Bài giảng Vai trò macrolides trong viêm phổi cộng đồng trẻ em - PGS.TS. Phan Hữu Nguyệt Diễm

VAI TRÒ MACROLIDES TRONG VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG TRẺ EM

PGS.TS. PHAN HỮU NGUYỆT DIỄM

GIẢNG VIÊN CAO CẤP BỘ MÔN NHI ĐHYD TPHCM

1

PP-ZIT-VNM-0210

Disclaimer

Nội dung trình bày chỉ thể hiện quan điểm và kinh nghiệm của báo cáo viên và không nhất thiết thể hiện quan điểm hay khuyến nghị của Pfizer dưới bất kỳ hình thức nào.

Hình ảnh/nội dung trích dẫn trong bài báo cáo thuộc về báo cáo viên hoặc sử dụng bởi báo cáo viên.

Pfizer đã kiểm tra nội dung để đảm bảo thỏa một số tiêu chuẩn cụ thể nhưng không đảm bảo sự chính xác trong trích dẫn tài liệu, và bản quyền hình ảnh và nội dung trích dẫn. Pfizer, các công ty con hoặc công ty liên kết không chịu trách nhiệm dưới bất kỳ hình thức nào cho tính chính xác của nội dung bài báo cáo.

2

NỘI DUNG

• ĐẶC ĐIỂM MACROLIDES

• VAI TRÒ MACROLIDES TRONG VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

3

MACROLIDES THẾ HỆ MỚI

BỀN HƠN TRONG ACID DỊCH VỊ

SINH KHẢ DỤNG, T ½ CẢI THIỆN

ÍT TÁC DỤNG PHỤ HƠN

Jelić D, Antolović R. From erythromycin to azithromycin and new potential ribosome-binding antimicrobials. Antibiotics. 2016 Sep;5(3):29.

4

Phổ kháng khuẩn

S. pneumo DRSP** H. inf

Atypical

Erythromycin

+

+/-

+

0

Azithromycin/Clarithromycin

+

+/-

+/-

+

B-lactam

+

+/-

+

0

New Quinolone*

+

+

+

+

*Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Gemifloxacfin ** Drug resistant S. pneumoniae

Antibiotic Essentials by Burke A.Cunha, 10th edition, 2011

5

PHỔ KHÁNG KHUẨN CỦA CÁC KHÁNG SINH

(GR+)

(GR-)

6

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Bệnh viện Chợ Rẫy, NXB Y Học 2020

7

Hiệu quả kháng viêm của Macrolides

• Tác động lên leukocytes • Ức chế sự kết dính bạch cầu, di chuyển và hoạt hóa nội mô • Ức chế biểu hiện cytokine (đặc biệt là IL-6, IL-8, TN F- ) • Ảnh hưởng lên TB biểu mô và tiết nhầy • Tác dụng chống viêm / điều hòa miễn dịch đã được chứng

minh in vivo, trên các mô hình động vật / viêm đường thở do kháng nguyên gây ra

8

Parnham MJ. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 125-31 Blasi F et al. Curr Drug Tragets 2004; 3: 237-42

9

VIÊM PHỔI

10

TÁC NHÂN GÂY VIÊM PHỔI TRẺ EM

11

Jain et al. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Children, The New England Journal of Medicine 2015 ; 372: 835-45

VP CỘNG ĐỒNG CÓ THỂ KẾT HỢP: S. pneumoniae và virus S. pneumoniae và M. pneumoniae S. pneumoniae và C. pneumoniae

Nelson's Pediatric Antimicrobial Therapy 2020, 26th Ed.

12

KHÁC NHAU GIỮA VIÊM PHỔI ĐIỂN HÌNH VÀ VIÊM PHỔI KHÔNG ĐIỂN HÌNH

VIÊM PHỔI ĐIỂN HÌNH • Biểu hiện LS và CLS khu trú trong

VIÊM PHỔI KHÔNG ĐIỂN HÌNH • Là bệnh nhiễm trùng toàn thân

phổi

(systemic infectious disease) bao gồm phổi

• Đáp ứng kinh điển với KS nhóm

Beta lactam

• Đa số tấn công vào nội bào, KS vào nội bào mới tiêu diệt được • XQuang: Gần 50% biểu hiện như

• XQuang: đông đặc thuỳ hay

phân thuỳ 80% các trường hợp

VPĐH, hơn 50% “ patchy diffuse" với hình kính mờ (ground glass)

The atypical pneumonia: clinical diagnosis and importance. Clinical Microbio. Infect 2006

13

ĐỨNG TRƯỚC TRẺ EM NHẬP VIỆN VÌ VIÊM PHỔI

VIÊM PHỔI do VI KHUẨN điển hình? Không điển hình ?

Chỉ định thở oxy? Chỉ định nhập ICU?

Lần đầu hay tái phát?

CÂU HỎI ĐẶT RA TRƯỚC QUYẾT ĐỊNH KHÁNG SINH ??? ( TUỔI, DỊ ỨNG THUỐC)

Biến chứng (Tràn dịch màn phổi, Abcess, hoại tử).

Cơ địa: Viêm Phổi hít (Trào ngược dạ dày thực quản, di chứng não, suy dinh dưỡng, suy giảm miễn dịch).

Thông tin do báo cáo viên cung cấp

14

TẦN SUẤT NHIỄM MYCOPLASMA PNEUMONIA

15

ĐIỀU TRỊ VP DO VI KHUẨN KHÔNG ĐIỂN HÌNH

Macrolide là first line trong tất cả các khuyến cáo

• Azithromycin 10 mg/kg N1 ; 5 mg/kg N2-5 • Clarithromycin 15 mg/kg/ng X 10 ngày • Erythromycin 30 to 40 mg/kg /ng x 10 ngày • Doxycycline 2 to 4 mg/kg x 10 ngày trẻ ≥8 t • Tetracycline 20 to 50 mg/kg x10 ngày trẻ ≥8 t

16

Thông tin do Báo cáo viên cung cấp theo UPTODATE 2022

2019

17

VẤN ĐỀ PHỐI HỢP KHÁNG SINH TRONG VP TRẺ EM?

18

Viêm phổi nặng

19

Thông tin do Báo cáo viên cung cấp theo UPTODATE 2022

Viêm phổi nhập ICU

20

Thông tin do Báo cáo viên cung cấp theo UPTODATE 2022

Antimicrobial Resistance of S. pneumoniae in Asia

Kim et al. ANSORP. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56: 1418

21

TÁC NHÂN ĐỀ KHÁNG KS CỦA VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG Ở Cambodia, Thailand, Viet Nam

• TÁC NHÂN:

• S. pneumoniae and H. influenzae thường gặp nhất • Burkholderia pseudomallei, Klebsiella thường gặp

(đặc biệt Thailand)

• Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia

pneumoniae ít gặp hơn / Thailand và Viet Nam

22

Goyet S et al. Plos ONE 2014; 9(3): e89637 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0089637. Accessed 10 August 2022

TÁC NHÂN ĐỀ KHÁNG KS CỦA VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG Ở Cambodia, Thailand, Viet Nam

• ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

• S pneumoniae

• PCN 25%; Ceftriaxone 10%; Erythromycin 52%; Levofloxacin 1%

• Klebsiella

• Imipenem 1%; Ceftriaxone 23%; Cipro 15%; Cotrimoxazole 52%

• Burkholderia

• Imipenem 5%; Doxycycline 0%; Cotrimoxazole 1%

23

Goyet S et al. Plos ONE 2014; 9(3): e89637 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0089637. Accessed 10 August 2022

• Những quan ngại gần đây

• Tăng đề kháng với S. pneumoniae toàn thế giới • Tăng đề kháng KS Mycoplasma ở Châu Á • Quan ngại về QTc kéo dài • Hạn chế của Erythromycin

• Không tác dụng lên H. influenzae • Dung nạp/ Sinh khả dụng

Thông tin do báo viên cung cấp

24

Sự gia tăng kháng macrolide trong bệnh đường hô hấp, bao gồm cả S. pneumoniae và M. pneumoniae, đã được báo cáo trên toàn cầu. Đề kháng với các kháng sinh macrolide hầu hết xảy ra do kết quả là sự thay đổi mục tiêu của ribosome bằng cách methyl hóa hoặc đột biến, hoặc bơm ngược thuốc.

Jelic D, Antolovic R. From erythromycin to azithromycin and new potential ribo- some-binding antimicrobials. Antibiotics (Basel) 2016;

25

Nghịch lý của Macrolide

Kháng ~30%

Thất bại lâm sàng <3%

In Vivo

In Vitro Liệu đề kháng vi sinh có liên quan đến lâm sàng?

Thông tin do báo viên cung cấp

26

*

Nguyên nhân có thể dẫn đến nghịch lý In Vitro / In Vivo

1. Năng lực ký chủ 2. Loại vi khuẩn kháng thuốc 3. Tác dụng không diệt khuẩn của macrolide 4. Nồng độ kháng sinh cao tại vị trí nhiễm trùng 5. Thay đổi giá trị ngưỡng của kháng sinh trị nhiễm

trùng đường hô hấp (RTI)

Thông tin do báo viên cung cấp

27

CHỌN LỰA KS THEO PK/PD

Tác dụng KS tại phổi phản ánh : • Nồng độ KS trong dịch phủ biểu mô (ELF) và tế bào macrophage phế

nang (AM)

• Để đến phổi , KS đi qua : thành PN-Mao mạch, dịch kẽ, tế bào biểu

mô phế nang

• Nhóm lactam tiếp xúc với ELF và AM thấp • Macrolide là ks lipophilic , đạt tới AM gấp 10 lần trong huyết thanh.

28

Sungmin Kiem and Jerome J.Schentag, Interpretation of Antibiotic Concentration Ratios Measured in Epithelial Lining Fluid. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan; 52(1):24-36

29

Thông tin báo cáo viên cung cấp theo https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2199210/ Accessed 16 August 2022

DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu qua đường tiêu hóa

Di chuyển từ huyết thanh và nhanh chóng phân phối đến nhiều mô và dịch cơ thể

Dựa trên sự cân bằng giữa hấp thu và thải trừ. Thuốc duy trì nồng độ cao và bền vững

30

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557766/ Accessed 16 August 2022 Drew RH, et al. Pharmacotherapy. 1992;12(3):161-173

Hấp thu số lượng lớn vào mô kẽ và nội bào

HẤP THU, PHÂN PHỐI AZITHROMYCIN QUA BẠCH CẦU

Đạt nồng độ cao trong bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân

Các bạch cầu di chuyển đến mô bị nhiễm và phóng thích thuốc

Làm tăng nồng độ kháng sinh tại các mô bị bệnh nhờ phân phối và phóng thích thuốc phù hợp

31

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557766/ Accessed 16 August 2022 Drew RH, et al. Pharmacotherapy. 1992;12(3):161-173

Macrolides có vai trò trong kỷ nguyên kháng thuốc không ?

• Tác nhân

• S. pneumoniae , Viêm phổi không điển hình

• Đơn trị liệu trong những trường hợp ngoại trú • Macrolide là một phần trong điều trị kết hợp KS • Thời gian điều trị ngắn

Thông tin do báo viên cung cấp

32

Kết cục lâm sàng: 376 BN điều trị bằng azithromycin với S. pneumoniae nhạy hoặc kháng azithromycin

Tổng số bệnh nhân Pvalueb (%) bệnh nhân được chữa trị (%) bệnh nhân thất bại lâm sàng Chỉ định / Kiểu hình Azi MICa

Tất cả bệnh nhân

azithromycin - S 264 236 (89.4) 28 (10.6) 0.003

azithromycin - R 112 88 (78.6) 24 (21.4)

CAP

azithromycin - S 52 49 (94.2) 3 (5.8) 0.631

azithromycin - R

27

25 (92.6)

2 (7.4)

ABECB

azithromycin - S 38 35 (92.1) 3 (7.9) 0.986

azithromycin - R 25 20 (80.0) 5 (20.0)

ABS

azithromycin - S 38 38 (100) 0 (0) 0.040

azithromycin - R 19 17 (89.5) 2 (10.5)

AOM

azithromycin - S 136 114 (83.8) 22 (16.2) 0.005

33

azithromycin - R 41 26 (63.4) 15 (36.6)

Zhanel GG, et al. J Antimicrob Chemother 2014 Oct;69(10):2835-40

Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm đối với CAP: Thuận lợi và khó khăn

Thuận lợi

Khó khăn

 Kháng thuốc In vitro  Chủng vi khuẩn đột phá  Erythromycin  dung nạp kém  Biến đổi của các thuốc trong

 Hoạt tính chống lại hầu hết các tác nhân gây bệnh, bao gồm các tác nhân không điển hình  Kết quả lâm sàng tốt một cách nhất quán bao gồm hoạt tính với các chủng kháng in vitro  Azithromycin / clarithromycin  dung nạp tốt

Macrolide

nhóm2 hơn, liệu pháp 1 lần / ngày

 Hoạt tính với >98% S. pneumoniae ở Mỹ, H.

 Lo ngại tình trạng lạm dụng với

Fluoroquinolone

 Tính ưu việt

influenzae, các tác nhân không điển hình nguy cơ gây kháng thuốc

/ tương đương – dữ liệu nghiên

 Thiệt hại ngoài dự kiến (tức là, kháng thuốc ở những tác nhân gây bệnh không thuộc đường hô hấp)3

34

cứu lâm sàng thực tế tương đối  equivalence / superiority

1. Mandell LA, et al. Clin Infect Dis 2003;37(1):1405-33. 2. Doern, GV. Clin Infect Dis 2001;33 Suppl 3:S187-92. 3. Nicolau, DP. Am J 2004:10(12 Suppl):S381-8(12 Suppl):S381-

Meta-analysis: hiệu quả kết hợp giữa Beta-lactam/Macrolides so với Beta-lactam/Fluroquinolones giảm tỷ lệ tử vong

Pooled results of adjusted odds ratio for overall mortality among patients with severe CAP treated with BL-M vs. BL-F.

Overall, a random effect model showed that BL-M therapy was significantly associated with reduced overall mortality (OR, 0.68; 95% CI, 0.49 to 0.94; P=0.02; I2=58.0%)

35

J Korean Med Sci 2017; 32: 77-84

Meta-analysis: hiệu quả kết hợp giữa Beta-lactam/Macrolides so với Beta-lactam/Fluroquinolones giảm thời gian nằm viện/ICU

Pooled results of mean difference for length of stay among critically ill patients with severe CAP treated with BL-M vs. BL-F. (A) Length of hospital stay in days. (B) Length of ICU stay in days.

 BL-M therapy was significantly associated with shorter length of hospital stay (mean

difference, −3.05 days; 95% CI, −6.01 to −0.09; P=0.04; I2=65.0%).

 With the length of ICU stay, there was no significant difference between the two groups (mean difference, -0.32 days; 95% CI, -1.38 to 0.75; p=0.56; I2= 0.0%)

36

J Korean Med Sci 2017; 32: 77-84

37

Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. doi: 10.1164/rccm.201908-1581ST.

KẾT LUẬN

Pneumococcal CAP

Vẫn là một nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong

Không hàm ý thất bại lâm sàng

Kháng In vitro

Macrolides là lựa chọn hàng đầu trong VP do VK không điển hình

Thích hợp dùng cho nhiễm khuẩn đường Hô hấp

Điều trị VPCĐ nặng

Cân nhắc phối hợp Macrolide hơn là quinolone

Thông tin do báo viên cung cấp

38