intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-1 trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST
Báo xấu
1
lượt xem 0
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày tất cả các trường hợp đều dương tính với PD-1. Số lượng lympho bào dương tính với PD-1 tăng tỷ lệ thuận với TILs. Tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự bộc lộ PD1 với PSA huyết thanh nhưng không có mối liên quan với điểm Gleason.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-1 trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt

  1. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 SỰ BỘC LỘ DẤU ẤN MIỄN DỊCH PD-1 TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN TIỀN LIỆT Nguyễn Thị Khuyên1,2 , Nguyễn Văn Hưng3 , Nguyễn Cảnh Hiệp4 , Tạ Văn Tờ2 TÓM TẮT 36 Kết quả: Tỷ lệ lympho bào xâm nhập khối u Đặt vấn đề: Những năm gần đây, liệu pháp (TILs - Tumor - infiltrating lymphocytes) là ức chế “điểm kiểm soát miễn dịch” (immune 17,70±18,84%, dao động từ 3,3 đến 35%. Nhóm checkpoint)- được phát hiện như một liệu pháp lympho bào xâm nhập u từ 10-50% chiếm tỷ lệ điều trị bổ trợ cho nghiên cứu lâm sàng trong ung cao nhất (60%). Số lượng lympho bào dương tính thư tuyến tiền liệt (UTTTL). PD-1 là một với PD-1 dao động từ 4-85 lympho bào, trung glycoprotein xuyên màng có chức năng kiểm soát bình là 25,12±16,59 lympho bào. Mức độ bộc lộ miễn dịch. Sự phong tỏa PD-1 bằng các kháng 3+ (>20 lympho bào dương tính) với PD-1 chiếm thể đơn dòng có thể làm phục hồi miễn dịch tỷ lệ cao nhất là 55%. Mức độ bộc lộ với PD-1 kháng u một cách hiệu quả. Tại Việt Nam, nhiều tăng dần theo nồng độ PSA huyết thanh, mối liên đề tài đã nghiên cứu về dịch tễ học, lâm sàng, mô quan giữa mức độ bộc lộ PD-1 và nồng độ PSA bệnh học của UTTTL, tuy nhiên, chưa có nghiên huyết thanh có ý nghĩa thống kê (p=0,046, cứu về sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-1 trên các Wilcoxon test). Mức độ bộc lộ với PD-1 tăng dần mảnh sinh thiết kim của UTTTL. Do đó, chúng theo điểm Gleason, tuy nhiên, mối liên quan giữa tôi tiến hành nghiên cứu nhằm: Mô tả tỷ lệ bộc lộ mức độ bộc lộ PD-1 với điểm Gleason không có dấu ấn PD-1 và mối liên quan với nồng độ PSA ý nghĩa thống kê (p=0,26, T test). Mức độ bộc lộ huyết thanh và mô bệnh học của ung thư biểu mô PD-1 tăng theo tỷ lệ lympho bào xâm nhập khối tuyến tiền liệt. u, mối liên quan này có ý nghĩa thống kê Đối tượng, phương pháp: Nghiên cứu mô (p
  2. HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ prostate cancer. Programmed cell death protein 1 with TILs. A statistically significant association (PD-1) is a transmembrane glycoprotein that was found between PD-1 expression and serum plays a pivotal role in immune regulation. PSA levels, but no significant association was Blocking PD-1 with monoclonal antibodies has observed with the Gleason score. been shown to effectively restore antitumor Keywords: PD-1, Tumor-infiltrating immunity. Despite numerous projects in Vietnam lymphocytes, prostate cancer focusing on the epidemiology, clinical aspects, and histopathology of prostate cancer, there has I. ĐẶT VẤN ĐỀ been a dearth of research investigating the expression of the PD-1 immune marker in needle Ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là ung biopsy specimens. Therefore, we conducted a thư phổ biến thứ tư ở cả hai giới và phổ biến study to characterize the expression rate of the thứ hai ở nam giới. Tỷ lệ mắc UTTTL tăng PD-1 marker and its correlation with serum PSA dần theo tuổi, hơn 75% các trường hợp được levels and the histopathology of prostate phát hiện ở  65 tuổi, nhưng do diễn tiến carcinoma. chậm và liên tục với nhiều mức độ ác tính Methods: We conducted a cross-sectional khác nhau nên bệnh có tầm ảnh hưởng đến descriptive study involving 60 patients with a khoảng tuổi rộng hơn [1]. confirmed diagnosis of primary prostate Trong những năm gần đây, liệu pháp ức carcinoma based on needle biopsy specimens. chế “điểm kiểm soát miễn dịch” được phát Results: The proportion of tumor-infiltrating hiện như một liệu pháp điều trị bổ trợ cho lymphocytes (TILs) was 17.70±18.84%, a range nghiên cứu lâm sàng trong UTTTL. PD-1 from 3.3 to 35%. The group with TILs ranged from 10-50%, constituting the highest proportion (Programmed cell death protein 1-Protein (60%). The number of PD-1 positive chết theo chương trình-1) là một lymphocytes ranged from 4 to 85, with an glycoprotein xuyên màng có chức năng kiểm average of 25.12±16.59 lymphocytes. The soát miễn dịch. Sự tương tác giữa PD-1 với expression level of 3+ (>20 positive các phối tử của nó (PD-ligand 1/2) bộc lộ lymphocytes) with PD-1 accounted for the trên bề mặt nhiều tế bào, dẫn đến sự bất hoạt highest rate at 55%. The level of PD-1 các đáp ứng miễn dịch. Các bằng chứng gần expression gradually increased with serum PSA đây cho thấy việc kích hoạt con đường tín level. The relationship between PD-1 expression level and serum PSA level was statistically hiệu PD-1/PD-L1 là một trong các cơ chế significant (p = 0.046, Wilcoxon test). Similarly, cho phép các khối u né tránh được hệ miễn the level of PD-1 expression increased with the dịch của vật chủ. Các liệu pháp nhắm vào Gleason score, although the relationship between con đường dẫn truyền tín hiệu này làm tăng PD-1 expression level and Gleason score was not khả năng miễn dịch chống u và mang lại statistically significant (p = 0.26, T-test). những kết quả đầy hứa hẹn ở các khối u đặc. Furthermore, the level of PD-1 expression Sự phong tỏa PD-1 bằng các kháng thể đơn increased with the proportion of TILs, and this dòng có thể làm phục hồi miễn dịch kháng u relationship was statistically significant một cách hiệu quả. Trong các thử nghiệm (p
  3. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 nhau như u hắc tố, ung thư thận, ung thư Chỉ số nghiên cứu phổi, UTTTL…[2], [3]. Đặc điểm chung: Tuổi, nồng độ PSA Tại Việt Nam, nhiều đề tài đã nghiên cứu huyết thanh (ng/ml), trọng lượng tuyến tiền về dịch tễ học, lâm sàng, mô bệnh học của liệt qua siêu âm (gram). UTTTL, tuy nhiên, chưa có nghiên cứu về sự Đặc điểm mô bệnh học của UTBMTTL bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-1 trên các mảnh theo WHO 2016: Típ mô bệnh học, phân bệnh phẩm sinh thiết kim của mô tuyến tiền nhóm theo điểm Gleason, tình trạng xâm liệt. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhập, lympho bào xâm nhập khối u (TILs). nhằm: Mô tả tỷ lệ bộc lộ dấu ấn PD-1 và Sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch PD-1 và các mối liên quan với nồng độ PSA huyết thanh mối liên quan với chỉ số PSA huyết thanh và và mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến tiền liệt. mô bệnh học của UTBM tuyến tiền liệt. Đánh giá sự bộc lộ PD-1: PD-1 được bộc II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU lộ trên màng bào tương của lympho bào. Số 2.1. Đối tượng nghiên cứu lượng lympho bào trong mô đệm, cạnh các Nghiên cứu ở 60 bệnh nhân được chẩn tuyến của UTBMTTL dương tính với PD-1 đoán là ung thư biểu mô tuyến tiền liệt được đếm ở vật kính 40. Với mỗi trường (UTBMTTL) nguyên phát trên bệnh phẩm hợp, 5 vùng dương tính với PD-1 nhiều nhất sinh thiết kim tại Bệnh Viện Việt Đức từ được chọn để phân tích. Số lượng lympho tháng 01/2017 đến tháng 06/2018. bào dương tính với PD-1 là giá trị trung bình Tiêu chuẩn lựa chọn trên 5 vi trường. Sự bộc lộ PD-1 được phân - Sinh thiết kim tuyến tiền liệt được chẩn nhóm như sau [4]: Âm tính; Dương tính 1+: đoán là UTBMTTL nguyên phát. 1-10 lympho bào dương tính; Dương tính 2+: - Có ít nhất 06 lõi sinh thiết. 11-20 lympho bào dương tính; Dương tính - Có mô tả chi tiết số lượng mẫu sinh 3+: >20 lympho bào dương tính. thiết và vị trí của từng mẫu. Đánh giá lympho bào xâm nhập khối u - Được xét nghiệm nồng độ PSA trong huyết thanh. (Tumor infiltrating lymphocytes-TILs): bằng - Còn tiêu bản lưu trữ, đảm bảo chất phương pháp bán định lượng trên tiêu bản lượng để chẩn đoán. nhuộm HE thông thường, quan sát ở độ - Còn khối nến có đủ bệnh phẩm để cắt phóng đại 200-400 của kính hiển vi quang nhuộm chẩn đoán mô bệnh học và hoá mô học và tính tỷ lệ phần trăm (%) trung bình ở miễn dịch. các vùng lympho bào xâm nhập vào mô đệm Tiêu chuẩn loại trừ u [5]. - Các trường hợp UTBMTTL thứ phát và Xử lý số liệu: Các số liệu và kết quả tái phát. được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 2.2. Phương pháp nghiên cứu 20.0. Một số biểu đồ được vẽ bằng phần Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu. Cỡ mềm R phiên bản 4.3.1 với gói vẽ biểu đồ mẫu nghiên cứu được chọn theo phương ggplot2 và ggpubr, và sử dụng Wilcoxon pháp lấy mẫu toàn bộ, chọn mẫu có chủ đích. test. 281
  4. HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của đối tượng nghiên cứu Bảng 1. Một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của bệnh nhân Đặc điểm Trung bình (XSD) n (%) Tuổi trung bình (năm) 70,356,68 PSA huyết thanh (ng/ml) 78,66108,58 Trọng lượng 50 49 (81,7) 38,6021,39 (gram) >50 11 (18,3) UTBM tuyến nang 52 (86,7) Típ mô bệnh UTBM tuyến nang biến thể giống tế bào nhẫn 2 (3,3) học UTBM tuyến nang biến thể tuyến bọt bào 6 (10) Thần kinh 25 (41,7) Mạch máu 4 (6,7) Xâm nhập Vỏ xơ tuyến tiền liệt 15 (25) Trực tràng 1 (1,7) 6 5 (8,3) 7 15 (25) Điểm 8 19 (31,7) Gleason 9 20 (33,3) 10 1 (1,7) 50% chiếm chiếm tỷ lệ thấp nhất 3,3%. Có 28/60 trường tỷ lệ thấp nhất (13,3%). hợp có xâm lấn, xâm lấn quanh thần kinh 3.2. Tỷ lệ bộc lộ PD-1 của UTBM tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất với 25 trường hợp của tuyến tiền liệt 282
  5. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 Biểu đồ 1. Tỷ lệ bộc lộ PD-1 trong UTBM tuyến của tuyến tiền liệt Nhận xét: Số lượng lympho bào dương (2) Cao >22, lần lượt chiếm tỷ lệ là 51,7% và tính với PD-1 dao động từ 4-85 lympho bào, 48,3%. trung bình là 25,12±16,59 lympho bào, trung 3.3. Mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-1 vị là 22 lympho bào. Mức độ bộc lộ 3+ (>20 với nồng độ PSA huyết thanh và mô bệnh lympho bào dương tính) với PD-1 chiếm tỷ học của UTBM tuyến tiền liệt lệ cao nhất là 55%. Giá trị trung vị chia mức Mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-1 và độ bộc lộ PD-1 thành 2 nhóm: (1) Thấp ≤ 22, nồng độ PSA huyết thanh Biểu đồ 2. Đối chiếu sự bộc lộ PD-1 và nồng độ PSA huyết thanh Nhận xét: Mức độ bộc lộ với PD-1 tăng dần theo nồng độ PSA, mối liên quan giữa mức độ bộc lộ PD-1 và nồng độ PSA có ý nghĩa thống kê (p=0,046, Wilcoxon test). 283
  6. HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ Mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-1 và điểm Gleason Biểu đồ 3. Đối chiếu sự bộc lộ PD-1 và điểm Gleason Nhận xét: Mức độ bộc lộ với PD-1 tăng dần theo điểm Gleason, tuy nhiên, mối liên quan giữa mức độ bộc lộ PD-1 với điểm Gleason không có ý nghĩa thống kê (p=0,26, T test). Mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-1 và các típ mô bệnh học của UTBMTTL Bảng 2. Đối chiếu sự bộc lộ PD-1 với các típ mô bệnh học của UTBMTTL Mức độ bộ lộ PD-1, n (%) Típ mô bệnh học p Thấp Cao UTBM tuyến nang thông thường 27 (87,1) 25 (86,2) UTBM tuyến biến thể giống tế bào nhẫn 2 (6,45) 0 (0) 0,262 UTBM tuyến nang biến thể bọt bào 2 (6,45) 4 (13,8) Tổng 31 (51,7) 29 (48,3) Nhận xét: Mức độ bộc lộ với PD-1 với các típ mô bệnh học của UTBMTTL không có ý nghĩa thống kê (p=0,262, Phi-Cramer’s V test). Mối liên quan giữa sự bộc lộ PD-1 với lympho bào xâm nhập khối u (TILs) Bảng 3. Đối chiếu sự bộc lộ PD-1 với lympho bào xâm nhập khối u (TILs) TILs, n (%) Mức độ bộc lộ PD-1 p
  7. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 IV. BÀN LUẬN khác biệt. Nghiên cứu của Ness và CS cho Về một số đặc điểm chung của đối tượng thấy lympho bào dương tính với PD-1 trong nghiên cứu như tuổi, nồng độ PSA huyết mô đệm u không tương quan với các biến số thanh, tỷ lệ các típ mô bệnh học cũng như bệnh lý như tuổi, giai đoạn pT, PSA trước tình trạng xâm nhập, điểm Gleason trong mổ, điểm Gleason, kích thước khối u, tình nghiên cứu của chúng tôi tương tự như các trạng xâm lấn. Tuy nhiên, tác giả cũng chỉ ra nghiên cứu trong nước và các tác giả khác rằng, mức độ lymho bào dương tính PD-1 trên thế giới. cao liên quan có ý nghĩa với thời gian sống Nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy tất không biểu hiện lâm sàng ngắn hơn ở hầu hết cả các trường hợp đều dương tính với dấu ấn các dưới nhóm liên quan đến tiên lượng PD-1. Theo các nghiên cứu của nhiều tác giả UTTTL [9]. Nghiên cứu của Bass và CS ở 25 trên thế giới cho thấy tỷ lệ dương tính với bệnh nhân có điểm Gleason từ 8-10 điểm PD-1 có sự dao động đáng kể từ 22,1 đến cũng cho thấy không có mối tương quan giữa 84,07%. Sự chệnh lệch này là do cách đánh sự bộc lộ PD-1 với tuổi, nồng độ PSA và giá sự bộc lộ PD-1 ở nghiên cứu của chúng điểm Gleason [10]. Sự khác biệt này có thể tôi và các tác giả là khác nhau. Trong nghiên do đa số bệnh nhân đến khi bệnh ở giai đoạn cứu này, số lượng lympho bào dương tính tiến triển, thể tích khối u lớn, nồng độ PSA với PD-1 là giá trị trung bình trên 5 vi trường trong nghiên cứu của chúng tôi rất cao hoặc có độ phóng đại lớn do sự xâm nhập của tế kết hợp với viêm nhiễm lâu ngày. Mặt khác, bào viêm trong mô đệm u là không đều ở theo lý thuyết khi u tiến triển thì càng có mỗi vùng. Tuy nhiên, một số tác giả lại dựa nhiều đột biến phát sinh, kháng nguyên u vào điểm “cut-off” tỷ lệ PD-1 dương tính. cũng nhiều hơn, quần thể tế bào u và vi môi Nghiên cứu của He và CS lấy điểm “cut-off” trường u càng đa dạng. Hơn nữa, nồng độ của PD-1 dương tính là 8%, trong khi PSA tăng cũng tăng dần theo sự tiến triển Kullmann và CS; Chen và CS cùng lấy điểm của u. Ngược lại, nghiên cứu của chúng tôi “cut-off” của PD-1 dương tính là 5% [6], [7]. có cỡ mẫu nhỏ, các giá trị Gleason không Trong nghiên cứu của Sfanos và CS cho phải là biến liên tục, sự dao động giữa các thấy mức độ bộc lộ cao của PD-1 trên điểm Gleason không lớn nên mức độ bộc lộ lympho bào TCD8+ xâm nhập TTL, điều này PD-1 giữa hai nhóm có điểm Gleason ≤7 và đặc biệt quan trọng trong chiến lược liệu điểm Gleason 8-10 có khác biệt nhưng không pháp miễn dịch của UTTTL. Nếu phần lớn có ý nghĩa thống kê. các lympho bào TCD8+ có mặt trong vi môi Ngoài ra, chúng tôi còn nhận thấy mức trường khối u TTL bị “kiệt sức” về kiểu độ bộc lộ PD-1 và tỷ lệ TILs liên quan có ý hình, chiến lược điều trị bao gồm phong tỏa nghĩa thống kê với p
  8. HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ xấu ở bệnh nhân UTTTL tương phản với hầu Pathologists and Proposal for a Standardized hết các khối u đặc khác và yêu cầu xác nhận Method from the International Immuno- trong các nhóm thuần tập lớn bằng phương Oncology Biomarkers Working Group: Part pháp chuẩn hóa [5]. 2: TILs in Melanoma, Gastrointestinal Tract Carcinomas, Non-Small Cell Lung V. KẾT LUẬN Carcinoma and Mesothelioma, Endometrial Tất cả các trường hợp đều dương tính với and Ovarian Carcinomas, Squamous Cell PD-1. Số lượng lympho bào dương tính với Carcinoma of the Head and Neck, PD-1 tăng tỷ lệ thuận với TILs. Tìm thấy mối Genitourinary Carcinomas, and Primary liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự bộc lộ Brain Tumors. Adv Anat Pathol. PD-1 với PSA huyết thanh nhưng không có 2017;24(6):311-335. mối liên quan với điểm Gleason và típ mô 6. He Y, Rozeboom L, Rivard CJ, et al. PD-1, bệnh học của UTBMTTL. Cần các nghiên PD-L1 Protein Expression in Non-Small Cell cứu tiếp theo về liên quan giữa TILs với sự Lung Cancer and Their Relationship with bộc lộ PD-1 và đáp ứng với điều trị và tiên Tumor-Infiltrating Lymphocytes. Med Sci lượng bệnh hoặc có thể đánh giá đồng thời Monit Int Med J Exp Clin Res. “điểm miễn dịch” (Immunoscore) và TILs. 2017;23:1208-1216. 7. Chen K, Cheng G, Zhang F, et al. TÀI LIỆU THAM KHẢO Prognostic significance of programmed 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global death-1 and programmed death-ligand 1 Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN expression in patients with esophageal Estimates of Incidence and Mortality squamous cell carcinoma. Oncotarget. Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. 2016;7(21):30772-30780. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. 8. Sfanos KS, Bruno TC, Meeker AK, De 2. Velho PI, Antonarakis ES. PD-1/PD-L1 Marzo AM, Isaacs WB, Drake CG. Human Pathway Inhibitors in Advanced Prostate prostate-infiltrating CD8+ T lymphocytes are Cancer. Expert Rev Clin Pharmacol. oligoclonal and PD-1+. The Prostate. 2018;11(5):475-486. 2009;69(15):1694-1703. 3. Kim JE, Lee K, Kim IY. Current Update on 9. Ness N, Andersen S, Khanehkenari MR, et Prostate Cancer Immunotherapy. J Urol al. The prognostic role of immune Oncol. 2023;21(1):14-22. checkpoint markers programmed cell death 4. Nardone V, Botta C, Caraglia M, et al. protein 1 (PD-1) and programmed death Tumor infiltrating T lymphocytes expressing ligand 1 (PD-L1) in a large, multicenter FoxP3, CCR7 or PD-1 predict the outcome prostate cancer cohort. Oncotarget. of prostate cancer patients subjected to 2017;8(16):26789-26801. salvage radiotherapy after biochemical 10. Baas W, Gershburg S, Dynda D, et al. relapse. Cancer Biol Ther. Immune Characterization of the Programmed 2016;17(11):1213-1220. Death Receptor Pathway in High Risk 5. Hendry S, Salgado R, Gevaert T, et al. Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer. Assessing Tumor-Infiltrating Lymphocytes 2017;15(5):577-581. in Solid Tumors: A Practical Review for 286
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2