Các thể đái tháo đường đặc
biệt hiếm gặp (Kỳ 2)
Các thể lâm sàng của MODY
MODY type 1: Đây là type MODY thuần chủng nhất, cũng là type hay gặp.
Ở Mỹ loại tổn thương bệnh lý này được theo dõi liên tục từ 1958 cho tới 2002, có
455 người mắc bệnh, với 7 thế hệ khác nhau, trong số này có 74 người đã bị mắc
bệnh có biểu hiện ĐTĐ lâm sàng.
Năm 1991, người ta đã phát hiện những người ĐTĐ MODY1 có liên quan
đến AND trên nhiễm sắc thể 20. Trước kia HNF-1α đã được xác định là gen của
MODY3, còn HNF-4α ở MODY1l ại được xem như một yếu tố lạ vì nó có vai trò
điều hòa ngược với HNF-1α.
HNF-4α là một receptor hormone liên họ ở nhân không rõ nguồn gốc, nó
gắn với AND như một nhị hợp tử người, có vai trò điều hòa sự biểu hiện gen chịu
trách nhiệm về sự chuyển vận và chuyển hóa glucose. Cho đến nay, người ta xác
định có tới 6 đột biến có liên quan đến HNF-4α ở người ĐTĐ thể MODY1. Điều
thú vị là điểm đột biến (V3931) đã được xác định trong gia đình những người mắc
bệnh ĐTĐ type 2 khởi phát muộn.
MODY1 có đặc tính là suy giảm tịnh tiến cân bằng glucose nội môi. Một số
người bệnh chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn hoặc dùng sulfonylurea đã đủ cân bằng
glucose máu, nhưng cũng có trường hợp buộc phải sử dụng insulin với liều tăng
dần do thuốc uống hạ glucose máu không hiệu quả. Tỷ lệ biến chứng của MODY1
tương tự như ở người ĐTĐ type 2 khởi phát muộn và tình trạng biến chứng cũng
phụ thuộc vào mức độ kiểm soát glucose máu tốt hay xấu.
MODY type 2: MODY type 2 có tổn thương ở nhiễm sắc thể 7, đột biến xảy
ra trong vùng có yếu tố sao chép gen (HNF-1).
Tổn thương gen của MODY2 lần đầu được xác định có vị trí nối tiếp với
gen của glucokinase. Có tới trên 50 đột biến kết hợp với MODY2 đã được tìm
thấy. Người ta còn thấy các trường hợp ĐTĐ type 2 được phát hiện trước hoặc sau
40 tuổi, các ĐTĐ thai kỳ đều có tổn thương liên quan đến gen này. Một số các tổn
thương cũng đã được phát hiện, đa số đều có đặc điểm là gây giảm hoạt tính của
enzyme.
Ngày nay, người ta coi đột biến của glucokinase là nguyên nhân gây ra
ĐTĐ. Đột biến glucokinase ở MODY2 thường kết hợp với giảm cân nặng sau khi
sinh. Hiện tượng này được giải thích là do giảm lượng insulin trong tuần hoàn thai
nhi (vì insulin có vai trò như một yếu tố tăng trưởng khi thai đang sống và phát
triển trong tử cung). Đột biến glucokinase ở thai cũng làm mất khả năng bài tiết
insulin của thai khi đáp ứng với những thay đổi bình thường về nồng độ glucose
trong máu mẹ. Nhưng nếu đột biến glucokinase không đồng nhất ở mẹ thì do nồng
độ glucose máu của mẹ cao, gây tăng nồng độ insulin của thai, khiến trẻ bị
MODY2 có cân bất thường.
Đặc điểm lâm sàng của MODY2 là tăng glucose máu nhẹ ở độ tuổi ấu thơ
và non nửa trong số này sẽ tiến đến ĐTĐ lâm sàng, một số ít có thể kèm theo biến
chứng; đa số không cần đến sự can thiệp y tế, trừ giai đoạn mang thai. Các nghiên
cứu lâm sàng đã cho thấy những người bệnh có đột biến về glucokinase đều mắc
MODY2 và suy giảm khả năng tổng hợp glycogen, nhưng lại tăng khả năng sản
xuất glucose ở gan. Đây cũng là cơ sở của giả thuyết cho rằng những bất thường
trong chuyển hóa glucose ở gan góp phần làm bộc lộ MODY2 trên lâm sàng.
MODY type3: Khiếm khuyết gen điều hòa chức năng tế bào beta, đột biến
xảy ra trên nhiễm sắc thể 12, yếu tố 1α–nhân tế bào gan.
Đột biến MODY3 thường chiếm tỷ lệ cao, có tới 64% các thể MODY ở
Anh, 36% các ĐTĐ type 2 giai đoạn sớm ở Đức, từ 15 -20% các thể MODY ở
Nhật Bản.
Biểu hiện lâm sàng của MODY3 giống như MODY1. Chức năng tế bào
beta sẽ bị suy giảm dần theo thời gian một cách tịnh tiến. Người bệnh có thể phải
sử dụng các sulfonylurea, thậm chí cả insulin ở giai đoạn sau để duy trì lượng
glucose máu bình thường. Tỷ lệ biến chứng của MODY3 giống như ĐTĐ type 2
và khởi phát muộn. Người ĐTĐ MODY3 có đặc điểm nổi bật là tác dụng của
insulin với glucose sẽ bị kém đi, nếu nồng độ glucose máu trên 8,0 mmol/l.
MODY type4: Khiếm khuyết gen chức năng tế bào beta, đột biến trên nhiễm
sắc thể 13, yếu tố xúc tác insulin 1 (IPF-1).
Mối liên quan giữa MODY4 với gen IPF-1 phản ánh mối liên quan giữa sự
phát triển của tụy và sinh bệnh học của ĐTĐ. IPF-1 được xem là yếu tố có tham
gia vào sự phát triển của cả tụy nội tiết và ngoại tiết, gián tiếp kích thích các gen
sao chép của insulin đáp ứng với glucose.
Biểu hiện lâm sàng của các MODY4 thuần chủng đều ở mức độ nhẹ, chỉ
cần can thiệp bằng chế độ ăn hoặc thuốc uống là đủ. Người ta cũng không tìm thấy
bằng chứng của sự kháng insulin ở những người bệnh MODY4 có ĐTĐ.
MODY type5: Khiếm khuyết gen chức năng tế bào beta, đột biến xảy ra trên
nhiễm sắc thể 17cen-q, yếu tố 1-β nhân tế bào gan (HNF-1β).
HNF-1β nằm trong mạng lưới gen điều hòa chuyển vận bao gồm các HNF-
1α và 4α. Người ta thấy HNF-1β, R177X có ở người Nhật Bản trẻ tuổi mắc bệnh
ĐTĐ biến chứng thận (10 tuổi, 15 và 40).
Có nghiên cứu đã chỉ ra đặc điểm của các đột biến trên người Nhật bị ĐTĐ
thể MODY như sau:
- Thứ nhất, MODY5 thường kết hợp với bệnh thận, cụ thể là bệnh thận
đa nang.
- Thứ hai, nếu không kếp hợp với bệnh thận thì thường là ĐTĐ type 2
khởi phát muộn.
Cho đến nay chưa có lời giải cho câu hỏi: Sự đột biến HNF-1β bằng cách
nào? Con đường nào làm rối loạn chức năng của đảo tụy và thận?.
Bảng tóm tắt biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ thể MODY
Type
Mức Biến Điều trị Đặc
