên lượng 70 gen được phát triển Hội đồng St. Gallen trong một số tình huống dưới dạng xét nghiệm dựa trên microarray có lâm sàng nhất định. Việc sử dụng những đặc thể được sử dụng để xác định tiên lượng của tính này ở những bệnh nhân có 1-3 hạch bệnh nhân ở giai đoạn I hoặc II, IBC có hạch dương tính còn gây tranh cãi . (-), kích thước u < 5,0 cm. Sau đó đã được 21-gene RS thử nghiệm thêm ở bệnh nhân có 3 hạch (+). 49
  11. HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14 Xét nghiệm phân đôi này phân ra hai nhóm bệnh và tỷ lệ sống còn toàn bộ ở phân nhóm tiên lượng tốt hoặc xấu, đây là một yếu tố dự TNBC giai đoạn sớm được điều trị tân bổ trợ báo độc lập về di căn xa. Thông tin tiên tiêu chuẩn đạt bằng chứng cấp 1b. lượng được cung cấp bởi 70-gene signature 2.5. Các dấu ấn liên quan đến liệu phần lớn xuất phát từ mức độ biểu hiện của pháp điểm kiểm soát miễn dịch các gen liên quan ER và sự tăng sinh; nên rất Các kháng thể đơn dòng nhắm vào con hữu ích đối với IBC có ER (+), HER2(-), đường PD1/PDL1 hoặc CTLA-4 nhằm loại nhưng bị hạn chế hoặc không tồn tại đối với bỏ sự ức chế phản ứng miễn dịch chống khối các phân nhóm IBC khác. Giá trị tiên lượng u. Biểu hiện PDL1/IHC > 1% tế bào miễn của 70-gene signature được hỗ trợ bởi bằng dịch trong TNBC di căn có thể dự đoán sự chứng cấp 1a và việc sử dụng đã được xác cải thiện về tỷ lệ sống còn không bệnh và tỷ nhận bởi ASCO, ESMO, EGTM và Hội đồng lệ sống còn toàn bộ khi atezolizumab được St. Gallen. Ý kiến đồng thuận là những bệnh thêm vào nab-paclitaxel [9]. nhân có kết quả 70-gene signature nguy cơ thấp không cần sử dụng hóa trị liệu bổ trợ ở III. KẾT LUẬN IBC giai đoạn sớm, ER (+), HER2 (-), hạch IBC là một bệnh lý phức tạp và không (-). Kết quả 70-gene signature nguy cơ cao đồng nhất, đòi hỏi sự kết hợp giữa các thì nhạy với hóa trị tân bổ trợ. Việc sử dụng phương pháp chẩn đoán mô bệnh học truyền xét nghiệm này ở bệnh nhân có 1-3 hạch (+) thống và các xét nghiệm phân tử tiên tiến để còn tranh cãi. 70-gene signature thế hệ thứ có thể đạt được chẩn đoán chính xác và đưa hai được đánh giá bằng các công cụ chuyên ra liệu pháp điều trị phù hợp. Trong khi chẩn dụng, có bằng chứng cấp 1b về giá trị tiên đoán mô bệnh học cung cấp thông tin cơ bản lượng ở những bệnh nhân có ER (+), HER2 về hình thái học và cấu trúc tế bào, chẩn (-) được điều trị nội tiết [9]. đoán bệnh học phân tử bổ sung thêm cái nhìn Các xét nghiệm đánh giá đặc trưng biểu sâu sắc về cơ chế di truyền và phân tử của hiện gen được sử dụng để ra quyết định hóa khối u. trị trong IBC có ER (+), HER2 (-) Từ bệnh học đến bệnh học phân tử, MammaPrint (70 gen), Oncotype DX (21 những tiến bộ trong công nghệ sinh học phân gen), Prosigna (PAM50), EndoPredict (11 tử đã tạo điều kiện cho các phương pháp điều gen), Breast Cancer Index (7 gen), Genomic trị nhắm trúng đích và cá thể hóa, cải thiện Grade Index (97 gen). đáng kể chất lượng sống và thời gian sống 2.4. Lympho bào thâm nhiễm khối u còn của bệnh nhân IBC. Sự phối hợp chặt (Tumor-infiltrating lymphocytes- TILs) chẽ giữa các phương pháp chẩn đoán này Đánh giá TILs trong IBC ngày càng trở tiếp tục là nền tảng để tối ưu hóa hiệu quả nên quan trọng như một dấu ấn tiên lượng. Tỉ điều trị và giảm thiểu nguy cơ tái phát cho lệ TILs cao có dự hậu tốt hơn và đáp ứng tốt bệnh nhân. hơn với liệu pháp tân hỗ trợ trong phân nhóm TNBC và phân nhóm HER2 (+) đạt bằng TÀI LIỆU THAM KHẢO chứng cấp 1b. TILs có giá trị tiên lượng 1. Bombonati A, Sgroi DC. The molecular mạnh mẽ trong việc ước tính về tỷ lệ sống pathology of breast cancer progression. J còn không tái phát xa, tỷ lệ sống còn không Pathol. 2011;223(2):307-17. 50
  12. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 2. Burstein MD, Tsimelzon A, Poage GM, et al. Lancet Oncol. 2018;19(1):40-50. doi: Comprehensive genomic analysis identifies 10.1016/S1470-2045(17)30904-X. novel subtypes and targets of triple-negative 7. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al. breast cancer. Clin Cancer Res. Prediction of risk of distant recurrence using 2015;21(7):1688-98. doi: 10.1158/1078- the 21-gene recurrence score in node-negative 0432.CCR-14-0432. and node-positive postmenopausal patients 3. Cancer Genome Atlas Network. with breast cancer treated with anastrozole or Comprehensive molecular portraits of human tamoxifen: a TransATAC study. J Clin Oncol. breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61-70. 2010;28(11):1829-34. doi: 4. Curigliano G, Burstein HJ, Winer EP, et al. 10.1200/JCO.2009.24.4798. De-escalating and escalating treatments for 8. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic early-stage breast cancer: the St. Gallen factors in breast cancer. I. The value of International Expert Consensus Conference on histological grade in breast cancer: experience the Primary Therapy of Early Breast Cancer from a large study with long-term follow-up. 2017. Ann Oncol. 2018;29(10):2153. doi: Histopathology. 1991;19(5):403-10. doi: 10.1093/annonc/mdx806. 10.1111/ j.1365-2559.1991. tb00229.x. 5. Curtis C, Shah SP, Chin SF, Turashvili G, et 9. WHO Classification of Tumours Editorial al. The genomic and transcriptomic Board. Breast tumours. Lyon (France): architecture of 2,000 breast tumours reveals International Agency for Research on Cancer. novel subgroups. Nature. 2012;486(7403): 2019. 346-52. 10. Zardavas D, Te Marvelde L, et al. Tumor 6. Denkert C, von Minckwitz G, Darb- PIK3CA Genotype and Prognosis in Early- Esfahani S, et al. Tumour-infiltrating Stage Breast Cancer: A Pooled Analysis of lymphocytes and prognosis in different Individual Patient Data. J Clin Oncol. subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 2018;36(10):981-990. 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. 51
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright ©2025 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
62=>2