TỔNG QUAN Y KHOA
Số 9 (Tháng 5/2024) GẶP GỠ Y KHOA ǀ 5
KỶ NGUYÊN MỚI: TẦM SOÁT UNG THƯ
BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG DẤU ẤN SINH HÓA
PGS.TS.BS Phạm Thị Thu Thủy1*
1Trung Tâm Y Khoa Medic, TP HCM
*Đại học Y Khoa Phan Châu Trinh, Quảng Nam
Tóm tắt:
Ung thư biểu mô tế bào gan đứng hàng thứ sáu trong các ung thư hay gặp trên thế giới và là nguyên nhân thứ tư gây tử
vong do ung thư. Vì vậy vấn đề chẩn đoán sớm ung thư thật cần thiết giúp cho hiệu quả điều trị tốt nhất và phát hiện sớm
tái phát làm tăng cơ hội sống còn cho bệnh nhân. Các khuyến nghị sàng lọc hiện tại bao gồm siêu âm bụng nửa năm một
lần có hoặc không có alpha-fetoprotein huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan và bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mạn tính.
Tuy nhiên, chiến lược sàng lọc này có một số thiếu sót, bao gồm độ nhạy trong chẩn đoán ung thư giai đoạn đầu dưới
mức tối ưu, dương tính giả một số trường hợp, kết quả có thể khác nhau giữa các bác sĩ siêu âm khác nhau. Các dấu ấn
sinh hóa dựa trên xét nghiệm máu dùng trong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm với các chỉ tiêu chính xác đầy đủ thì có thể
vượt qua một số rào cản này để cải thiện khả năng phát hiện ung thư ở giai đoạn đầu.
Một số dấu ấn sinh hóa đã đang sử dụng để cải thiện việc chăm sóc bệnh nhân và kết quả điều trị. Một số dấu ấn sinh hóa
đầy hứa hẹn đang chờ khẳng định hiệu quả qua nhiều nghiên cứu. Nhưng để thay thế siêu âm bụng, một dấu ấn sinh hóa
phải thể hiện hiệu quả đầy đủ và vượt qua các rào cản thực tế để đảm bảo áp dụng trong thực hành lâm sàng, điều này rất
quan trọng.
New Era: Screening biomarkers for hepatocellular carcinoma
Abstract:
HCC is ranked as the sixth most common cancer in the world and it is the fourth leading cause of cancer-related deaths.
Therefore, early diagnosis of HCC is essential for the most effective treatments and early detection of recurrence in order
to increase the patients’ chances of survival. Current screening guidelines include semiannual abdominal ultrasound with
or without serum alpha-fetoprotein in patients with cirrhosis and in patients with chronic hepatitis B viral infection.
However, this screening strategy has several shortcomings, including suboptimal sensitivity for diagnosing early-stage
cancers, false positives in some cases, and dissimilar result interpretation from different sonographers. Blood-based
biomarkers with sufficient performance characteristics for diagnosing early-stage disease could overcome some of these
barriers and improve the patients’ chances of early-stage cancer detection.
Several biomarkers are applied to improve patient care and outcomes. Some potential biomarkers are being discovered
and being validated the efficacy through numerous studies. However, in order to replace abdominal ultrasound, it is very
important that a biomarker must prove its adequate efficacy and overcome practical barriers to enhance its clinical
application.
MỞ ĐẦU
Ung thư gan nguyên phát bao gồm ung thư biểu
mô tế bào gan (chiếm khoảng 75-85% trường
hợp) và ung thư biểu mô đường mật trong gan
(Intrahepatic cholangiocarcinoma – chiếm 10-
15% trường hợp)[1,4].
Ung thư biểu mô tế bào gan (Hay gọi là ung thư
gan – HCC: Hepatocellular carcinoma) đứng
hàng thứ 6 trong các ung thư hay gặp trên thế
giới và là nguyên nhân thứ 4 gây tử vong do ung
thư trên thế giới trong năm 2018, với khoảng
841.000 trường hợp ung thư gan mới và 782.000
trường hợp tử vong mỗi năm do HCC.[2] Tỉ lệ
mắc và tử vong do HCC ở nam giới cao gấp 2-3
lần so với nữ ở hầu hết mọi vùng trên thế giới.
Tuy nhiên, ung thư gan lại là ung thư đứng hàng
đầu trong các ung thư mới mắc ở cả 2 giới tại
Việt Nam năm 2018 theo Globocan [2], có 25.335
trường hợp (15,4%); Tỉ lệ ung thư gan mới ở
nam là 21,5% và ở nữ là 7,8% [7]. Do đó để kiểm
soát tốt ung thư gan như giảm tỉ lệ bệnh nhân
HCC, chẩn đoán và điều trị HCC kịp thời thì
chúng ta phải kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ
của HCC, quan tâm đến HCC và tầm soát chẩn
đoán HCC càng sớm càng tốt để đạt được kết
quả điều trị HCC tốt nhất.
Trong khi tỷ lệ tử vong đối với hầu hết các bệnh
ung thư đang giảm, HCC vẫn là một trong những
nguyên nhân gây tử vong liên quan đến ung thư
tăng nhanh nhất trên toàn thế giới.[3,4] Tỷ lệ tử
vong cao ở bệnh nhân mắc HCC là do một số
yếu tố bao gồm chiến lược phát hiện sớm không
phù hợp, thiếu phương pháp điều trị khỏi bệnh
đối với những người được phát hiện ngoài giai
đoạn đầu, áp dụng các liệu pháp điều trị không
nhất quán trong thực hành lâm sàng và nguy cơ
tử vong cạnh tranh do bệnh gan kèm theo. Giai
đoạn khối u khi chẩn đoán có liên quan đến việc
tiếp nhận điều trị khỏi bệnh và tỷ lệ sống sót
chung, bao gồm tỷ lệ sống sót sau 5 năm dưới
5% ở bệnh nhân mắc bệnh ung thư ở giai đoạn
tiến triển so với >70% đối với những người mắc
HCC giai đoạn đầu.[5] Các khuyến nghị hiện tại
đối với sàng lọc HCC, được xác nhận bởi các
hướng dẫn của tổ chức chuyên ngành, bao gồm
TỔNG QUAN Y KHOA
Số 9 (Tháng 5/2024) GẶP GỠ Y KHOA ǀ 6
siêu âm bụng nửa năm một lần, có hoặc không
có alpha-fetoprotein huyết thanh (AFP), ở những
bệnh nhân bị xơ gan và bệnh nhân bị nhiễm vi-
rút viêm gan B mạn tính.[6,7] Sàng lọc HCC được
hỗ trợ bởi giới hạn dữ liệu thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên từ châu Á ở những bệnh nhân bị
nhiễm vi-rút viêm gan B mạn tính và nhiều
nghiên cứu đoàn hệ ở những bệnh nhân bị xơ
gan.[8,9] Những nghiên cứu này luôn chứng minh
rằng sàng lọc có liên quan đáng kể đến việc phát
hiện HCC sớm, tăng khả năng điều trị khỏi bệnh
và cải thiện khả năng sống sót.[9]
HẠN CHẾ TẦM SOÁT UNG THƯ GAN BẰNG SIÊU ÂM
Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu đoàn hệ
đã báo cáo độ nhạy của siêu âm trong phát hiện
HCC giai đoạn đầu chỉ là 45%, con số này tăng
lên 63% khi bổ sung AFP.[10] Mặc dù chiến lược
dựa trên siêu âm đã có hiệu quả ở một số cơ sở,
ví dụ ở Nhật Bản, các nguồn lực y tế công cộng
quan trọng của quốc gia đã được yêu cầu để thúc
đẩy việc sàng lọc HCC.[11,12] Hơn nữa, các xét
nghiệm siêu âm thường được thực hiện và được
các bác sĩ chuyên khoa gan giải thích theo thời
gian thực, tối ưu hóa chất lượng xét nghiệm và
được kết hợp với việc sử dụng rộng rãi một số
dấu ấn sinh học, chẳng hạn như PIVKA-II, AFP,
và đoạn AFP phản ứng agglutinin Lens culinaris
(AFP-L3).[12]
Hiệu quả của sàng lọc dựa trên siêu âm ở nhiều
quốc gia khác trên toàn thế giới là không đầy đủ
vì ba lý do chính:
Đầu tiên, có sự khác biệt đáng kể về cách thực
hiện siêu âm, dao động từ 21% đến 89% trong
các nghiên cứu, do cả hai yếu tố bệnh nhân và
bác sĩ.[10] Siêu âm có những hạn chế về hình ảnh
từ trung bình đến nặng ở khoảng 20% bệnh nhân,
với tỷ lệ hình ảnh dưới mức tối ưu tăng lên ở
những người béo phì và những người có nguyên
nhân bệnh gan không do vi-rút hoặc tăng kết cấu
phản âm gan.[11] Trong một nghiên cứu bao gồm
941 những người bị xơ gan, hình ảnh không đầy
đủ ở một phần ba số người bị xơ gan mất bù và
chỉ số khối cơ thể >35[13] Hình ảnh kém làm
giảm đáng kể độ nhạy trong phát hiện HCC giai
đoạn đầu[13]. Xem xét dịch tễ học xơ gan đang
thay đổi, với tỷ lệ ngày càng tăng những người
bị xơ gan không do virus, những hạn chế như
vậy có thể sẽ ngày càng trở thành vấn đề trong
thực hành lâm sàng[13] . Hình ảnh dựa trên siêu
âm và hiệu suất xét nghiệm khác nhau. Siêu âm
yêu cầu chụp các cửa sổ cụ thể để hình dung đầy
đủ toàn bộ gan, điều này một phần phụ thuộc vào
kinh nghiệm của người thực hiện siêu âm[13] .
Thứ hai, sàng lọc dựa trên siêu âm có liên quan
đến những tác hại tiềm ẩn do kết quả dương tính
giả hoặc không xác định có thể dẫn đến hình ảnh
cắt ngang bằng CT hoặc MRI, sinh thiết gan qua
da và căng thẳng tâm lý.[13] Trong một nghiên
cứu bao gồm 999 người bị xơ gan, lên đến 25%
những người được kiểm tra bằng siêu âm có kết
quả dương tính giả trong khoảng thời gian trung
bình là 1,5 năm.[13] Tương tự, trong một nhóm
thuần tập khác gồm 680 người bị xơ gan, 27,5%
bị tổn hại liên quan đến kiểm tra trong khoảng
thời gian 3 năm.[13] Cho đến nay , hầu hết các
nghiên cứu đều cho rằng tác hại về thể chất của
việc sàng lọc HCC đều ở mức độ nghiêm trọng
nhẹ, mặc dù vẫn cần có những nghiên cứu lớn
hơn với thời gian theo dõi lâu hơn.[13] Hơn nữa,
hầu hết các nghiên cứu chỉ tập trung vào tác hại
về thể chất, không có dữ liệu về tác hại tiềm ẩn
về tâm lý hoặc tài chính.[9,13] Trong khi những
tổn hại về tâm lý vẫn chưa được mô tả chính
thức, thì sự lo lắng và lo lắng do kết quả dương
tính giả gây ra có thể thấy rõ trong các mô hình
sàng lọc ung thư khác.[13]
Thứ ba, sàng lọc siêu âm bị tuân thủ kém. Một
phân tích tổng hợp cho thấy tỷ lệ trung bình được
công bố về việc tuân thủ siêu âm sàng lọc ở
những người có nguy cơ là 24%.[13] Có một số
rào cản của bệnh nhân và nhà cung cấp đối với
việc hoàn thành siêu âm. Từ góc độ bệnh nhân,
có những lỗ hổng kiến thức về nguy cơ HCC và
lý do đạt được siêu âm.[13] Ngoài ra, các rào cản
bao gồm nhu cầu hẹn khám X-quang riêng biệt,
chi phí và thời gian đi lại có thể là duy nhất đối
với siêu âm và góp phần làm giảm tuân thủ, đặc
biệt là trong bối cảnh thử nghiệm nửa năm theo
chiều dọc.[13] Rào cản của nhà cung cấp bao gồm
việc thiếu kiến thức cập nhật về các khuyến nghị
sàng lọc và thời gian hạn chế ở phòng khám để
thực hiện sàng lọc.[13]
Những hạn chế của chiến lược sàng lọc dựa trên
siêu âm để phát hiện HCC sớm là rất đa dạng và
do đó cần có các xét nghiệm nhạy cảm hơn để
vượt qua các rào cản tuân thủ điều trị hiện tại
này. Khi khơi gợi sở thích của bệnh nhân về các
phương thức sàng lọc, bệnh nhân thực sự thích
các xét nghiệm thuận tiện và chính xác hơn so
với tiêu chuẩn sàng lọc dựa trên siêu âm chăm
sóc hiện tại.[13] Hứa hẹn về các dấu ấn sinh học
dựa trên máu sẽ trở thành tiêu chuẩn chăm sóc
TỔNG QUAN Y KHOA
Số 9 (Tháng 5/2024) GẶP GỠ Y KHOA ǀ 7
mới cho sàng lọc HCC đã tồn tại trong nhiều
năm; tuy nhiên, chúng tôi vẫn chưa xác nhận một
dấu ấn sinh học có đủ khả năng để thay thế siêu
âm. Hiện có một số đoàn hệ xác nhận có sẵn để
thử nghiệm dấu ấn sinh học, bên cạnh các thiết
kế xác nhận dấu ấn sinh học mới có thể cho phép
áp dụng nhanh hơn chiến lược dựa trên dấu ấn
sinh học để phát hiện HCC sớm. Ở đây, chúng
tôi sẽ xem xét những phát triển gần đây trong
việc xác nhận dấu ấn sinh học đối với HCC và
những thách thức cũng như cơ hội vượt ra ngoài
chiến lược dựa trên siêu âm để sàng lọc HCC.
DẤU ẤN SINH HÓA HIỆN TẠI CHO CHẨN ĐOÁN HCC
1. AFP
AFP là dấu ấn sinh học duy nhất được sử dụng
rộng rãi để phát hiện HCC và theo dõi bệnh; tuy
nhiên, AFP không được coi là có đầy đủ các đặc
điểm hoạt động như một xét nghiệm độc lập để
sàng lọc. Một phân tích tổng hợp cho thấy AFP
có thể tăng độ nhạy để phát hiện HCC giai đoạn
đầu khi được sử dụng kết hợp với siêu âm bụng
(63% so với 45% chỉ với siêu âm), và một nghiên
cứu mô hình cho thấy siêu âm kết hợp với AFP
là chiến lược sàng lọc hiệu quả nhất về chi phí ở
phần lớn các mô phỏng.[10] Tăng AFP có thể xảy
ra trong các điều kiện khác, điều này có thể dẫn
đến kết quả dương tính giả, đặc biệt ở những
bệnh nhân bị nhiễm viêm gan C và B mạn tính
đang hoạt động.[13] Các nghiên cứu đoàn hệ đã
công bố ước tính rằng, ở ngưỡng truyền thống
của nó là 20 ng/ml, AFP có nhiều độ nhạy để
phát hiện HCC giai đoạn đầu, từ 39-64%, với độ
đặc hiệu từ 76–97%.[13] Dữ liệu gần đây cho thấy
mức AFP quan sát được trong thực tế là giảm
song song với việc tăng cường sử dụng điều trị
bằng thuốc kháng vi-rút, cho thấy ngưỡng tối ưu
của AFP để sàng lọc hiện có thể thấp hơn.[13]
Ngoài các đánh giá một ngưỡng, sự thay đổi giá
trị AFP qua các phép đo nối tiếp đã được chứng
minh là vượt trội so với AFP đơn lẻ và cơ sở để
phát hiện HCC giai đoạn đầu.[13] Hơn nữa, AFP
delta đã được tích hợp vào thuật toán sàng lọc
phát hiện sớm ung thư biểu mô tế bào gan
(HES).[13] Nhìn chung, AFP có thể có vai trò kết
hợp với các xét nghiệm khác để phát hiện sớm
HCC; tuy nhiên, nó không đủ như một thử
nghiệm độc lập để sàng lọc.
2. AFP L3
AFP-L3, hay AFP phản ứng agglutinin của Lens
culinaris, là một glycoform fucosyl hóa của AFP
đã được đề xuất như một dấu ấn sinh học để phát
hiện HCC sớm.[13] AFP-L3 đã thể hiện một loạt
độ nhạy để phát hiện giai đoạn sớm HCC trong
y văn (49–60%), tùy thuộc vào đặc điểm của
đoàn hệ.[13] Dữ liệu gần đây từ một đoàn hệ nhỏ
giai đoạn III (n = 397) ở Hoa Kỳ cho thấy AFP-
L3, ở mức giới hạn 11,9%, có độ nhạy 46,2%,
trong vòng 6 tháng trước khi chẩn đoán HCC. [13]
Trong một nghiên cứu thuần tập giai đoạn III
riêng biệt gồm 534 bệnh nhân ở Hoa Kỳ, AFP-
L3 ở ngưỡng 8,3% đã có độ nhạy 40% đối với
HCC giai đoạn đầu.[13] Những dữ liệu này cho
thấy AFP-L3 không đủ để làm dấu ấn sinh học
cho HCC, nhưng nó đã được tích hợp vào các
bảng dấu ấn sinh học khác và do đó có thể đóng
một vai trò trong một chiến lược dựa trên bảng
đánh dấu sinh học để sàng lọc.
3. DCP
Des-gamma carboxyprothrombin (DCP) là một
dấu ấn sinh học huyết thanh khác đã trải qua quá
trình xác nhận giai đoạn II và đầu giai đoạn III.
4. Dấu ấn HBcrAg
Dấu ấn sinh học mới, có nhiều tính năng độc
đáo: tiên đoán đáp ứng điều trị, khả năng dự
đoán HCC và nhiều ứng dụng trong quản lý viêm
gan B mạn. HBcrAg chứa ba sản phẩm được mã
hóa bởi gen preore/core. HBeAg là một peptide
tuần hoàn có nguồn gốc từ protein trước khi phân
giải protein và được tiết ra từ tế bào gan. HBcAg
là một thành phần của virion và tạo thành
nucleocapsid bao quanh DNA của virus. p22cr
là một tiền protein 22 kDa có trong hạt tử Dane
rỗng âm tính với HBV DNA. Tất cả ba protein
đều có chung một chuỗi 149 axit amin. HBcAg,
p22cr và HBeAg đều có thể được đo là HBcrAg
bằng xét nghiệm huyết thanh học.
Rất khó tiên đoán HCC xảy ra ở bệnh nhân đang
điều trị thuốc kháng siêu vi B uống (NA). Nồng
độ cao HBV DNA là yếu tố nguy cơ xơ gan,
HCC. HBV DNA âm tính giảm nguy cơ HCC
nhưng điều này không hoàn toàn đúng. Nhiều
dấu ấn liên quan phát triển HCC ở bệnh nhân
CHB bao gồm HbcrAg.[16]
HBcrAg thì chính xác hơn HBV DNA trong tiên
đoán HCC đối với bệnh nhân viêm gan B mạn
(CHB) chưa từng điều trị. Trong quá trình theo
dõi bệnh nhân CHB không điều trị, có đột biến
core promoter với HBcrAg>2,9 log có khả năng
xảy ra HCC. Trong một nghiên cứu khác người
ta thấy rằng, HBcrAg là yếu tố độc lập tiên đoán
HCC ở bệnh nhân có lượng virus trung bình
TỔNG QUAN Y KHOA
Số 9 (Tháng 5/2024) GẶP GỠ Y KHOA ǀ 8
(2.000—19.999 IU/mL), khi HBcrAg 4 log cho
thấy nguy cơ cao HCC.
Đối với bệnh nhân điều trị NA, mặc dù HBV
DNA âm tính nhưng HCC vẫn xảy ra. Khả năng
ung thư xảy ra sau 3 năm là 13,6%,5 năm là
17,7% khi HBcrAg > 3,4 log ở thời điểm HBV
DNA âm tính. Khả năng ung thư xảy ra sau 3
năm là 0%, 5 năm là 2,4 % khi HBcrAg <3,4 log
ở thời điểm HBV DNA âm tính. Sau điều trị
HBcrAg>3,9log tiên đoán nguy cơ HCC với tỉ
số chênh 5,95. Để tìm hiểu hiệu quả lâu dài của
điều trị NA, người ta đã so sánh bệnh nhân CHB
có điều trị NA và không điều trị, người ta thấy
rằng HBcrAg ban đầu cao và đột biến BCP dễ
tiến triển ung thư dù có điều trị hay không.
Nghiên cứu mới đây cho thấy rằng kết hợp
HBsAg định lượng và HBcrAg là dấu ấn hiệu
quả đánh giá HCC xảy ra ở bệnh nhân CHB.
Người ta thấy rằng bệnh nhân HBeAg âm tính,
HCC hay xảy ra ở bệnh nhân HBsAg thấp và
HBcrAg cao mặc dù điều trị NA.[16,17]
Mức độ HBcrAg trước phẫu thuật là dấu ấn có
giá trị để theo dõi tái phát HCC, nhiều nghiên
cứu đã xác nhận điều này. Trong một nghiên cứu
55 bệnh nhân HBcrAg > 4,8log lúc chẩn đoán
HCC và tỉ số rủi ro là 8,89 trong tiên đoán tái
HCC sau 2 năm. Cuối cùng tỉ lệ sống còn trong
nhóm HBcrAg cao lại thấp hơn nhóm HBcrAg
thấp.[16,17]
5. Dấu ấn M2BPGi
Năm 2013 M2BPGi được giới thiệu như dấu ấn
sinh hóa đánh giá xơ hóa gan. Gan xơ hóa làm
thay đổi chuỗi đường M2BP, sau khi gắn kết
glycosylation tạo thành M2BPGi, mức độ
M2BPGi này tương quan đáng kể với sự tiến
triển của xơ hóa gan [16,17] .
Ngoài ra, nồng độ M2BPGi có thể tiên lượng về
nguy cơ phát triển HCC ở CHB, viêm gan C mạn
(CHC) hoặc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.
Hơn nữa, ở bệnh nhân CHC có đáp ứng virus kéo
dài sau điều trị DAA, M2BPGi là yếu tố tiên
lượng cho sự phát triển của HCC ở những bệnh
nhân không có tiền sử HCC trước đó. Mức
M2BPGi dự đoán sự phát triển HCC ở bệnh nhân
CHB. Ngoài ra, M2BPGi hiệu quả hơn AFP để
dự đoán sự xuất hiện của HCC và là một yếu tố
dự đoán độc lập của HCC. Jun và cộng sự đã
nghiên cứu 947 bệnh nhân nhiễm HBV hoặc
HCV đơn thuần và không có HCC ở thời điểm
ban đầu. M2BPGi có giá trị cao hơn đáng kể ở
những bệnh nhân bị xơ gan (2,67 so với 0,80; P
<0,001) và những người phát triển HCC (3,22 so
với 1,16; P <0,001). M2BPGi vượt trội so với
AFP cho bệnh nhân CHB (0,84 so với 0,75; p =
0,02)[11].
Ở những bệnh nhân CHB được điều trị NA, mức
M2BPGi trước khi điều trị và 48 tuần sau khi bắt
đầu điều trị NA là một chỉ số tiên đoán sự xuất
hiện của HCC. Ở những bệnh nhân có HBV
DNA không phát hiện được trong khi điều trị
NA, mức M2BPGi trước điều trị cao hơn có liên
quan đến tăng nguy cơ phát triển HCC. Ở những
bệnh nhân bị HCC liên quan đến HBV, mức độ
M2BPGi là yếu tố tiên đoán độc lập bệnh nhân
CHB có HCC tái phát sau điều trị phẫu thuật.
(Bảng 1)[16].
Bảng 1: Ứng dụng lâm sàng M2BPGi cho bệnh nhân viêm gan B mạn
Loại bệnh
Dấu hiệu
Lượng M2BPGi
Gan xơ hóa
CHB ≥ F2
≥ 1.06
HCC xuất hiện hay
tái phát
CHB nguy cơ cao HCC
≥ 1.8 cho BN xơ gan và không xơ
gan
HBeAg (-) nguy cơ thấp HCC
≤0.68
Phát triển HCC ở CHB có xơ gan đang trị NA
M2BPGi based score ≥ 652,5 ban
đầu
Phát triển HCC ở CHB đang trị NA
≥ 1,215 tuần 48
Phát triển HCC ở CHB
≥ 0,69 ban đầu
M2BPGi based core= 8* tuổi + 7* M2BPGi ban đầu+ 10*BMI
XU HƯỚNG TƯƠNG LAI CÁC DẤU ẤN SINH HÓA TRONG TẦM SOÁT VÀ CHẨN ĐOÁN
HCC
1. AKR1B10 (aldo-keto reductase family 1
member B10): Độ nhạy và độ đặc hiệu là 81%
và 60,9% với giá trị ngưỡng 1,51 ng/mL. Khi kết
hợp AKR1B10 và AFP giúp nâng cao có ý nghĩa
độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán HCC [15,16]
2. AXL: Là 1 thụ thể của tyrosine kinase gặp
trong các trường hợp ung thư, bao gồm HCC.
AXL có thể phát hiện HCC giai đoạn rất sớm với
độ nhạy và độ chuyên biệt là 76,9% và 69,2%
[17].
TỔNG QUAN Y KHOA
Số 9 (Tháng 5/2024) GẶP GỠ Y KHOA ǀ 9
3. Thioredoxin: Có thể phát hiện HCC giai đoạn
sớm với độ nhạy và độ đặc hiệu 70% và 89%;
khi kết hợp với AFP tăng lên là 83% và 94% [17]
4. GP 73: Cấu tạo 400 amino acid. Một số
nghiên cứu cho thấy tăng GP 73 tăng trong HCC.
GP 73 giúp chẩn đoán HCC với độ nhạy và độ
đặc hiệu là 75% và 97%, cao hơn so với AFP [17]
5. GPC3: Cấu tạo gồm 580 amino acid, được mã
hóa bởi gen GPC3 trên nhiễm sắc thể X. Trong
1 phân tích gộp từ 19 nghiên cứu cho thấy độ
nhạy và độ đặc hiệu của GPC3 là 55% và 84%.
Đặc biệt độ đặc hiệu của GPC3 cao hơn có ý
nghĩa khi truy tìm HCC sớm[17].
6. Các RNAs không m hóa (non-coding
RNAs: miRNA and long non-coded RNA;
lncRNA) tăng có ý nghĩa trong HCC, đặc biệt do
nguyên nhân là viêm gan siêu vi C[12]
7. Các DNA khối u vng (Circulating tumor
DNA-ctDNA) và các RNA không mã hóa (non-
coding RNAs -ncRNAs) nổi lên như 1 dấu ấn
sinh học giúp cho chẩn đoán HCC ở giai đoạn
sớm và đáng tin cậy hơn[11,12]. Với các cell-free
DNA (cfDNA) kết hợp với AFP và tuổi bệnh
nhân giúp cho chẩn đoán HCC với độ nhạy 87%
và độ đặc hiệu 100%[17]
8. Dickkopf-1 (DKK-1)
DKK-1 là một glycoprotein là chất bài tiết đối
kháng của Wnt/beta-catenin.
Mặc dù chức năng chi tiết của nó vẫn chưa được
hiểu rõ, nhưng sự gia tăng biểu hiện DKK-1 xảy
ra trong nhiều loại ung thư, bao gồm cả đa u tủy,
ung thư tuyến tiền liệt và HCC[16,17].
9. Các kháng thể IgG lưu hành
Trong các nghiên cứu gần đây, Wang và cộng sự
đã phát hiện ra rằng các kháng thể IgG trong
huyết thanh chống lại các kháng nguyên peptit
tuyến tính có nguồn gốc từ protein p16, tiểu đơn
vị α của thụ thể interleukin 2 (còn gọi là CD25)
và yếu tố phiên mã forkhead/winghelix P3
(FOXP3) đã bị thay đổi đáng kể trong bệnh nhân
HCC. Do đó, kháng thể IgG lưu hành đối với các
phân tử đích này có thể là giá trị chẩn đoán hoặc
tiên lượng cho các khối u đặc. Mức huyết thanh
của kháng thể IgG đối với p16a, CD25a và
FOXP3 ở bệnh nhân HCC cao hơn đáng kể so
với đối tượng chứng[16,17].
10. Methyl hóa DNA/DNA không có tế bào
Quá trình methyl hóa DNA là một bước đầu tiên
trong quá trình tạo ung thư gan và đã được coi là
một dấu hiệu lưu hành tiềm năng để phát hiện
sớm HCC.[13] Cho đến nay, đã có dữ liệu hạn
chế ngoài giai đoạn II để hỗ trợ sử dụng lâm sàng
quá trình methyl hóa DNA, mặc dù có một số
bảng methyl hóa khác nhau hiện đang được điều
tra. Một thuật toán được gọi là xét nghiệm máu
HCC đa mục tiêu, bao gồm ba dấu hiệu đã
methyl hóa, kết hợp với AFP và giới tính, cho
thấy độ nhạy 82% đối với HCC giai đoạn đầu
với độ đặc hiệu là 87% và AUROC là 0,91 trong
một nghiên cứu kiểm soát trường hợp kiểm
chứng giai đoạn II.[13] Mặc dù những kết quả
ban đầu này đầy hứa hẹn, bảng điểm này vẫn
đang được xác nhận triển vọng lớn hơn khi so
sánh trực tiếp với siêu âm có hoặc không có
AFP. Một xét nghiệm DNA không có tế bào đa
phân tích khác cho HCC cho thấy khả năng phát
hiện ở giai đoạn đầu của 76% trường hợp, với độ
đặc hiệu là 91% trong nghiên cứu pha II, bao
gồm 122 người mắc HCC và 125 người mắc
bệnh gan mãn tính.[13] Thử nghiệm này đang
được xác nhận thêm trong một nhóm thuần tập
giai đoạn II lớn hơn. Cuối cùng, một số công ty
(ví dụ: GRAIL, Freenome) đang triển khai các
nghiên cứu để kiểm tra tiện ích của các nền tảng
phát hiện đa ung thư, bao gồm cả ung thư gan,
dựa trên DNA không có tế bào.
11. EVS
Một hình thức sinh thiết lỏng khác bao gồm phân
tích các túi ngoại bào (EV), là các cấu trúc kèm
theo được bài tiết bởi các tế bào và có thể được
phát hiện trong huyết tương. Chúng có thể chứa
các tín hiệu sinh hóa khác nhau, bao gồm cả vật
liệu di truyền và đã được nghiên cứu như một
dấu ấn sinh học để phát hiện sớm HCC. Để cải
thiện quá trình thanh lọc EV, nhiều nhóm khác
nhau đã phát triển chip phát hiện EV với các xét
nghiệm ái lực miễn dịch để phân lập hiệu quả.
Trong một nghiên cứu, so sánh huyết tương từ
36 người mắc HCC giai đoạn đầu với 26 người
đối chứng bị xơ gan, chip EV có độ nhạy 94,4%
và độ đặc hiệu 88,5%.[13] Những nền tảng này
và các nền tảng dựa trên EV khác đang được xác
nhận trên quy mô lớn hơn.
12. Thuật toán
Do tính không đồng nhất của HCC, các dấu ấn
sinh học kết hợp bao gồm các yếu tố nguy cơ cụ
thể của bệnh nhân, chẳng hạn như giới tính và
tuổi tác, đã được khám phá.
a. Điểm số GALAD
Điểm số GALAD (giới tính, tuổi tác, AFP-L3,
AFP, DCP) bao gồm một bảng các dấu hiệu dựa
trên huyết thanh (AFP, AFP-L3 và DCP), kết
hợp với các yếu tố nhân khẩu học (giới tính và