Bài giảng Sa sút trí tuệ Alzheimer: Chẩn đoán và điều trị (Cập nhật)

Sa sút Trí tuệ trong Alzheimer: chẩn đoán và điều trị

PGS.TS CAO PHI PHONG

2016

Xin chào, tôi là B.. Tôi bị sa sút trí tuệ…

Khác biệt giữa AD và SSTT

SSTT là triệu chứng

và

AD là nguyên nhân của triệu chứng

Bn có thể có dạng SSTT mà hoàn toàn không liên hệ AD

Bệnh Alzheimer là gì?

Bệnh Alzheimer (AD):

 Bệnh tiến triển ở não, không thể đảo ngược  Phá hủy trí nhớ dần dần và rối loạn nhận thức

AD tăng theo tuổi, hầu hết xuất hiện triệu chứng đầu tiên sau 60 tuổi

AD không là một phần của lão hóa bình thường

Lịch sử

Tháng 11 năm 1906, hội nghị các nhà tâm thần học tại Đức Alois Alzheimer trình bày bệnh học tìm thấy ở một phụ nữ 56 tuổi chết sau sa sút trí tuệ tiến triển

Bn nữ 51 tuổi nhập viện Frankfort năm 1901 vì SSTT tiến triển và chết năm 1906. Bn được autopsy, ghi nhận bất thường sau này được gọi là AD

Đại thể não: -Teo vỏ não - Các rãnh não lan rộng - Não thất lớn ra

Ca này không có phản ứng tức thời, đến 1910 Kraepelin nói đến nó như “Alzheimer’s disease”(Sa sút trí tuệ trước tuổi già (presenile)) trong cuốn sách tâm thần của ông.

1962: Corselis: SSTT trước tuổi già và tuổi già (presenile & senile dementias) có bất thường bệnh học giống nhau

1983: Coyle và cs: thiếu hụt Acetylcholine ở vỏ não

1995: xác định đầu tiên bất thường gene trong gia đình AD (Presenilin 1 và 2)

Sinh bệnh học AD (Pathophysiology of Alzheimer’s disease)

Não người trưởng thành:  100 tỉ nơ-ron,  các nhánh, nối kết hơn 100 tỉ tỉ xi-nap  "rừng tế bào thần kinh".

Các tín hiệu di chuyển qua rừng thần kinh tạo nên cơ sở của trí nhớ, tư duy, và cảm xúc.

Các nơ-ron bị phá hủy trong bệnh Alzheimer's.

 Các nơ-ron nối kết nhau tại các xi-nap.  Khi sự nạp điện(điện thế động) lan đến xi-nap, kích hoạt phóng thích các hoá chất được gọi:

chất dẫn truyền thần kinh

Thay đổi bệnh lý

(Vùng vỏ bên trong mũi, entorhinal=interior to the rhinal sulcus, located in the medial temporal lobe

Não bình thường không mắc bệnh

Não bị bệnh Alzheimer đang tiến triển

Bệnh Alzheimer

 Vỏ não teo lại, các vùng đang bị tổn thương có liên quan đến chức năng tư duy, lên kế hoạch và trí nhớ.

 Sự teo rút nghiêm trọng ở hồi hải mã, một vùng vỏ não giữ vai trò tạo nên ký ức mới.

 Các não thất giãn to ra.

Hai não đối chiếu nhau

Mô bị bệnh Alzheimer:

thường của các mảnh protein) tích tụ giữa các nơ-ron.

Số lượng nơ-ron và xi-nap thần kinh giảm. 1. Các mảng xơ (các đám bất

2. Nơ-ron đã và đang bị hủy hoại chứa các đám xơ rối (hình thành từ các dải sợi xoắn của một protein khác.)

Các nhà khoa học không chắc nguyên nhân gây hủy hoại tế bào trong AD, nhưng các mảng xơ và các đám xơ rối là những nghi phạm chính

Dấu hiệu AD

Mảng xơ: plaques Đám xơ rối: tangles

 Beta-amyloid plaques: protein lắng xuống dày đặc và thành phần của tế bào kết tụ bên ngoài và xung quanh nơ-ron  Đám xơ rối tơ thần kinh (neurofibrillary tangles): các sợi xoắn lại tạo ra bên trong tế bào

Đám xơ rối tơ thần kinh (neurofibrillary tangles)

Bó các sợi tơ trong cytoplasm thay thế hay bao quanh nhân tế bào. Tao cặp sợi tơ xoắn ốc : tau protein hyperphosphorylated

 Các mảng xơ tạo thành khi các mảnh protein gọi là beta- amyloid dồn cục lại với nhau.  Beta-amyloid có nguồn gốc từ một protein lớn hơn có trong màng chất béo bao quanh tế bào thần kinh.

Gây tác hại nhất beta-amyloid là các nhóm riêng lẽ một vài mảnh nhỏ hơn là bản thân các mảng xơ,.Các cục nhỏ có thể ngăn cản đường dẫn truyền tín hiệu, kích hoạt các tế bào hệ miễn dịch khởi phát viêm và thực bào các tế bào bị hủy hoại

Amyloid precursor protein(APP): protein màng tế bào và hướng ra ngoài. Quan trong: phát triển, sống sót và sửa chữa nơ-ron

Enzyme cắt APP thành mảnh vụn, quan trọng nhất AD: Beta-Amyloid

Beta-amyloid bám vào các thành phần khác ở ngoài tế bào của nơ-ron, tạo mảng xơ gặp trong não bn AD

Phân tử di truyền

Giả thuyết TAU

Protein TAU giúp ổn định microtubules, trong AD, TAU thay đổi gây microtubules đổ sập và các protein TAU kết tụ tạo neurofibrillary tangles

Các đám xơ rối phá hủy hệ thống dẫn truyền tế bào

Hình thành các đám xơ rối:

TAU gãy vụn thành các dãy xoắn gọi là các đám xơ rối. - Các đường dẫn không còn thẳng - Chúng tách rời nhau ra và tan rã. - Các dưỡng chất và các chất thiết yếu khác không còn di chuyển qua các tế bào được nữa, và cuối cùng nó sẽ chết

Hình ảnh kính hiển vi điện tử cho thấy vài vùng còn bình thường và các vùng khác có các đám xơ rối đang được tạo thành

Giả thuyết presenilin

Presenilin là thành phần chủ yếu của enzymes tách APP ở vị trí gamma secretase(catalytic core), đột biến presenilins gây sản xuất A-beta 42 và A-beta 43 peptides

Apolipoprotein E

Giả thuyết plasmin

 Não bn AD có thể nồng độ plasmin thấp hơn

 Sản xuất nhiều hơn amyloid peptide cùng với ít thoái hóa hiệu quả, sẽ kết cụm và kết tập A-beta

Giả thuyết calcium

 điều chỉnh calcium trong nhiều qui trình thần kinh bao gồm;

- syaptic plasticity - apoptosis

- tích tụ amyloid-beta - hyperphosphorylationTAU - chết nơ-ron

 gia tăng calcium nội bào gây tổn thương:

Giả thuyết gốc tự do

 Tổn thương oxy hóa từ phân tử gốc tự do gây tổn thương nơ-ron

 NC tăng homocysteine gia tăng nguy cơ AD

Giả thuyết chất dẫn truyền thần kinh

 Giảm đáng kể choline acetyltransferase và mất nơ-ron cholinergic trong não

 Hạch nền, thùy trán và hippocampus

 Giảm noradrenergic và serotonergic do thoái hóa nhân thân não như:

- locus coeruleus - và dorsal raphe

Các giai đoạn của AD

 Biến đổi sớm nhất AD – có thể bắt đầu 20 năm hoặc lâu hơn trước khi được chẩn đoán.

 Các giai đoạn AD từ nhẹ tới vừa – thông thường kéo dài từ 2 - 10 năm.

Các mảng xơ và các đám xơ rối (biểu thị bằng các vùng tô màu xanh) có khuynh hướng lan ra khắp toàn bộ vỏ não. Tốc độ tiến triển thay đổi rất lớn. Bệnh nhân bị Alzheimer sống trung bình tám năm, nhưng một số người có thể sống tới 20 năm.

 Giai đoạn bệnh Alzheimer nặng – có thể kéo dài từ 1 - 5 năm.

Các giai đoạn sớm nhất của AD

Các mảng xơ và các đám xơ rối bắt đầu xuất hiện

Học tập và trí nhớ Tư duy và lập kế hoạch

Giai đoạn bệnh Alzheimer từ nhẹ đến trung bình

Các mảng xơ và các đám xơ rối lan đến các vùng có liên quan đến:

 Nói và hiểu lời nói  Cảm nhận bản thể có liên quan đến các đối tượng xung quanh

…biểu hiện các biến đổi về nhân cách và hành vi, cũng như khó khăn trong việc nhận ra bạn bè và người thân

Bệnh Alzheimer trầm trọng

Bệnh Alzheimer đang tiến triển,  mất dần năng lực giao tiếp,  không nhận ra người nhà và người thân  cũng như năng lực tự săn sóc bản thân

….phần lớn vỏ não bị tổn thương nghiêm trọng. Não teo lại đột ngột do các tế bào bị hủy hoại rộng hơn.

Từ giai đoạn trung bình đến nặng ảnh hưởng sinh hoạt hàng ngày trong cuộc sống….

Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

 Bệnh Alzheimer’s liên quan tổn thương không ngừng của tế bào não,  Nguyên nhân vẫn còn là điều bí ẩn. Tuy nhiên, xác định được các yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng tiến triển bệnh Alzheimer’s…

Tuổi tác

 Yếu tố nguy cơ biết nhiều nhất là sự gia tăng tuổi tác.  Cứ 8 người Mỹ tuổi từ 65 trở lên thì có 1 người mắc AD  Một nửa số người từ 85 tuổi trở lên mắc bệnh này.

Tiền sử mắc bệnh trong gia đình và di truyền học

(Khi bệnh lan truyền trong gia đình, yếu tố di truyền học (cấu trúc gen) hoặc môi trường, hoặc cả hai, có thể đóng một vai trò nhất định)

 Yếu tố nguy cơ tiền sử mắc bệnh trong gia đình.

(không chứng minh cá thể mang gen đó sẽ tiến triển thành bệnh. Nghiên cứu khám phá ra một số gen hiếm gặp, cá thể mang gen đó gần như chắc chắc sẽ mắc bệnh Alzheimer’s)

 Gene tăng nguy cơ mắc AD

Các yếu tố nguy cơ khác

 Tương tác phức tạp giữa gene và các yếu tố nguy cơ khác.

 Tuổi tác, tiền sử mắc bệnh trong gia đình và di truyền là những yếu tố nguy cơ mà chúng ta không thể thay đổi.

 Hiện nay, nghiên cứu các yếu tố nguy cơ khác có thể hạn chế thông qua việc lựa chọn lối sống, và tầm soát tình trạng sức khỏe.

Chấn thương đầu

(Bảo vệ não bằng cách thắt dây an toàn, đội mũ bảo hiểm khi đi xe, chơi thể thao, và có biện pháp "chống té ngã”)

 Mối liên hệ giữa chấn thương đầu nghiêm trọng và nguy cơ mắc bệnh Alzheimer’s trong tương lai, đặc biệt là khi xảy ra nhiều lần hoặc dẫn đến bất tỉnh.

Mối liên hệ giữa não và tim

(Mỗi nhịp tim bơm khoảng 20% đến 25% lượng máu lên não, các tế bào não sử dụng ít nhất 20% chất dinh dưỡng và oxy mà máu mang theo)

 Nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer’s hoặc chứng suy giảm trí nhớ liên quan đến mạch máu đang gia tăng bởi các vấn đề gây hại đến tim hoặc mạch máu.

( Bệnh cao huyết áp, bệnh tim, đột quỵ, tiểu đường và cholesterol cao)

 Các bằng chứng mới có mối liên hệ giữa sức khỏe của não và của tim.

Sự lão hóa thông thường

Cố gắng giữ trọng lượng cơ thể trong giới hạn được khuyến cáo, tránh hút thuốc lá và uống rượu bia quá độ, sinh hoạt gần gũi với cộng đồng và tích cực rèn luyện cơ thể cũng như trí óc…..

 Chiến lược nhằm hạn chế sự lão hóa nói chung có thể giúp não bộ cũng như cơ thể khỏe mạnh, bảo vệ chống lại việc tiến triển bệnh Alzheimer’s hoặc các rối loạn liên quan.

Dịch tễ học của AD

 Ước tính 35,6 triệu trên thế giới có SSTT năm 2010  Tỉ lệ hiện mắc SSTT tăng gấp đôi mỗi 20 năm  115,4 triệu người bị SSTT năm 2050  AD nguyên nhân hàng đầu: 60-70% SSTT  Số ca AD ở Mỹ ước tính tăng gấp 3 lần: 13,2 triệu vào năm 2050 (trừ khi có biện pháp điều trị và phòng ngừa)

 Hiện nay có hơn 5 triệu người Mỹ sống chung với bệnh Alzheimer’s,  Trên 16 triệu người vào năm 2050.  Trong 10 nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong ở Mỹ,

(Bệnh Alzheimer’s là nguyên nhân duy nhất không có cách phòng ngừa, điều trị hay thậm chí là không có biện pháp làm chậm tiến trình phát triển bệnh)

 Bệnh Alzheimer’s ngày càng nhiều mối quan tâm trong cộng đồng dân cư Châu Á – Thái Bình Dương(50 quốc gia).

(Tại Mỹ có hơn 14 triệu người châu Á, (trên 1 triệu người Hawaii bản địa và cư dân Quần đảo Thái Bình Dương. Người châu Á chiếm hơn 5% dân số nước Mỹ…. Số lượng người dân APIs được kì vọng sẽ vượt trên 40 triệu người vào năm 2050).

Triệu chứng của AD

Triệu chứng cơ năng

10 triệu chứng báo hiệu AD

1. Mất trí nhớ 2. Khó khăn thực hiện các thao tác quen thuộc 3. Vấn đề ngôn ngữ 4. Định hướng về thời gian và không gian 5. Giảm hay nghèo nàn trong phán xét 6. Có vấn đề trong ý nghỉ trừu tượng 7. Để không đúng chổ 8. Thay đổi khí sắc và hành vi 9. Thay đổi nhân cách 10. Mất sáng kiến(năng lực hay quyền hành động)

Triệu chứng thực thể

 Lẫn lộn  Rối loạn trí nhớ gần  Vấn đề tập trung và định hướng trong không gian Thay đổi nhân cách  Khó khăn trong ngôn ngữ  Khí sắc dao động không giải thích

Chẩn đoán AD (THE DIAGNOSIS OF ALZHEIMER’S DISEASE)

AD được chẩn đoán:

 Bệnh sử bệnh nhân  Bệnh sử bổ sung từ người thân  Hình ảnh lâm sàng và bệnh học

Chẩn đoán hình ảnh:

 CT  MRI  PET

Neuropsychological Testing

Ba tiêu chuẩn thường được sử dụng trong chẩn đoán AD

Đánh giá trí nhớ, giải quyết vấn đề, tập trung, thị giác-vận động phối hợp, ý nghĩ trừu tượng…

the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, text revision (DSM-IV-TR), the International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10), the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke–Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) criteria

DSM-IV TR criteria for Alzheimer’s disease

A. The development of multiple cognitive deficits manifested by both 1. Memory impairment (impaired ability to learn new information or to recall previously learned information) 2. One or more of the following cognitive disturbances: (a) aphasia (language disturbance) (b) apraxia (impaired ability to carry out motor activities despite intact motor function) (c) agnosia (failure to recognize or identify objects despite intact sensory function) (d) disturbance in executive functioning (i.e., planning, organizing, sequencing, abstracting) B. The cognitive deficits in Criteria A1 and A2 each cause significant impairment in social or occupational function-ing and represent a significant decline from a previous level of functioning C. The course is characterized by gradual onset and continuing cognitive decline

DSM-IV TR criteria for Alzheimer’s disease

D. The cognitive deficits in Criteria A1 and A2 are not due to any of the following: 1. Other central nervous system conditions that cause progressive deficits in memory and cognition (e.g., cerebrovascular disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, subdural hematoma, normal-pressure hydrocephalus, brain tumor) 2. Systemic conditions that are known to cause dementia (e.g., hypothyroidism, vitamin B or folic acid deficiency, niacin deficiency, hypercalcemia, neurosyphilis, HIV infection) 3. Substance-induced conditions E. The deficits do not occur exclusively during the course of a delirium F. The disturbance is not better accounted for by another Axis I disorder (e.g., Major Depressive Episode, Schizophrenia).

Demonstrating the differences and similarities between the three criteria of AD

Điều trị AD

 Bệnh Alzheimer’s không phải bệnh lão khoa hoặc thần kinh.  Đây là bệnh lý về não, trầm trọng theo thời gian.  Hiện tại không có phương thức chữa bệnh Alzheimer’s nhưng có nhiều cách để kìm hãm triệu chứng, giúp đỡ người lớn tuổi cùng gia đình của họ.

Hiện nay điều trị như thế nào?

- Thật sự, điều trị liên chuyên khoa (interdisciplinary), - Vai trò nhà dinh dưỡng, người chăm sóc, điều dưỡng, người làm việc xã hội, sự phối hợp người bệnh… - Thuốc điều trị  Ức chế cholinesterase  Memantine

Mục tiêu điều trị thuốc

 Suy giảm nhận thức: trí nhớ, ngôn ngữ, định hướng, tập trung…

 Hành vi bất thường: ảo giác, hung hăng, hồi hộp, trầm cảm, tâm thần…

 Hoạt động trong đời sống hàng ngày (ADL): ăn mặc, tấm rửa, ăn uống, sử dụng dụng cụ trong nhà….

Thuốc được phê chuẩn AD

Chẹn thụ thể NMDA

Treatment based on amyloid pathology

Treatment based on tau pathology

Treatment based on other mechanisms