DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG SỬ DỤNG
KHÁNG SINH -LACTAM KHÁNG SINH -LACTAM
- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR
- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội
Nguyễn Hoàng Anh
Sinh hoạt chuyên môn tại bệnh viện TƯ Quân đội 108, tháng 09/2015
Dùng nhiều kháng sinh và dùng kháng sinh không hợp lý
Thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Trung bình tại các bệnh viện châu Âu: 50 DDD/100 ngày nằm viện
Tiêu thụ kháng sinh toàn thân theo phân loại nhóm ATC tại
15 bệnh viện Việt nam năm 2008
Nguyễn Văn Kính và cộng sự. Phân tích thực trạng sử dụng và kháng kháng sinh. Nghiên cứu GARP Việt nam 2008-2009
Nguy cơ đề kháng kháng sinh gia tăng
Tỷ lệ đề kháng cephalosporin, AMG, FQ của các chủng vi khuẩn Gram (-) tại nhiều bệnh viện đã vượt quá 40%
Nguyễn Văn Kính và cộng sự. Nghiên cứu GARP Việt nam 2008-2009
Thực trạng sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Chọn lọc đề kháng
Sanders CC et al. JID 1986; 154: 792-800.
1. Ngăn cản kháng sinh tới vị trí tác động là PBP
4. Bơm tống thuốc (Gram -)
2. Thay đổi cấu dạng của PBP
3. Tạo β-lactamase
Nguồn: Curr. Opin. Pharmacol 2005; 8: 518-524
Cơ chế đề kháng -lactam của vi khuẩn
Thế kỷ 21: thế kỷ thiếu kháng sinh
Không có kháng sinh mới, cần có cách tiếp cận mới (lựa chọn, sử dụng) (lựa chọn, sử dụng)
Số kháng sinh mới được phê duyệt đưa vào sử dụng trên lâm sàng
"HIT HARD & HIT FAST ?"
Phối hợp kháng sinh hợp lý
Sử dụng kháng sinh theo nguyên tắc Dược động học/Dược lực học: liều dùng, chế độ liều
LỰA CHỌN KHÁNG SINH BETA-LACTAM
Phổ tác dụng của 3 thế hệ cephalosporin
Thế hệ Gram (+) Gram (-)
Kỵ khí
Đề kháng β-lactamase
1
+++
+
+/-
+/-
2
+
++
++
+
3
+
+
+++
+++ (Pseu)
Các kháng sinh cephalosporin đường uống và đường tiêm
Chỉ định
Thế hệ 1
- Nhiễm khuẩn da, mô mềm do tụ cầu và liên cầu
- Nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng
- Dùng thay thế các penicillin
- Cefazolin - dự phòng phẫu thuật
Thế hệ 2
- Nhiễm khuẩn hô hấp: cefuroxim
- Nhiễm khuẩn vùng bụng, da, mô mềm, sản khoa, viêm ruột thừa, vùng chậu do VK kỵ khí (Bacteroides fragilis): cefoxitin, cefotetan
Phổ tác dụng của C3G đường tiêm
Cefotaxim (Claforan): 0,5g IV, 1g IM, IV
Ceftriaxon (Rocephine): 250mg IV, 0,5-1g IM, IV, 2 g perf IV
Cefoperazon (Cefobis): 1g IM, IV
Ceftazidim (Fortum): 0,25-0,5-1-2g IM, IV
Tụ cầu vàng, liên cầu tan huyết A, phế cầu
Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)
TK mủ xanh:
Chỉ định
Thế hệ 3 đường tiêm
- Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện: đơn trị liệu hoặc phối hợp; điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
- Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não, bệnh lậu
- Ceftriaxon, cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm trùng tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm xương khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm - Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim
Dược động học của C3G/C4G
Liên kết với protein huyết tương, kéo dài t1/2
Phân bố tốt vào tổ chức, các dịch, trong dịch não tủy, mật t1/2 thay đổi, tùy thuốc:
1-2h: cefotaxim, ceftazidim 2-3 h: cefoperazon, cefepim 8 h: ceftriaxon 8 h: ceftriaxon
Thải trừ thay đổi, tùy thuốc: thận: cefotaxim, cefixim, cefepim thận + mật: ceftriaxon mật: cefoperazon
Ceftriaxon – kháng sinh C3G
- Ưu điểm dược động học: t1/2 dài (8 h), dùng 1 lần/ngày
Tuy nhiên: trên BN nặng, phác đồ 1 lần/ngày có thể không đạt PK/PD mục tiêu
- Có thể TB, TM, truyền TM quãng ngắn quãng ngắn
TB và TM cho AUC như nhau
Cefotaxim hay Ceftriaxon?
Cefotaxim hay Ceftriaxon?
- Phổ tác dụng: tương tự nhau
- Có thể có sự khác biệt trên phế cầu kháng peni
Nguồn: Ann. Pharmacother 2008; 42: 71-79
Cefotaxim hay ceftriaxon?
Đặc tính dược động học
- Ceftriaxon, liên kết mạnh protein huyết tương, t1/2 dài
- Số lần dùng: 3 lần/ngày so với 1 lần/ngày
Ceftriaxon so với cefotaxim: hiệu quả lâm sàng
Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106
Ceftriaxon so với cefotaxim: hiệu quả kinh tế
Nguồn: Pharmacoeconomics 1998; 13 (1): 91-106
Phổ tác dụng của C3G đường uống
Cefixim (Oroken): gói bột 40-100mg, viên nén 200mg
Cefpodoxim proxetil (Orelox): viên nén 100mg
Cefdinir (Omnicef): viên nén 300 mg
Phế cầu, liên cầu tan huyết A (không hơn các penicillin)
H. influenzae, M. catarahalis H. influenzae, M. catarahalis
Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)
Chỉ định - Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác: nhiễm trùng tai mũi họng tái phát, viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm, đợt bùng phát của COPD - Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim
Phổ tác dụng của C4G
Cefepim (Axepim): 0,5-1g IM, IV, 2 g IV
Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) tiết cephalosporinase đã kháng các cephalosporin khác
Trực khuẩn mủ xanh
Phế cầu, liên cầu tan huyết A, MSSA (tác dụng tốt Phế cầu, liên cầu tan huyết A, MSSA (tác dụng tốt hơn C3G)
Chỉ định - Nhiễm trùng bệnh viện nặng do vi khuẩn đã kháng lại các kháng sinh khác: đơn trị liệu hoặc phối hợp; điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
Những khoảng trống mà đa số các cephalosporin
chưa lấp được
ESBL
C3G được coi là một trong các nhóm kháng sinh có thể gây “tổn hại phụ cận”
Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE)
Klebsiella sinh ESBL
Kháng sinh cephalosporin thế hệ 3
Acinetobacter kháng -lactam
Clostridium difficile Clostridium difficile
Tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA)
Quinolon
Vi khuẩn Gram âm kháng quinolon bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa
Paterson DL. Clin. Infect. Dis 2004; 38: S341-345
Hiệu quả của việc giới hạn sử dụng kháng sinh đến kháng thuốc
1: Thay ceftriaxon = Unasyn ± genta 2. Thay ceftazidim = cefepim
Dị ứng với kháng sinh beta-lactam
Dị ứng chéo giữa penicillin và cephalosporin - Tỷ lệ: 10% - Phân tích gộp trên 2387 BN dị ứng với penicillin: nguy cơ dị ứng tăng với C1G/cefamandol (OR=4.79), không tăng với C2G và C3G (OR = 1.13 và 0.45) khác biệt nhóm thế R1 mạch nhánh có vai trò quan trọng trong dị ứng chéo - Thử test da với cephalosporin: vai trò rất hạn chế. Khai thác tiền sử, phác đồ chống sốc, chú ý quá Khai thác tiền sử, phác đồ chống sốc, chú ý quá mẫn muộn (ceftriaxon) - 3 tiếp cận chọn kháng sinh trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với penicillin:
- Chọn kháng sinh khác nhóm beta-lactam - Dùng cephalosporin mà không làm test da với penicillin: áp dụng chọn C2G, C3G trên bệnh nhân dị ứng với peni nhưng không phải là sốc phản vệ. - Làm test da với penicillin, nếu âm tính dùng cephalosporin, nếu dương tính chọn 1 kháng sinh khác nhóm beta-lactam hoặc giải mẫn cảm
Ceftriaxon – calci: tương kỵ chết người ở bệnh nhi
Từ penicillin hoạt phổ rộng, penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh đến carbapenem
Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
Phối hợp -lactam với chất ức chế β-lactamase
Acid clavulanic Sulbactam
Tazobactam
Cơ chế tác dụng của các chất ức chế β-lactamase
Cơ chất “suicide” của enzym Cơ chất “suicide” của enzym
Phối hợp -lactam với chất ức chế β-lactamase
Nguồn: Drugs 2003; 63(14): 1511 - 1524
Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
VK tiết beta-lactamase phổ rộng (ESBL)
Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sinh ESBL
Nguồn: Drugs 2010; 70(3): 313-333
Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng
Chú ý với vi khuẩn kỵ khí
Kháng sinh tác dụng tốt trên VK kỵ khí
Phối hợp kháng sinh với beta-lactam: mở rộng phổ tác dụng
Chú ý với vi khuẩn kỵ khí
TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH BETA-LACTAM BETA-LACTAM
Từ dược động học đến dược lực học...
Pharmacodynamics conc. vs effect
Pharmacokinetics conc. vs time
0.4 c. n o C
t c e f f
E
0.0
0
25
Time Time
10-3 10
Conc. (log) Conc. (log)
PK/PD effect vs time
1
t c e f f
E
0
0
Time
Từ dược động học đến dược lực học...
Cmax / CMI
Cmax
AUC / CMI
n n o o i i t t a a r r t t
T>MIC
AUC > MIC AUC > MIC
MIC
n n e e c c n n o o C C
t > MIC
0
6
18
24
12
Time (h)
"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng kháng sinh dựa trên PK/PD
Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al. Semin. Resp. Crit. Care Med 2015; 36: 136-153
Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.
BETA-LACTAM: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC THỜI GIAN
Thời gian trên MIC là bao nhiêu ?
Nhiễm trùng nhẹ
• cefotaxime
• chuột giảm BC
• K. pneumoniae • K. pneumoniae
• nhiễm trùng phổi
Nhiễm trùng nặng
40 %
100 %
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
ộ ộ đ đ g g n n ồ ồ N N
MIC
Liều = 1
Thời gian (h)
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
1. Tăng liều dùng 1 lần?
Nhưng tạo ra peak cao không cần thiết !!
Liều = 2
ộ ộ đ đ g g n n ồ ồ N N
MIC
Liều = 1
Thời gian (h)
Thêm được T> MIC
Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?
2. Tăng số lần đưa thuốc?
Có vẻ logic hơn …
ộ ộ đ đ g g n n ồ ồ N N
MIC
Thời gian (h)
Tối ưu liều cefuroxim
Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)
100
4X/day
3X/day
80
) )
% %
( (
60 60
I I
T > MIC 40 - 60 %
40
2X/day
C C M M > > T T
20
1X/day
0
0
125
250
375
500
Liều dùng 1 lần
Tối ưu liều cefuroxim
Cefuroxim uống (MIC = 1 mg/l)
100
4X/day
3X/day
80
) )
% %
( (
60 60
I I
T > MIC 40 - 60 %
40
2X/day
C C M M > > T T
20
1X/day
0
500
125
250
375
Liều dùng 1 lần
0 Chế độ liều hợp lý: 125 mg x 4 lần/ngày hoặc 250 mg x 3 lần/ngày hoặc 500 mg x 2 lần/ngày
Chế độ liều của kháng sinh penicillin: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng
Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 40th edition 2010
Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng
Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010
Chế độ liều của kháng sinh cephalosporin: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng
Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 7th edition, 2010
Chế độ liều của kháng sinh carbapenem: số lần dùng thuốc trong ngày đóng vai trò quan trọng
Nguồn: The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 40th edition 2010
Liệu có thể làm tốt hơn nữa không?
3. Truyền tĩnh mạch liên tục
Nồng độ luôn trên MIC ! Nồng độ luôn trên MIC !
n n o o i i t t a a r r t t n n e e c c n n o o C C
MIC
Time (h)
Truyền TM liên tục: liệu có phải là giải pháp?
Có: • Tối ưu hóa cách dùng thuốc • Cho phép đạt nồng độ cao kháng sinh 20 đến 40 mg/L Nhưng cần thận trọng …
• Độ ổn định của kháng sinh
– Vòng beta-lactam dễ bị phá vỡ …
nhiệt độ !!!
• Tương kỵ với các thuốc khác
Nhưng, trở ngại lớn nhất: bền vững về hóa học
Phân tử KS beta-lactam không bền
Mất tác dụng
Độ ổn định của các KS beta-lactam trong dung dịch
Beta-lactam: T>MIC
MIC PK (liều, thời gian truyền, khoảng cách đưa thuốc)
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Kéo dài thời gian truyền với meropenem (mô phỏng in vitro)
Meropenem 1g
Meropenem 2 g
Drusano G et al. CID 2003; 36 (Suppl 1): S42-50.
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
1g q8h truyền TM 1 h 0,5g q6h truyền TM 3 h
Kéo dài thời gian truyền với meropenem (kết quả in vivo)
Wang D. IJAA 2009; 33: 290-291
Điều trị các chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm
Kéo dài thời gian truyền với meropenem (chiến lược dùng trong bệnh viện)
Bệnh viện Hartford
Kuti JL and Nicolau DP. J Crit Care 2010; 25: 155-156
Hiệu quả trên lâm sàng: truyền tĩnh mạch liên tục so với truyền tĩnh mạch quãng ngắn/tiêm tĩnh mạch
Phù hợp với BN nặng, vi khuẩn có MIC cao
PHỐI HỢP KHÁNG SINH VỚI BETA-LACTAM
Chiến lược phối hợp kháng sinh chống ngăn ngừa xuất hiện đột biến kháng thuốc
Có được hiệu quả
hiệp đồng
Bao phủ được tác nhân vi khuẩn nhân vi khuẩn khác
Giảm thiểu đột
biến kháng thuốc
Phối hợp hiệp đồng với colistin/betalactam
fluoroquinolone
-lactam
aminoglycoside
PBP
ribosome
DNA gyrase
• Vi khuẩn Gram dương có 2 màng (lớp áo ngoài và màng bào tương) • Đích tác dụng của thuốc đa phần nằm trong màng bào tương hoặc nội bào • Đa số kháng sinh phải vượt qua ít nhất lớp màng ngoài để tiếp cận đích
tác dụng màng ngoài có thể là rào cản hạn chế tác dụng của kháng sinh
Phối hợp hiệp đồng với colistin/beta-lactam
fluoroquinolone
-lactam
aminoglycoside
PBP
ribosome
DNA gyrase
• Vi khuẩn Gram âm cũng có hệ thống bơm tống thuốc ngăn cản thuốc xâm nhập qua màng liên quan đến hoạt tính kém của nhiều kháng sinh (đề kháng nội tại) hay xuất hiện trong quá trình sử dụng kháng sinh (đề kháng thích nghi, với kháng sinh aminoglycosid)
Phối hợp hiệp đồng với colistin/beta-lactam:
cơ sở dược lý
fluoroquinolone
-lactam
aminoglycoside
PBP PBP
ribosome
DNA gyrase
• Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, beta-lactam ức chế tổng hợp vách tế bào vi
khuẩn tạo điều kiện thuận lợi cho các kháng sinh khác tiếp cận đích tác dụng
• Nguyên tắc này thậm chí áp dụng cho cả trường hợp kháng sinh đã bị vi
khuẩn đề kháng (do không thấm được qua màng hoặc di bơm tống thuốc)
Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:
Beta-lactam + aminoglycosid
Diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc tỷ số Cmax/MIC
Tác dụng diệt khuẩn chậm nhưng kéo dài, tác dụng tăng khi số lượng VK trong ổ nhiễm trùng giảm
Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
Phối hợp sớm kháng sinh (beta-lactam với aminoglycosid hoặc quinolon hoặc macrolid) làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ phụ thuộc thuốc vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: nghiên cứu trên 4662 bệnh nhân
Kumar A et al. Crit. Care Med. 2010; 38: 1773-1785.
Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
Phối hợp/bổ sung các đặc tính dược lực học
KS phụ thuộc thời gian + KS phụ thuộc nồng độ:
Beta-lactam + quinolon
Với các VK Gram (-) kháng thuốc, như TK mủ xanh, KS carbapenem, C4G, quinolon dùng liều thông thường đều ít có khả năng đạt nồng độ diệt khuẩn
Lợi ích của phối hợp: tăng hiệu quả điều trị
HR = 0,44
(95% CI: 0,20-0,98, p = 0,044) (95% CI: 0,20-0,98, p = 0,044)
Phối hợp beta-lactam và quinolon trong nhiễm trùng huyết do vi khuẩn Gram (-) làm giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày ở bệnh nhân nặng có điểm nhiễm trùng huyết Pitt < 4
Al-Hasan MN et al. Antimicrob. Agents Chemother 2009; 53: 1386-1394.
Lợi ích của phối hợp:giảm/ngăn ngừa kháng thuốc
Levofloxacin
Meropenem
Levofloxacin + meropenem
Phối hợp levofloxacin – meropenem dự phòng phát sinh đột biến kháng thuốc của các chủng Pseudomonas aeruginosa
Lister PD and Wolter DJ. Clin. Infect. Dis 2005; 40: S102-114
Bất lợi của phối hợp kháng sinh: tác dụng KMM
So sánh phối hợp AMG - -lactam so với -lactam đơn độc về nguy cơ độc tính trên thận ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: nguy cơ tăng từ 17% đến 70% tùy thử nghiệm lâm sàng.
Yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: thuốc gây độc thận (cản quang, kháng sinh, lợi tiểu), giảm khối lượng tuần hoàn, nhiễm acid chuyển hóa có thể hiệp đồng làm tăng độc tính của AMG
Paul M et al. BMJ 2004
Phối hợp kháng sinh trong thực hành lâm sàng
Điều trị kháng sinh ban đầu cho nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng
(khuyến cáo của Hội nhiễm trùng Ngoại khoa và
Hội Bệnh Truyền Nhiễm Hoa kỳ)
Do độc tính và hiện có các kháng sinh ít độc hơn thay thế nên không nên phối hợp thường qui với kháng sinh aminoglycosid trong phác đồ
164. Solomkin JS et al. Clin. Infect. Dis 2010; 50: 133--164. Solomkin JS et al. Clin. Infect. Dis 2010; 50: 133
Kết luận Kháng sinh beta-lactam hiện vẫn là lựa chọn quan trọng nhất trong điều trị nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram âm, Gram dương và vi khuẩn kỵ khí
Áp dụng PK/PD trong tối ưu hóa sử dụng và chế độ liều của kháng sinh beta-lactam
Lựa chọn: cephalosporin thế hệ 3 khi nghi ngờ nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram (-) hoặc theo kháng sinh đồ, các penicillin/cepha thế do vi khuẩn Gram (-) hoặc theo kháng sinh đồ, các penicillin/cepha thế hệ 1-2 khi nghi nhiễm trùng cộng đồng. Chú ý vai trò của carbapenem và các penicillin hoạt phổ rộng trong nhiễm trùng bệnh viện nghi ngờ kháng thuốc.
Chú ý số lần dùng thuốc trong ngày phù hợp, truyền kéo dài là các biện pháp có thể tăng hiệu quả kháng sinh.
Cân nhắc phối hợp kháng sinh trong nhiễm trùng nặng để giảm thiểu kháng thuốc
