Bài giảng Phân loại và thời gian tác dụng của insulin

PHÂN LOẠI VÀ THỜI GIAN TÁC DỤNG CỦA INSULIN

BS Mã Tùng Phát Bộ môn nội tiết, ĐH Y Dược TP HCM

BANTING-1891-1941 & BEST-1899-1978

Nicolae Paulescu

Tác động của Insulin trên triển vọng sống

Tuổi chẩn đoán ĐTĐ

58.0

34.1

11.3

Tuổi tử vong 1897

65.9

60.5

45.0

Tuổi tử vong 1945

8

26

34 Số năm tăng thêm

Những cột mốc trong lịch sử phát triển insulin

Insulin lispro approved in US (1996)

Synthetic human insulin developed (1965)

Insulin discovered (1921)

Insulin detemir approved in US (2005)

Recombinant human insulin developed (1979)

NPH insulin developed (1946)

Inh (2006) 2014 aled insulin

Insulin pen developed (1981)

Lente (zinc) insulins developed (1952)

Glargine U300 Degludec Peg lispro

Insulin glulisine (2004)

Insulin pump developed (1978?)

Protamine and protamine zinc insulins developed (1936)

First human treatment with bovine insulin (1922)

Insulin aspart and insulin glargine approved in US (2000)

Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Blackwell Science: Malden, MA; 2003:1.1-1.22; Drugs@ FDA; http://diabetes.webmd.com/news/20071018/pfizer-quits-inhaled-insulin-exubera.

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2013 2016

Sinh lý tiết insulin

24-hr profile

)

n

i l

/

Ức chế sản xuất glucose giữa các bữa ăn và ban đêm

u s n

L m U µ

I

(

insulin nên

Nồng độ hầu như hằng định

0 B L D

50% nhu cầu hàng ngày

150

)

100

/

l

L d g m

(

e s o c u G

glucose nền

7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9

AM

PM

Adapted with permission from Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co.; 2001:821

Thời gian trong ngày

Sinh lý tiết insulin 24 giờ

) l / l

Glucose huyết sau ăn

o m m

( t

Glucose huyết khi đói

ế y u h

Bệnh nhân ĐTĐ

e s o c u g

Đối tượng khỏe mạnh

06:00 12:00 18:00 24:00 06:00

Riddle M. Diabetes Care 1990;13:676−86.

Giờ

INSULIN THƯỜNG VÀ CÁC ĐƯỜNG SỬ DỤNG

• Truyền tĩnh mạch: tác động và đạt đỉnh tức thì, tối đa sau

10-30 phút, kéo dài 1-2 giờ.

• Tiêm bắp: bắt đầu tác dụng sau khoảng 15 phút, đạt đỉnh

sau 30-60 phút,, kéo dài 2-4 giờ.

• Tiêm dưới da: bắt đầu tác dụng sau 30-60 phút, đạt đỉnh

2-4 giờ, thời gian kéo dài từ 6-8 giờ.

• Phổi: khí dung • Niêm mạc: miệng • Đường tiêu hóa • Da • ….

• Insulin trở thành không hòa tan bởi: Kết tủa khi có nhiều phân tử kẽm (zinc) & tăng kích thước phân tử, hay  Tạo thành phức hợp với protamine (NPH) • Các dạng insulin bán chậm người  Lente insulin ( insulin – zinc suspension )  NPH / Neutral Protamine Hagedorn /

Isophane insulin

Loại insulin Đỉnh Thời gian

Thời gian bắt đầu tác dụng

Insulin tác dụng nhanh

Regular insulin 30 – 60 phút 2 – 4 giờ 6 – 8 giờ

Insulin tác dụng trung bình

NPH insulin 2 – 4 giờ 6 – 10 giờ 10 - 16 giờ

Phác đồ điều trị insulin người

Regular NPH

t c e f f

E n

i l

u s n I

L

B

S

HS

B

6-23

Phác đồ điều trị insulin người

Regular NPH

t c e f f

E n

i l

u s n

I

B

L

S

HS

B

L

S

HS

B

6-24

Hạn chế của insulin thường

• Thời gian bắt đầu tác dụng chậm

• Chờ bữa ăn (tiêm trước ăn 30 phút)

• Nguy cơ hạ đường huyết nếu bữa ăn bị hoãn hoặc ăn không

đủ (trẻ em, người lớn tuổi, bệnh nặng…)

• Không trùng lấp với đỉnh đường huyết sau ăn

• Thời gian tác dụng tối đa kéo dài

• Có thể lên đến 12 giờ

• Liều càng cao, thời gian tác dụng càng dài

• Nguy cơ hạ đường huyết sau ăn

6-26

HẠN CHẾ CỦA INSULIN NPH

• Không mô phỏng đặc điểm insulin nền sinh

lý

• Mức độ hấp thu biến thiên

• Đỉnh

• Kéo dài không tới 24h

• Nguy cơ Hạ đường huyết

• Khó điều chỉnh liều insulin

• Tăng cân nhiều hơn

6-30

Thay đổi đặc điểm hấp thu của insulin

l l

e C

Dimer

Blood vessel

Monomer (6 kDa)

Hexamer (36 kDa)

Di-Hexamer (72 kDa) Multi-Hexamer (>5000 kDa)

Long acting

Rapid acting

Asp

Pro

Tyr Phe Phe Gly Ar g

Asp

Thr B28

Lys

B30

Gl y Cy

INSULIN TÁC DỤNG RẤT NHANH (ANALOG)

G l u

Thr

A21

Asn Cys Tyr

A1

s Val L e u

Gly Ile Val Glu

Asn Glu Leu Gln

Gln

Tyr

Cys

Leu

Ser

Cys

Thr

Ser

Ty r Le u Al Glu a Val Leu

Ile

Cys

Aspart

His

Ser

Gly

Cys

Leu

B1

Phe

Val

Asn

Gln

His

Tyr Phe Phe Gly

Ar g

Pro

G lu

Thr B28

B30

Gl y Cy

Lys

Thr

Asn Cys

A21

Tyr

• Hạn chế gắn kết

Lispro

Gly Ile Val Glu

Asn Glu Leu Gln

Gln

Tyr

Cys

Leu

Ser

Cys

Thr

Ser

Ile

s Val Le u Ty r Le u Al Glu a Val Leu

Cys

• Dạng monomer • Tăng sự hấp thu

His

Ser

Gly

với nhau

Cys

Leu

Phe

Val

Asn

Gln

His

Glu

Tyr Phe Phe Gly

Thr

Ar g

Pro

G lu

Gl y Cy

Lys

B30

B29

Thr

Asn Cys

A21

Tyr

Gly Ile Val Glu

Asn Glu Leu Gln

Gln

Tyr

Glulisine

Cys

Leu

Ser

Cys

Thr

Ser

Ile

s Val Le u Ty r Le u Al Glu a Val Leu

Cys

His

Lys

Ser

Gly

Cys

Leu

Phe

Val

Asn

Gln

His

vào máu,

INSULIN TÁC DỤNG RẤT NHANH

Lispro, Glulisine,, Aspart

t c e f f

E n

i l

u s n

I

ngắn hơn, • Tiêm nhiều mũi

• Thời gian bắt đầu tác dụng sớm hơn • Đỉnh tác dụng gần với insulin sinh lý • Thời gian tác dụng

B

L

S

HS

B

6-29

INSULIN TÁC DỤNG KÉO DÀI: GLARGINE

Lantus được tiêm dưới da là dung dịch acid hòa tan (pH 4.0)3

Phe Gly

Arg

Phe

Arg

Tyr

Thr

Arg

Gly



Gl u

Pro

Gly

+

Cys

Lys

Thr

A21

Asn Cys

Val

Tyr

Kết tủa vi hạt của insulin glargine ở mô dưới da (pH 7.4)3

B30

Leu

Gly

Asn

Tyr

Ile



Glu

Leu

Val

Leu

Ala

Glu

Gln

Glu

Vi hạt này sẽ phóng thích từ từ các phân tử insulin glargin

Gln

Tyr

Val

Cys

Leu

Ser

Cys

Thr

Ser

Ile

Leu

Cys

hexamer→Dimer →Monomer rồi hấp

His

thu vào máu( phóng thích ổn định )3

Ser

Gly

Cys



Leu

Phe

Val

Asn

Gln

His

Tác động kéo dài3

1. Bell DSH. Drugs 2007;67:1813–27 2. McKeage K et al. Drugs 2001;61:1599–624 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107(suppl 2):S52–61

INSULIN TÁC DỤNG KÉO DÀI: DETERMIR

Version June 2014

Gly

Phe Phe

Arg

Glu

Tyr

Thr

Gly

Pro

Cys

Lys

Val

Thr Lys

Cys

Asn

Leu

Tyr

Gly

Asn

Tyr

Ile

Val Glu

Leu Ala Glu

Glu Leu Gln

Gln

Tyr

Cys

Leu

Val Leu

Cys

Ser

Thr

Ile

Cys

His

Ser

Gly

Cys

Leu

His

Asn Gln

Val

Phe

• Tự liên kết (dạng lục phân) • Nhánh bên chứa acid béo liên kết với

albumin tại nơi tiêm

Cơ chế chính

Hamilton-Wessler et al. Diabetologia 1999;42:1254–63

• Gắn kết với albumin trong tuần hoàn • Tính đệm, chống lại tình trạng hấp thu

không ổn định

Cơ chế phụ

Loại insulin Đỉnh Thời gian

Thời gian bắt đầu tác dụng

Tác dụng rất nhanh (analogue)

Aspart 5 – 15 phút 1 – 2 giờ 3 – 5 giờ

Glulisine 5 – 15 phút 1 – 2 giờ 3 – 5 giờ

Lispro 5 – 15 phút 1 – 2 giờ 3 – 5 giờ

Insulin tác dụng nhanh

Regular insulin 30 – 60 phút 2 – 4 giờ 6 – 8 giờ

Insulin tác dụng trung bình

NPH insulin 2 – 4 giờ 6 – 10 giờ 10 - 16 giờ

Insulin tác dụng kéo dài (analogue)

Detemir 2 – 4 giờ

Lên đến 24 giờ Glargine 2 – 4 giờ Không đỉnh (hoặc đỉnh thấp)

Sự phối hợp insulin analog gần phù hợp với bài tiết insulin sinh lý ở người

Prandial Analog Regular NPH Basal Analog

t

c

t c e f f

e

f

E n

E

i l

n

i

l

u

s

u s n I

n

I

B

L

S

B

L

HS

6-56

B

L

S

HS

B

Isulin tác dụng trung bình và insulin tác dụng dài

Tác dụng kéo dài không đỉnh

Tác dụng trung bình (NPH) •

(determir,glargine) •

Ít tối ưu hơn, vì NPH có đỉnh (đường biểu diễn không phẳng) Insulin nền tối ưu, chỉ TDD một lần mỗi ngày

• Tác dụng ngắn hơn • Khả năng hạ đường huyết nhiều

hơn

• Giá thấp hơn

• Tác dụng kéo dài 24 giờ • Không có đỉnh • Nguy cơ hạ đường huyết ít hơn • Giá cao hơn

Insulin nền hiện có thực sự lý tưởng?

• Thực tế lâm sàng:

• Hạ đường huyết về đêm • Tăng đường huyết trước ăn

• Không có đỉnh ? • Kéo tác dài trong suốt 24 ? Chỉ cần tiêm dưới da 1 lần/ngày ? • Basal bolus: bolus linh hoạt, còn basal ?

• Insulin glargine is a recombinant human insulin analog that is a long-acting (up to 24-hour) • The median time between injection and the end of

pharmacological effect was 24 hours (range: 10.8 to >24.0 hours) (24 hours was the end of the observation period) for insulin glargine)

Version June 2014

Thời gian tác dụng, tính nền của insulin tác dụng dài phụ thuộc liều

2.0

Insulin detemir 0.1 U/kg Insulin detemir 0.2 U/kg Insulin detemir 0.4 U/kg NPH insulin 0.3 IU/kg

1.5

1.0

) n m / g k / g m

0.5

( R I G

Time since insulin injection (hours)

Plank et al. Diabetes Care 2005;28:1107–12

Liều càng cao  càng có đỉnh  chia 2 mũi tiêm ?

Một insulin nền tốt hơn ?

n

i l

u s n

I

NPH Detemir (Levemir) Glargine (Lantus) Regular Lispro (Humalog) Aspart (Novorapid) Glulisine (Apidra)

g n ụ d c á T

Thời gian (giờ)

Insulin tác dụng dài mới (siêu dài)

Beta: loại bỏ a.a thứ 30, gắn thêm acid béo 16C ở aa thứ 29 Đa phân tử lục phân (Multihexamer) Kéo dài 42-52 tiếng FDA : 2015

Glargine đậm đặc, dạng bào chế mới Kéo dài 36 tiếng FDA: 2015

Lispro gắn kết với phân tử polyethylene glycol Kéo dài 36 tiếng Ngưng phát triển vì vấn đề an toàn

Date of preparation: August 2015

Insulin tác dụng siêu dài

Tiêm insulin degludec

Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14

[ Phenol; Zn2+]

Date of preparation: August 2015

Insulin Glargine U300 vs. U100 (EDITION-2)

811 basal insulin using patients with T2DM

Cumulative mean number of nocturnal severe or confirmed (≤3.9 mmol/L) events/participant

s t

n e v e

2.5

U100 glargine

2.0

48% lower with U300 p=0.001

r e b m u n

1.0

U300 glargine

e v i t

1.5

0.5

Difference mostly up to 12 wk

a u m u C

RR (95% CI) 0.52 (0.35 to 0.77)

0.0 12 16 20 24 28 4 8 0

Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 2014;37:3235-3243.

Time (weeks)

Date of preparation: August 2015

Insulin Degludec vs. Insulin Glargine (BEGIN Once Asia)

435 insulin-naïve patients with T2DM in Asia Cumulative hypoglycemic events confirmed <3.1 mmol/L

Anytime events/pt

Nocturnal events/pt

) t

0.6

2.0

) t

n e

i t

n e

i t

1.5

0.4

Glargine

a m e c y g o p y h

Glargine

a p r e p s t

1.0

Degludec

a p r e p s t

a n r u

Degludec

0.2

0.5

n e v e e v i t

a m e c y g o p y h d e m

n e v e e v i t

r i f

0.0

t c o n d e m

24 26

r i f

n o C

Time (weeks)

a u m u c (

n o C

a u m u c (

Estimated rate ratio (IDeg/IGlar) at week 26: 0.82 [95% Cl 0.60 to 1.11], P = 0.20

Estimated rate ratio (IDeg/IGlar) at week 26: 0.62 [95% Cl -0.38 to 1.04], P = 0.07

18% lower with degludec p = 0.11

38% lower with degludec p = 0.07

Difference after 12 wk

Onishi Y, et al. J Diab Invest 2013;4:605-612.

Tính linh hoạt của insulin nền mới Việc điều độ là cần thiết trong điều trị, tuy nhiên nếu bệnh nhân không thể tiêm insulin vào cũng một thời điểm trong ngày…

Các loại insulin nền mới, thời gian tác dụng siêu dài kéo dài, có thể tiêm linh hoạt vào các thời điểm khác nhau giữa những ngày khác nhau.

Insulin nền : tiêm 1 lần/tuần, đang nghiên cứu

Insulin tác dụng siêu nhanh (Ultra-rapid)

Phase III

Công ty Novonordisk

Sản phẩm Giai đoạn Faster Acting Aspart

Phase I, II

Biodel

BIOD-238 BIOD-250

Clinical trial

Lily & Adocia

BioChaperone Lispro

Phase II

Halozyme

Insulin-PH20 & Analog-PH20

Loại insulin

Đỉnh

Thời gian

Thời gian bắt đầu tác dụng

Insulin tác dụng siêu nhanh

Aspart

5 – 15 phút

1 – 2 giờ

3 – 5 giờ

Glulisine

5 – 15 phút

1 – 2 giờ

3 – 5 giờ

Lispro

5 – 15 phút

1 – 2 giờ

3 – 5 giờ

Insulin tác dụng rất nhanh (analogue)

Insulin tác dụng nhanh

Regular insulin

30 – 60 phút

2 – 4 giờ

6 – 8 giờ

Insulin tác dụng trung bình

NPH insulin

2 – 4 giờ

6 – 10 giờ

10 - 16 giờ

Insulin tác dụng kéo dài (analogue)

2 – 4 giờ

Detemir

Không hoặc đỉnh thấp

Lên đến 24 giờ

2 – 4 giờ

Glargine

Insulin tác dụng siêu dài (ultra long acting, analog)

Degludec

Không đỉnh

42-52

Glargine U300

Không đỉnh

Những rào cản trong sử dụng insulin

• Nỗi lo về tiêm chích

• Insulin làm nặng hơn tình

trạng ĐTĐ

• Bệnh giai đoạn cuối

• Lo ngại về hạ đường huyết

• Chế độ tiêm phức tạp

Insulin không tiêm

Insulin hít (inhaled) Exubera (Pfizer), FDA approve 2006 Afrezza (Mannkind), FDA approved 2014 Thời gian bắt đầu tác dụng: 10-20 phút,, đỉnh

Insulin xịt họng (buccal) Oral-lyn: sử dụng tại Arab Saudi và Ấn độ,... Đang chờ approve tại 1 số quốc gia

Insulin uống Oramed, Phase II

Insulin bữa ăn (prandial, bolus)

Loại insulin Đỉnh Thời gian

Thời gian bắt đầu tác dụng

Insulin tác dụng siêu nhanh

Insulin tác dụng rất nhanh (analogue)

Glulisine

5 – 15 phút

1 – 2 giờ

3 – 5 giờ

Aspart 5 – 15 phút 1 – 2 giờ 3 – 5 giờ

Lispro 5 – 15 phút 1 – 2 giờ 3 – 5 giờ

Insulin tác dụng nhanh

Regular insulin 30 – 60 phút 2 – 4 giờ 6 – 8 giờ

Insulin hít

The time course of action of any insulin may vary in different individuals, or at different times in the same individual. Because of this variation, time periods indicated here should be considered general guidelines only

Afrezza <15 phút ~ 60 phút 2-3 giờ