Xây dựng công thức viên perindopril erbumin 4 mg với sự trợ giúp của các phần mềm thông minh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN PERINDOPRIL ERBUMIN 4 MG<br /> VỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA CÁC PHẦN MỀM THÔNG MINH<br /> Phan Nhật Hùng *, Nguyễn Văn Kha *; Đặng Văn Giáp **<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Xây dựng công thức của viên nén chứa 4 mg Perindopril erbumin ở quy mô labô và nâng<br /> cấp cỡ lô pilot.<br /> Phương pháp: Thiết kế mô hình công thức ở quy mô labô bằng phần mềm Design-Expert, thực nghiệm<br /> về bào chế và kiểm nghiệm, nghiên cứu liên quan nhân quả bằng phần mềm thông minh FormRules, tối ưu<br /> hóa bằng phần mềm thông minh INForm và nâng cấp cỡ lô pilot x10.<br /> Kết quả & Bàn luận: a. Thiết kế mô hình công thức gồm 14 thí nghiệm với 3 tá dược được khảo sát<br /> gồm các tá dược A, B và aerosil b. Điều chế viên nén bằng kỹ thuật dập thẳng và kiểm nghiệm sản phẩm<br /> theo tiêu chuẩn cơ sở. c. Nghiên cứu liên quan nhân quả từ dữ liệu thực nghiệm cho thấy xu hướng, mức độ<br /> và quy luật liên quan giữa các thành phần công thức nêu trên với tỷ số Hausner, độ cứng, hệ số phân tán<br /> của độ cứng và độ hòa tan 10 phút. d. Tối ưu hóa thành công các thành phần công thức gồm A, B và Aerosil;<br /> các chỉ tiêu thiết kế cho sản phẩm với công thức tối ưu được kiểm chứng thành công qua thực nghiệm. e.<br /> Nâng cấp cỡ lô có xem xét độ đồng đều khi trộn nguyên liệu, hệ số phân tán của độ cứng và của khối lượng<br /> viên; so sánh độ hòa tan của thuốc thử được với thuốc đối chiếu.<br /> Kết luận: Bằng con đường thực nghiệm có trợ giúp bởi các phần mềm thông minh, công thức của viên<br /> nén Perindopril erbumin 4 mg đã được xây dựng thích hợp và được nâng cấp lên cỡ lô pilot.<br /> Từ khoá: Xây dựng công thức, nghiên cứu liên quan nhân quả, tối ưu hóa, phần mềm thông minh<br /> <br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF PERINDOPRIL ERBUMINE 4 MG TABLETS<br /> USING INTELLIGENT SOFTWARE AS A FRAME WORK<br /> Phan Nhat Hung, Nguyen Van Kha, Dang Van Giap<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 61 - 65<br /> Objectives: Formulation of immediate-release tablets containing 4 mg of Perindopril erbumine.<br /> Methods: The drug formulation process included 5 steps: experimental design with Design-expert,<br /> processing and testing with conventional procedures, cause-effect study using FormRules, optimization<br /> aided by INForm, and scale-up work.<br /> Results & Discussion: a. Experimental design: D-Optimal design generated by Design-Expert<br /> consisted of 14 formulations varied with 3 excipients including A, B and aerosil b. Processing and testing:<br /> the tablets were prepared by direct compression and the products were tested by validated quality control<br /> procedures. c. Cause-effect study: trends, strength and rules of the cause-effect relationships between<br /> investigated factors and responses (Hausner ratio, tablet hardness, CV of hardness, and 10-minutedissolution). d. Optimization: Optimized values were found for A, B and Aerosil; Tablet properties followed<br /> by optimal formulation were successfully tested in experiments. e. Scale-up experimentation.: x10 size lots<br /> <br /> * Công ty Cổ phần Dược phẩm An Giang (AGIMEXPHARM)<br /> ** Khoa Dược – Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: DS. Phan Nhật Hùng<br /> ĐT: 0989882808<br /> Email: phannhathung@gmail.com<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> 61<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> were accomplished with regarding on ingredient uniformity, CV of hardness and tablet weight; test drug was<br /> compared with reference drug for their general properties and dissolution profiles.<br /> Conclusion: The formulation of Perindopril erbumine 4-mg tablets was appropriately developed by<br /> experimenation assisted by intelligent approaches.<br /> Key words: Formulation, cause-effect study, optimization, intelligent software<br /> xây dựng công thức tối ưu (với sự trợ giúp của<br /> ĐẶTVẤN ĐỀ<br /> các phần mềm thông minh), nâng cấp cỡ lô<br /> Perindopril erbumin(2) là thuốc trị cao<br /> pilot và so sánh thuốc thử với Coversil 4 mg.<br /> huyết áp, suy tim sung huyết theo cơ chế giãn<br /> PHƯƠNG PHÁP<br /> mạch do ức chế ACE (angiotensin converting<br /> enzyme), chỉ dùng một lần trong ngày, tác<br /> Nguyên liệu & Thuốc đối chiếu<br /> dụng hạ huyết áp dược duy trì trong 24 giờ<br /> Perindopril erbumin (Ấn Độ) đạt BP 2007,<br /> nhờ chất chuyển hóa có hoạt tính là<br /> tá dược A (Ấn Độ) đạt NF 25, tá dược B (Mỹ)<br /> perindoprilat. Perindopril erbumin có dạng<br /> đạt USP, tá dược Aerosil đạt BP 2001, Magnesi<br /> bột kết tinh màu trắng, ít hút ẩm, dễ tan trong<br /> stearat (Singapore) đạt DĐVN IV, Tablettose<br /> o<br /> 81 (Đức) đạt DĐVN IV. Thuốc đối chiếu là<br /> nước và ethanol (96 ), ít tan trong metylene<br /> (1)<br /> Coversil 4 mg (Servier, Pháp).<br /> clorid, phổ hấp thu ở 215 nm . Perindopril<br /> erbumin được bào chế ở dạng viên nén với các<br /> Thiết bị<br /> hàm lượng 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg. Hiện nay<br /> Máy trộn khô Erweka (Đức), máy dập viên<br /> có một số biệt dược trên thị trường như<br /> Erweka (Đức) 1 chày, cân phân tích Sartorius<br /> Coversyl (Servier, Pháp), Aceon, Acertil...<br /> (Đức), máy thử độ cứng (Trung Quốc), máy<br /> thử độ rã Erweka (Đức), máy thử độ hòa tan<br /> Erweka D700 (Đức), máy sắc ký lỏng hiệu<br /> năng cao Dionex (Mỹ).<br /> <br /> Phần mềm<br /> 2-Methylpropan-2-amine(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)<br /> butyl]amino]propanoyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylate<br /> <br /> Hình 1. Cấu trúc phân tử của Perindopril erbumine<br /> Mối liên quan giữa các thành phần công<br /> thức và/hoặc điều kiện sản xuất với tính chất<br /> của sản phẩm có thể được gọi là mối liên quan<br /> giữa nhân và quả. Nhà bào chế khó thể biết rõ<br /> được mối liên quan ấy bằng con đường dò<br /> dẫm theo kinh nghiệm. Các công nghệ thông<br /> minh đã và đang được các nhà bào chế ngoài<br /> và trong nước quan tâm ứng dụng trong<br /> nghiên cứu và phát triển thuốc. Công nghệ<br /> thần kinh - logic mờ có thể cho biết xu hướng,<br /> mức độ và quy luật liên quan từ dữ liệu thực<br /> nghiệm(3,5,6). Mạng thần kinh kết hợp với công<br /> nghệ lập trình mô tả gen có thể tối ưu hóa<br /> thành phần công thức và/hoặc điều kiện sản<br /> xuất(7,8) hay dự đoán chính xác tính chất sản<br /> phẩm(4). Đề tài nghiên cứu bào chế viên nén<br /> Perindopril erbumin 4 mg gồm các mục tiêu:<br /> <br /> 62<br /> <br /> Design-Expert v6.0.6 (2002, Stat-Ease Inc.,<br /> USA): thiết kế mô hình công thức; FormRules<br /> V3.3 (2007, Intelligensys Ltd., UK): nghiên cứu<br /> liên quan nhân quả; INForm V4.0 (2010,<br /> Intelligensys Ltd., UK): tối ưu hóa thành phần<br /> công thức.<br /> <br /> Quy trình điều chế<br /> Trộn Perindopril erbumin với các tá dược<br /> trong thời gian t thành hỗn hợp đồng nhất<br /> (trong labô, t = 30 phút; ở quy mô pilot t được<br /> xác định với CV hàm lượng ≤ 2%), dập viên<br /> bằng máy Erweka với chày 4 x 8 mm và tốc độ<br /> 50 nhịp/ phút.<br /> <br /> Quy trình kiểm nghiệm<br /> Nguyên liệu và sản phẩm được kiểm<br /> nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở, phương pháp<br /> sắc ký lỏng hiệu năng cao định lượng<br /> Perindopril erbumin đã được thẩm định.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> STT<br /> 13<br /> 14<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> Thăm dò công thức<br /> Qua thăm dò, thành phần công thức cho<br /> 5.000 viên nén Perindopril erbumin đã được<br /> xác định để làm nền tảng cho việc thiết kế mô<br /> hình công thức:<br /> Perindopril erbumin 20 g<br /> <br /> x1<br /> 100<br /> 100<br /> <br /> x2<br /> 125<br /> 150<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> x3<br /> 7,5<br /> 5<br /> <br /> y1<br /> 1,22<br /> 1,3<br /> <br /> y2<br /> 87,95<br /> 94,15<br /> <br /> y3<br /> 3,07<br /> 3,68<br /> <br /> y4<br /> 92,67<br /> 89,45<br /> <br /> Ghi chú: x1 = Lượng tá dược A (g); x2 = Lượng tá dược<br /> B (g); x3 = Lượng aerosil (g); y1 = Tỷ số Hausner; y2 =<br /> Độ cứng (N); y3 = Hệ số phân tán độ cứng (CV%); y4 =<br /> Độ hòa tan 10 phút (%)<br /> <br /> Nghiên cứu liên quan nhân quả<br /> <br /> Tá dược A<br /> <br /> 100-150 g<br /> <br /> Tá dược B<br /> <br /> 125-150-175 g<br /> <br /> Aerosil<br /> <br /> 2,5-5-7,5 g<br /> <br /> Magnesi stearat<br /> <br /> 12,5 g<br /> <br /> Tablettose 81 vđ.<br /> <br /> 425 g<br /> <br /> Ảnh hưởng của các thành phần tá dược<br /> được đánh giá với các đáp ứng gồm tỷ số<br /> Hausner, độ cứng, hệ số phân tán độ cứng, và<br /> độ hòa tan 10 phút.<br /> <br /> Mô hình thí nghiệm<br /> Mô hình công thức dạng D-Optimal được<br /> thiết kế bởi phần mềm Design-Expert gồm có<br /> 14 công thức ở quy mô labô (5.000 viên nén)<br /> với 3 thành phần thay đổi gồm các tá dược A,<br /> B và aerosil. Các công thức được dùng để điều<br /> chế viên nén theo cùng một quy trình; khối<br /> lượng viên được cố định khoảng 85 mg. Đối<br /> với từng công thức, các mẫu cốm được kiểm<br /> nghiệm về các chỉ tiêu theo thiết kế. Dữ liệu<br /> thực nghiệm được trình bày trong Bảng 1. Hệ<br /> số phân tán khối lượng của 14 mẫu đều nhỏ<br /> hơn 2% (0,26; 0,12; 0,37; 0,29; 0,26; 0,26; 0,09;<br /> 0,39; 0,17; 0,80; 0,21; 0,12; 0,18; 0,17).<br /> <br /> Kết quả phân tích dữ liệu cho thấy tỷ số<br /> Hausner có liên quan rất cao với lượng tá dược<br /> A và B; độ cứng có liên quan trung bình với<br /> lượng tá dược B; hệ số phân tán độ cứng có<br /> liên quan dưới trung bình với lượng aerosil;<br /> độ hòa tan 10 phút có liên quan trung bình khá<br /> với lượng tá dược A (Bảng 2). Do đó, hệ số<br /> phân tán độ cứng không được dùng trong giai<br /> đoạn tối ưu hóa.<br /> Bảng 2. Xu hướng và mức độ liên quan nhân quả<br /> y1<br /> y2<br /> y3<br /> y4<br /> <br /> x1<br /> +<br /> +<br /> <br /> x2<br /> +<br /> +<br /> -<br /> <br /> x3<br /> +<br /> -<br /> <br /> Giá trị R2 (%)<br /> 96,92<br /> 77,51<br /> 46,60<br /> 84,34<br /> <br /> Bảng 1. Dữ liệu thực nghiệm theo mô hình D-Optimal<br /> STT<br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> 7<br /> 8<br /> 9<br /> 10<br /> 11<br /> 12<br /> <br /> x1<br /> 150<br /> 150<br /> 100<br /> 100<br /> 100<br /> 150<br /> 150<br /> 100<br /> 150<br /> 150<br /> 150<br /> 100<br /> <br /> x2<br /> 125<br /> 175<br /> 175<br /> 175<br /> 150<br /> 150<br /> 125<br /> 175<br /> 150<br /> 175<br /> 125<br /> 125<br /> <br /> x3<br /> 5<br /> 5<br /> 2,5<br /> 7,5<br /> 2,5<br /> 5<br /> 7,5<br /> 5<br /> 7,5<br /> 2,5<br /> 2,5<br /> 2,5<br /> <br /> y1<br /> 1,22<br /> 1,2<br /> 1,38<br /> 1,3<br /> 1,34<br /> 1,22<br /> 1,2<br /> 1,34<br /> 1,2<br /> 1,22<br /> 1,28<br /> 1,26<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> y2<br /> 85,00<br /> 105,0<br /> 95,50<br /> 94,45<br /> 92,95<br /> 101,0<br /> 94,30<br /> 97,65<br /> 102,75<br /> 105,0<br /> 93,10<br /> 88,00<br /> <br /> y3<br /> 3,01<br /> 3,60<br /> 4,41<br /> 3,44<br /> 3,34<br /> 4,20<br /> 3,32<br /> 3,21<br /> 3,17<br /> 4,51<br /> 3,96<br /> 4,25<br /> <br /> y4<br /> 70,00<br /> 51,13<br /> 70,96<br /> 72,49<br /> 80,07<br /> 59,96<br /> 75,40<br /> 80,12<br /> 61,62<br /> 64,70<br /> 60,60<br /> 93,18<br /> <br /> Hình 2. Mối liên quan giữa y1 với x1 và x2<br /> Kết quả cũng cho thấy sự liên quan giữa<br /> lượng các tá dược với các tính chất sản phẩm<br /> tuân theo một số quy luật nhân quả. Nếu x1<br /> thấp và x2 cao thì y1 cao; ngược lại, nếu x1 cao<br /> và x2 cao thì y1 thấp. Nếu x2 thấp thì y2 thấp, và<br /> ngược lại. Nếu x3 thấp thì y3 cao, và ngược lại.<br /> Nếu x1 thấp thì y4 cao, và ngược lại.<br /> <br /> 63<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Tối ưu hóa công thức<br /> Dữ liệu thực nghiệm trong Bảng 1 cũng<br /> được dùng làm đầu vào cho INForm. Kết quả<br /> luyện mạng thần kinh cho thấy tất cả các mô<br /> hình liên quan nhân quả đều có tính tương<br /> thích rất tốt; mô hình y1 có khả năng dự đoán<br /> trung bình, mô hình y2 dự đoán khá và mô<br /> hình y4 dự đoán rất chính xác (Bảng 3). Do đó,<br /> chúng có thể được dùng làm nền tảng cho việc<br /> tối ưu hóa thành phần công thức.<br /> Bảng 3. Giá trị R2 của các mô hình liên quan<br /> y1<br /> 98,25<br /> 55,51<br /> <br /> Luyện mạng<br /> Thử chéo<br /> <br /> y2<br /> 91,79<br /> 72,79<br /> <br /> y4<br /> 92,44<br /> 98,11<br /> <br /> 2.5<br /> <br /> INForm<br /> 1,20<br /> 99,4 N<br /> 76,3<br /> <br /> 1.83<br /> <br /> 2<br /> <br /> 1.39<br /> <br /> 1.5<br /> <br /> 1.30<br /> <br /> 1<br /> 0.5<br /> <br /> 3<br /> <br /> 3.00<br /> <br /> 120,2 g<br /> <br /> Tá dược B<br /> <br /> 166,4 g<br /> <br /> Aerosil<br /> <br /> 7,5 g<br /> <br /> Magnesi stearat<br /> <br /> 12,5 g<br /> <br /> Tablettose 81 vđ.<br /> <br /> 425 g<br /> <br /> Kết quả phân tích phương sai dữ liệu Bảng<br /> 4 cho thấy tính chất sản phẩm lý thuyết và<br /> thực tế không khác nhau đáng kể (p > 0,05).<br /> <br /> 3.06<br /> <br /> 3.19<br /> <br /> 2.96<br /> <br /> 2.5<br /> <br /> 2.92<br /> <br /> Khối lượng<br /> Độ cứng<br /> <br /> 2<br /> 1.5<br /> <br /> Tá dược A<br /> <br /> Công thức tối ưu của viên nén Perindopril<br /> erbumin 4 mg được nâng cấp lên 10 lần (50.000<br /> viên). Thời gian phù hợp để trộn nguyên liệu<br /> (Hình 3) khoảng 25 phút (CV < 2%). Sự biến<br /> thiên của khối lượng (CV = 0,99%) và độ cứng<br /> (CV = 3,02%) có thể được xem là nằm trong<br /> giới hạn kiểm soát (Hình 4).<br /> <br /> Thực tế<br /> 1,21<br /> 98 N<br /> 80,2<br /> <br /> 3.5<br /> <br /> 2.46<br /> <br /> Hệ số phân tán (%)<br /> <br /> CV hàm lượng (%)<br /> <br /> 3<br /> <br /> Chỉ tiêu<br /> Tỷ số Hausner<br /> Độ cứng (N)<br /> Độ hòa tan 10’ (%)<br /> <br /> Perindopril erbumin 20 g<br /> <br /> Nâng cấp cỡ lô<br /> <br /> Bảng 4. So sánh kết quả lý thuyết và thực nghiệm<br /> STT<br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> <br /> Công thức (5.000 viên) của viên nén<br /> Perindopril erbumin 4 mg đã được tối ưu hóa:<br /> <br /> 1.20<br /> <br /> 0.89<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0.71<br /> <br /> 0.99<br /> <br /> 1.05<br /> <br /> 0.5<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> 20<br /> <br /> 25<br /> <br /> 30<br /> <br /> 35<br /> <br /> 1<br /> <br /> 2<br /> <br /> 3<br /> <br /> 4<br /> <br /> 5<br /> <br /> Thời gian dập viên (giờ)<br /> <br /> Thời gian trộn (phút)<br /> <br /> Độ hòa tan (%)<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 110<br /> 100<br /> 90<br /> 80<br /> 70<br /> 60<br /> 50<br /> 40<br /> 30<br /> 20<br /> 10<br /> 0<br /> <br /> 90.5<br /> 60.3<br /> <br /> 100.2<br /> 100.5<br /> <br /> 80.2<br /> <br /> 47.5<br /> Perindopril erbumin 4 mg<br /> Coversil 4 mg (Servier)<br /> 5<br /> <br /> 10<br /> <br /> 15<br /> <br /> Thời điểm (phút)<br /> <br /> Hình 3. Sự biến thiên của hàm lượng Hình 4. Sự biến của độ cứng và khối<br /> Hình 5. So sánh độ hòa tan của<br /> theo thời gian trộn nguyên liệu<br /> lượng theo thời gian dập viên (cách 1 giờ) thuốc thử và thuốc đối chiếu<br /> Bảng 5. So sánh tính chất sản phẩm labô với pilot<br /> STT<br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> <br /> Chỉ tiêu kiểm nghiệm<br /> Tỷ số Hausner<br /> Khối lượng TB (mg)<br /> Độ cứng (N)<br /> Độ hòa tan 10’ (%)<br /> Độ hòa tan 45’ (%)<br /> Hàm lượng (mg)<br /> <br /> Labô<br /> 1,20<br /> 85,0<br /> 98,0<br /> 82,2<br /> 100,6<br /> 4,01<br /> <br /> Pilot<br /> 1,21<br /> 85<br /> 96,9<br /> 83,5<br /> 100,2<br /> 4,00<br /> <br /> Kết quả phân tích phương sai hai yếu tố<br /> không lặp dữ liệu Bảng 5 cho thấy tính chất<br /> của sản phẩm labô so với sản phẩm pilot<br /> không khác nhau có ý nghĩa (p > 0,05). Độ hòa<br /> <br /> 64<br /> <br /> tan của thuốc thử so với thuốc đối chiếu (Hình<br /> 5) cũng tưng tự nhau (f2 = 58,4 > 50).<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Bằng con đường thực nghiệm với trợ giúp<br /> bởi các phần mềm thông minh để phân tích<br /> liên quan nhân quả và tối ưu hóa, công thức<br /> tối ưu của viên nén Perindopril erbumin 4 mg<br /> đã được xây dựng thành công và cũng được<br /> thử thách bước đầu ở quy mô pilot.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1.<br /> 2.<br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> British Pharmacopoeia (2007)<br /> Dược thư quốc gia Việt Nam (2007). Nhà xuất bản Y Học<br /> Hà Nội 378-379.<br /> Landina M.,. Rowe R.C. and York P. (2009). Advantages of<br /> neurofuzzy logic against conventional experimental<br /> design and statistical analysis in studying and developing<br /> direct compression formulations. European Journal of<br /> Pharmaceutical Sciences 38, 325–331.<br /> Mansa R.F., Bridson R.H., Greenwood R.W., Barker H. and<br /> Seville J.P.K. (2008). Using intelligent software to predict<br /> the effects of formulation and processing parameters on<br /> roller compaction. Powder Technology 181, 217–225.<br /> Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm; Đặng Văn<br /> Giáp (2009). Khảo sát mối liên quan nhân quả trong công<br /> thức viên nén rã nhanh chứa loratidin 10 mg. Tạp chí Dược<br /> học, 395, 2-4.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> 6.<br /> <br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Shao Q., Rowe R.C. and York P. (2006). Comparison of<br /> neurofuzzy logic and neural networks in modelling<br /> experimental data of an immediate release tablet<br /> formulation. European Journal of Pharmaceutical Sciences 28,<br /> 394–404.<br /> Takayama K., Fujikawa M., Obata Y. and Morishita M.<br /> (2003). Neural network based optimization of drug<br /> formulations. Advanced Drug Delivery Reviews 55, 1217–<br /> 1231.<br /> Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm; Đặng Văn Giáp<br /> (2006). Tối ưu hóa thành phần công thức viên nén<br /> Gliclazide phóng thích kéo dài. Tạp chí Dược học, 361, 2123.<br /> <br /> 65<br /> <br />