THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1
ĐẠI CƯƠNG
2-(1H-imidazol-4-yl)ethan-1-amine
HISTAMIN
Được sinh tổng hợp từ L-histidin (S-histidin) trong thể Golgi của tế bào
Được tách năm 1908 từ dịch chiết của nấm ergot
Được tìm thấy trong cơ thể người và phân bố rộng rãi trong mô liên kết và trong màng bao (capsular) của cơ quan.
ĐẠI CƯƠNG
Sự phóng thích histamine xảy ra như một phần của đáp ứng viêm và được khơi mào bởi những chất trung gian như chemotaxin (peptid nhỏ) hay bởi IgE.
Histamin tác động thông qua 4 ‘subtype’ thụ thể khác nhau H1-H4.
Thụ thể H1
Mô / tế bào Cơ trơn, nội mô (endothelium), mô thần kinh
Tác động sinh lý Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co mô phổi và mô cơ trơn khác
H2
H3
H4 Sự tiết acid dạ dày gia tăng, kích thích tim Giảm phóng thích adrenalin, serotonin. acetylcholine và histamin Điều biến đáp ứng miễn dịch
Tế bào đỉnh (parietal cells), mô tim Định vị trong mô thần kinh ở hệ thần kinh trung ương Được tìm thấy trong các tế bào miễn dịch
ĐẠI CƯƠNG
Thụ thể H1
Mô / tế bào Cơ trơn, nội mô (endothelium), mô thần kinh
Tác động sinh lý Dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co mô phổi và mô cơ trơn khác
H2
H3
H4 Sự tiết acid dạ dày gia tăng, kích thích tim Giảm phóng thích adrenalin, serotonin. acetylcholine và histamin Điều biến đáp ứng miễn dịch
Tế bào đỉnh (parietal cells), mô tim Định vị trong mô thần kinh ở hệ thần kinh trung ương Được tìm thấy trong các tế bào miễn dịch
Thuốc kháng histamine đối vận thụ thể H1 và giảm phản ứng dị ứng
2 lọai thuốc chính
Thuốc kháng histamine đối vận H2 làm giảm sự tiết acid ở dạ dày
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Làm trung gian cho một loạt các tiến trình sinh lý:
- Ngứa, đau, dãn mạch
Thụ thể H1 định vị rộng rãi trong các mô và chức năng đa dạng của những mô này
- Tăng tính thấm thành mạch, hạ huyết áp - Co thắt phế quản, kích thích thần kinh phế vị ở đường hô hấp và những thụ thể gây ho - Đối với các tế bào liên quan đến đáp ứng miễn dịch: gia tăng hoạt động
DÙNG THUỐC KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ DỊ ỨNG
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN Thế hệ 1
1-benzhydryl-4-methyl- piperazine
1940s
2-(diphenylmethoxy)-N,N- dimethylethanamine
1940. Hiệu quả cả trong điều trị dị ứng lẫn chống nôn
N,N-dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amine
Dẫn chất phenothiazin. Một kháng histamin tác động dài rất hiệu quả.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Thế hệ 1
Cấu trúc tổng quát của thuốc kháng histamin thế hệ 1
Pharmacophore chất đối vận H1
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)
2-(diphenylmethoxy)-N,N- dimethylethanamine hydrochloride2- (diphenylmethoxy)-N,N- dimethylethanamine hydrochloride
Diphenhydramine Hydrochloride
Dạng amoni bậc 4
không làm thay đổi hoạt tính kháng histamine,
nhưng gia tăng tác động kháng cholinergic.
Thuốc này được dùng trong các trường hợp dị ứng và ở một phạm vi ít hơn để điều trị ho và Parkinson.
Ngoài tác dụng kháng histamine, diphenhydramine còn thể hiện tác loạn vận động, chống nôn, chống ho, kháng dụng chống muscarinic, an thần.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)
Dimenhydrinat
8-chlorotheophylline (8-chloro-1,3- dimethyl-3,7- dihydro-1H-purine-2,6-dione)
Diphenhydramine [2-(diphenylmethoxy)- N,N dimethylethanamine]
Tan nhẹ trong nước, dễ tan trong ethanol.
Được chỉ định trong trường hợp nôn do say tàu xe hay nôn do thai nghén.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)
(2R)-2-[2-[(R)-1-(4-Chlorophenyl)-1- phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine (E)-butenedioate.
Clemastine Fumarate (Dextroclemastin)
Trung tâm bất đối cạnh N (của nhánh bên) ít ảnh hưởng đến hoạt tính kháng histamine.
Đây là thuốc kháng histamine tác dụng dài. Đạt được tác dụng tối đa sau 5-7h và kéo dài 10-12h.
Ngoài tác dụng kháng histamine, clemastin còn có hoạt tính antimuscarinic đáng kể.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm piperazine (Cyclizine)
Cả 2 N trong các hợp chất nhóm này đều ‘aliphatic’, và do đó có tính base có thể so sánh .
dẫn chất ethylendiamine hay ethylendiamin vòng (cyclizine)
Tác động kháng histamine trung bình, chậm, nhưng kéo dài.
Khả năng cao gây ra ngầy ngật và rối loạn chức năng thần kinh vận động và nhận thức.
Cấu trúc tổng quát
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm piperazine (Cyclizine)
Cấu trúc tổng quát
+ Hydroxyzine hydroclorid
Định tính ?
Định lượng?
(RS)-2-[2-[4-[(4-Chlorophenyl) phenylmethyl]piperazin-1- yl]ethoxy]ethanol dihydrochloride
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1 Nhóm propylamines
Chlorpheniramine Maleate
(3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-N,N- dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1- amine hydrogen (Z)-butenedioate.
Pheniramine halogen hóa mạnh hơn đáng kể (20- 50 lần) và có thời gian tác động dài hơn pheniramine.
Cấu trúc chung:
kháng tính Hoạt histamine chủ yếu ở đối quang S (ái lực lần cao 200-1000 hơn ở thụ thể H1).
(3S)-3-(4- Chlorophenyl)-N,N- dimethyl-3-(pyridin-2- yl)propan-1-amine (Z)- butenedioate.
Định tính ? Định lượng?
Dexchlorpheniramine Maleate
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1 Nhóm propylamines
Cấu trúc chung:
(3RS)-3-(4-Bromophenyl)-N,N- dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1- amine (Z)-butenedioate.
+ Brompheniramine Maleate
‘Half-life’ của brompheniramin 25 h, gấp đôi chlorpheniramin
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1 Nhóm phenothiazine
Cấu trúc chung:
Kéo dài dây nhánh và thế những nhóm thế thân lipid ở vị trí 2 trên vòng thơm
Giảm hoạt tính kháng histamin và tăng tác dụng kháng tâm thần.
Chuỗi alkyl nhánh 2-3 carbon giữa hệ vòng và nguyên tử N tận cùng. Thể hiện hoạt tính kháng histamin mạnh
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1 Nhóm phenothiazine
Cấu trúc chung
Promethazine Hydrochloride
-
-
2RS)-N,N-Dimethyl-1-(10H- phenothiazin-10-yl)propan-2-amine hydrochloride
-
Tác động kháng histamin tương đối dài có lẽ do sự chuyển hóa chậm
Ngoài đặc tính an thần và gây ngủ, chất này còn có tác dụng: chống nôn mạnh, kháng cholinergic làm tăng đáng kể tác dụng giảm đau và gây ngủ của những thuốc khác.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm dibenzocycloheptenes và dibenzocycloheptanes
Cấu trúc chung
Chất tương đồng của promethazine trong đó nguyên tử S được thay bằng nhóm vinyl (cyproheptadine) hay bởi một cầu ethyl bảo hòa (azatadine) và nguyên tử N được thay bởi một nguyên tử C sp2.
Azatadine maleate
Cyproheptadine Hydrochloride
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 1
Nhóm dibenzocycloheptene và dibenzocycloheptane
Cyproheptadine Hydrochloride
Azatadine maleate
histamin và
Còn được dùng để điều trị trường hợp ác mộng kèm với những rối loạn stress sau chấn thương, và kích thích thèm ăn
- Azatadine là một kháng histamin có hoạt tính dài và mạnh với hoạt tính kháng serotonine. - Thử nghiệm trên chuột cho thấy chất này thể hiện hoạt tính 3 lần mạnh hơn clopheniramine.
Cyproheptadine có cả 2 hoạt tính : kháng kháng serotonine Chỉ định trong những phản ứng quá mẫn, viêm mũi dị ứng theo mùa và quanh năm....
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 2
Nhiều nỗ lực của các nhà nghiên cứu để có được những thuốc kháng histamin thế hệ 2 ít buồn ngủ hơn và ít gắn vào các ‘non-target’ như các thụ thể muscarinic, adrenergic, và serotonergic.
Không gây ngủ và thể hoạt tính chọn lọc trên thụ thể đích
Nhưng gây ra độc tính tim mạch trầm trọng khi sử dụng trong lâm sàng (kéo dài QT và loạn nhịp tim) ở nồng độ điều trị.
Tương tác với thuốc kháng nấm azol (ketoconazole, itraconazole) và kháng sinh macrolid (erythromycin, clarithromycin), astemizol và terfenadine gia tăng độc tính trên tim mạch
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 2
Tìm các kháng histamin thế hệ 2 mới hơn, giảm đáng kể tác dụng phụ trên tim mạch
Đều là những dẫn chất của thuốc thế hệ 1 có chứa những nhóm chức phân cực, lớn hơn hoặc gắn với những amin bậc 3 tận cùng, hoặc như một nhóm thế của vòng thơm.
Kháng histamin thế hệ 2 mới
chọn lọc trên thụ thể H1
không tích tụ trong thần kinh trung ương (CNS) do tính thân nước của chúng (trong một số trường hợp) và ái lực cao với ‘P-glycoprotein efflux pumps’ của tế bào đi kèm với hàng rào máu não (BBB).
Kháng histamin thế hệ 1 (pharmacophore)
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Fexofenadine: một chất chuyển hóa oxid hóa của terfenadine
2-[4-[(1RS)-1-hydroxy-4-[4 (hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1yl] butyl]phenyl]-2-methylpropanoicacid hydrochloride.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Acrivastine: một dẫn xuất acid alken của triprolidine
Kháng histamin thế hệ 1 với hoạt tính kháng cholinergic
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Cetirizine và levocetirizine: chất chuyển hóa oxid hóa của hydroxyzine
Dạng đối quang R của cetirizine ái lực 30 lần cao hơn đối quang S và tách khỏi thụ thể H1 chậm hơn nhiều.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Loratadine và desloratadine (một chất chuyển hóa thủy giải của loratadine)
Nhóm dibenzocycloheptene
Loratadine có cấu trúc liên quan với cyproheptadine (kháng histamin thế hệ 1) và vài chất chống trầm cảm 3 vòng.
THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMIN
THẾ HỆ 2 MỚI
Mizolastine
Kháng histamine không buồn ngủ tương đối mới và sự thấm kém vào hê thần kinh trung ương (CNS) có lẽ do sự chuyển hóa rộng rãi và nhanh của nó.
