DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ SỞ - ỨNG DỤNG.
Mục lục:
1- Mở đầu ( nhập môn ) một số khái niệm cơ bản
2- Số phận của thuốc trong cơ thể
3- Mô hình dược động học
4- Một số thông số dược động học, ý nghĩa
Bảng phụ lục các số liệu dược đại học và dược lực học của một số
thuốc chọn lọc.
Phần I : MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN ( kèm tranh vẽ ).
1.DANH PHÁP :
Thuật ngữ ( Pharmacokinetics, Pharmacocinetique ) dược động học được
nhà nghiên cứu F.H.( Đức ) lần đầu tiên dùng 1953, sau đó là Levy.P. ( Pháp ).
- Định nghĩa : dược động học là môn học về động học của sự hấp,
phân bố chuyển hoá thải trừ của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị và
tác dụng gây độc của thuốc trên cơ thể động vật- và người
Dược động học cơ sở ( Basic ) : đối tượng nghiên cứu là động vật
thí nghiệm và / hoặc trên người khoẻ mạnh để xây dựng các mô hình, xác
định các thông số dược động học.
- Dược động học lâm sàng : đối tượng nghiên cứu những biến đổi về
mặt dược động học ở người bệnh ( Clinnical ) sự thay đổi các thông số
dược động học : T1/2, CI, Vol distrib... )
AUC F,F/ v.v..
1.2. MỤC TIÊU NHIỆM VỤ CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC :
- Nghiên cứu sự biến đổi ( còn gọi là ) số phận thuốc ( Sort, Fate,
Devenir ) thông qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của
nồng độ thuốc trong dịch cơ thể ( máu, nước tiểu... )
- Để nghiên cứu dược động học cần có sự cộng tác chặt chẽ và phối
hợp của các chuyên gia sinh- y- dược- hoá- toán học...
- Ở các quốc gia Âu-Mỹ việc xác định các thông số dược động học là
việc bắt buộc đối cử việc xin phép đưa một thuốc mới ra thị trường 1 mẫu
quảng cáo thuốc . Ví dụ : Ceclor ( Cefaclor ); và Epernizon ( myonal )
- Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân để điều
chỉnh liều dùng thuốc nhằm mục đích cá thể hoá và (Personalitté ) tối ưu hoá
2
(Optimalisation ), chế độ điều trị với một thuốc cụ thể nào đó là việc làm
thường qui ở các bệnh viện.
- Ở Việt nam do điều kiện kinh tế và lý do kỹ thuật nên ta chưa làm
được điều này. Nhưng cùng với sự đi lên của đất nước, nhiều cơ sở nghiên
cứu khoa học lớn về y- sinh học đã được trang bị các máy móc hiện đại . Ví
dụ : quang phổ..., HPLC có thể xác định được nồng độ một thuốc trong
máu, dịch sinh học bệnh nhân, động vật trong thí nghiệm . Hy vọng vàng
trong tương lai không xa, các bác sĩ lâm sàng sẽ được tiếp cận và làm quen
với công việc này trong điều trị.
- Do đó về mặt kiến thức lý thuyết phải đi trước một bước nhằm trang
bị cho các thầy thuốc lâm sàng những hiểu biết tối cần thiết này, và hơn thế
nữa các thuật ngữ, thông số dược động học đã xuất hiện phổ biến trong y
văn.
Quá trình dược động học và dược lực học từ lúc đưa thuốc đến lúc phát huy
tác dụng ( xem hình 1).
3
Hình 1 : sơ đồ, quá trình dược động học một thuốc . Phù hợp với các giai
đoạn trên ta có.
Các danh pháp và khái niệm sau :
* Hấp thu :( Absornption ).
- Thuốc từ nơi tiếp nhận được chuyển vào trong tuần hoàn chung
hay tuần hoàn hệ thống.
* Phân bố : ( Distribution ) .
- Trong tuần chung, thuốc gắn một phần với protein huyết tương,
hoặc hồng cầu; phần thuốc tự do sẽ khuyếch tán vào mô và các vị
trí tác dụng.
* Chuyển hoá : ( Bitranformation ).
- Xảy ra chủ yếu ở gan chuyển hoá qua 2 pha : giáng hoá ( degradé ) và
tổng hợp ( liên hợp conjungation ).
* Đào thải : ( Elimination ).
- Thuốc được bài xuất ( excretion ) qua thận hay mật dưới dạng
chưa biến đổi ( chất mẹ ), dưới dạng các sản phẩm chuyển hoá sau khi
đã được chuyển hoá ở gan.
Các quá trình dược động học được minh hoạ ở hình 2 ( metabolits )
PHẦN 3 :
MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC ( DĐH )
Các quá trình, phân bố, chuyển hoá thải trừ thuốc trong cơ thể sống là một
quá trình rất phức tạp, phụ thuộc nhiều yếu tố. Thường các quá tình đó xảy
ra đồng thời theo thời gian. trong dược động học người ta mô phỏng các quá
trình trên bằng các mô hình toán học. Nhờ đó có thể thiết lập các phương
trình biến diễn nồng độ thuốc C biến đổi theo thừi gian t .
- Ta hãy xem trường hợp thuốc được tiêm tĩnh mạch và nhanh chóng
phân phối trong các dịch cơ thể, lúc đó mô hình dược động học được coi
như là một bình chứa một thể tích chất lỏng nhanh chóng thiết lập cân bằng
hoà tan với thuốc. Từ bình này luôn có một lượng thuốc đào thải theo thời
gian. Nồng độ thuốc trong bình phụ thuộc 2 thông số : thể tích chất lỏng ( V
) có trong bình và tốc độ ( v ) đào thải thuốc. Khi biết nồng độ C thuốc ở
các thời điểm khác nhau ( t ) lấy từ bình ta có thể tính được chất lỏng có
trong bình và tới độ đào thải thuốc.
- Dùng mô hình dược động học để :
4
1 - Tính nồng độ thuốc có trong huyết tương, trong các mô, trong nước tiểu
khi dùng thuốc theo một chế độ nhất định lúc đó tính Ct
Theo công thức : Ct= Co.e- K ( t1- to ).
Trong đó : Co là nồng độ thuốc tại thời điểm ban đầu ( mg/ml ) ( mg/ l )
C
t
là nồng độ thuốc tại thời điểm t
E là cơ số tự nhiên ( cho sẵn 2,7.172... )
K= là hằng số tốc độ thải trừ ( có sẵn trong bảng với một thuốc )
t= là thời gian từ lúc cho thuốc 1 thời điểm t đến
to là thời gian cho thuốc ban đầu ( tại một thời điểm mốc )
2 - Tính liều thuốc tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân đối với một thuốc
D = Vd Cp
Trong đó : D : liều thuốc cần dùng ( g, mg )
C : nồng độ thuốc trong huyết tương ( g/l, mg/ml ).
3 - Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc, dựa vào t1/2 .
Trong thực tế nếu một thuốc t1/ 2 < 6h : ít có nguy cơ tích luỹ
t1/2 > 6h : phải tính đến nguy cơ này.
Thường t1/2 của các thuốc cũng có trong bảng
4 - So sánh các dạng bào chế về tốc độ và mức độ hấp thu thuốc ( chính là
so sánh khả dụng F; ví dụ so sánh F của paracetamol do Việt nam
bào chế với thuốc do F áp bào chế )
5 - Xác định mối tương quan giữa nồng độ thuốc C và tác dụng dược lý
hay độc lý.
6 - Xem xét ảnh hưởng của những yếu tố bệnh lý, yếu tố di truyền, nhịp
sinh học đến việc hấp thu, phân bố, và đào thải thuốc.
Ví dụ : khi suy giảm chức năng thận phải hiệu chỉnh liều ( xem bảng
2 phụ lục ).
- ảnh hưởng của lứa tuổi đến việc cho thuốc.
- Các yếu tố về nhân chủng, chủng tộc người ( gen ) trong chuyển
hoá thuốc ( lấy một ví dụ thuốc, Bắc Âu là 60- 70 %; USA : tỷ lệ
chuyển hoá; châu Á chỉ có 5 -10 % )
7 - Giải thích một số tương tác thuốc :
5
Ví dụ hình 1:
* Dùng lincomicin riêng rẽ ta có đường
cong phân bố nồng độ - thời gian (a)
* Dùng lincomicin + với một loại thuốc
chữa bệnh dạ dày (c) ( pansement, thuốc
băng se, bọc n/m dạ dày ).
* Dùng riêng thuốc dạ dày (b).
- Cần nhớ rằng : mô hình dược động học là sự mô phỏng đã đơn giản hoá
dùng các thuật ngữ và phương pháp các toán học để biểu diễn các quá trình
diễn ra trong cơ thể sống nên những số liệu, giải thích và dự đoán thu được
có thể chưa thật chuẩn, cần kiểm tra lại; đôi khi cần hiệu chỉnh cho thích
hợp. Điều quan trọng là các số liệu dược động học không thể thay thế các
quan sát lâm sàng trên ngươì bệnh.
Để nghiên cứu dược động học, lẽ ra phải định hướng thuốc trong các
mô, cơ quan nhưng trong tthực tế không thể làm được điều đó. Tuy vậy có
thể định lượng thuốc trong máu, nước tiểu, dịch khác xuất phát từ thực tiễn
là : có mối tương quan chặt chẽ nồng độ thuốc có trong huyết tương và tác
dụng dược lý của thuốc. Do đó từ sự thay đổi nồng độ thuốc thu được từ
huyết tương có thể dự báo được các đáp ứng của cơ thể.
* Mô hình ngăn ( Compartment ) hay" khoang" chứa thuốc.
Hãy cho rằng cơ thể là một hệ thống các " ngăn " có thể trao đổi thuận
nghịch với nhau. " ngăn " không phải là một vùng theo khái niệm giải phẫu
hay sinh lý, mà mỗi " ngăn " tương ứng với một nhóm mô có mức độ tưới
máu và ái lực với thuốc tương tự nhau. Thuốc được coi như có thể phân bố
nhanh và đều trong các " ngăn " đó và phân tử thuốc có khả năng ra khỏi "
ngăn " như nhau. Mô hình " ngăn " được xây dựng với giả thiết là các quá
trình đềucó tuân theo tương quan bậc nhất, hằng số tốc độ (k) mô tả tốc độ
thuốc đi vào và ra khỏi " ngăn "
Ta có một số mô hình " ngăn " như sau.