TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024
7
HUYẾT HỌC LÂM SÀNG
CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH
Trần Thu Thủy1, Bạch Quốc Khánh1
I. TỔNG QUAN VỀ BỆNH BCMDT1
Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT,
Chronic myeloid leukemia-CML) là một
bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự
tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt
hóa, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở
máu ngoại vi với đủ các lứa tuổi dòng bạch
cầu hạt. BCMDT chiếm khoảng 0,2% bệnh
lý ung thư nói chung, khoảng 10% trong tổng
số các bệnh lơ xê mi với tỷ lệ bệnh nhân mới
phát hiện hàng năm khoảng 1,8/100.000 dân
và tỷ lệ chết mỗi năm là 0,3/100.000 dân1; tại
Việt Nam, theo tác giả Nguyễn Hà Thanh,
BCMDT chiếm khoảng từ 5-6% bệnh máu
và cơ quan tạo máu, tuổi mắc bệnh nhiều
nhất là 30-50 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 2,2/12.
Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện của nhiễm
sắc thể Philadenphia- Ph, là kết quả đột biến
trao đổi chéo giữa nhiễm sắc thể (NST) số 9
và 22 tạo thành nhiễm sắc thể số 22 mới. Tổ
hợp này tạo nên gen BCR-ABL mã hóa tổng
hợp protein 210KDa (P210) có hoạt tính
tyrosin kinase nội sinh mạnh tham gia vào
điều hòa sự phát triển của tế bào, dẫn tới bất
thường về phân bào, giảm hiện tượng chết
1Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương
Chịu trách nhiệm chính: Trần Thu Thủy
SĐT: 0902282824
Email: bsthuthuy@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 01/10/2024
theo chương trình, giảm kết dính chất nền
trong tủy xương và gây tăng sinh tế bào. Đây
là cơ sở cho việc nghiên cứu và ứng dụng các
thuốc điều trị đích ức chế hoạt tính tyrosin
kinase (TKIs) của protein BCR-ABL.
Tiến trình tự nhiên của bệnh BCMDT trải
qua 3 giai đoạn: giai đoạn mạn tính, giai
đoạn tăng tốc, giai đoạn chuyển cấp. Quá
trình diễn biến của bệnh có sự tích lũy các tế
bào dòng tủy chưa trưởng thành và sự xuất
hiện các biến đổi di truyền tế bào mới. Phần
lớn bệnh nhân được chẩn đoán trong giai
đoạn mạn tính, hầu hết không có triệu chứng
lâm sàng rõ rệt, hoặc có các biểu hiện như
mệt mỏi, sụt cân, đau tức bụng, đổ mồ hôi về
đêm. Nếu không được điều trị, khoảng 3-5
năm sau phát hiện bệnh, bệnh sẽ chuyển sang
giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp. Giai đoạn
tăng tốc có thể có biểu hiện lách to dần, kém
đáp ứng với điều trị, xơ tủy. Trong giai đoạn
chuyển cấp, bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng
đặc trưng của bệnh bạch cầu cấp với các
triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm
trùng, thâm nhiễm, tiên lượng của giai đoạn
này rất xấu, thời gian sống thêm ngắn (3
tháng đến 1 năm kể cả khi điều trị đa hóa trị
liệu tích cực)3.
Những tiến bộ trong điều trị bệnh
BCMDT đã giúp cho hy vọng sống thêm từ
lúc chẩn đoán của bệnh nhân ngày càng tiệm
cận với quần thể người bình thường. Bệnh
BCMDT hiện nay có kết quả điều trị tốt hơn
rất nhiều so với thời gian trước đây, nhờ vào
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
8
sự áp dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase,
cơ chế bệnh sinh của bệnh ngày càng được
hiểu rõ, cách tiếp cận chẩn đoán nhanh chóng
và dễ dàng hơn, phương tiện theo dõi tồn lưu
tế bào ác tính hiện đại (FISH, RQ- PCR) và
chiến lược chăm sóc toàn diện để kiểm soát
độc tính liên quan đến điều trị.
Trong bài chuyên luận này, chúng tôi
chia sẻ những cập nhật về điều trị bệnh
BCMDT giai đoạn mạn tính.
II. MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
Mục tiêu điều trị bệnh BCMDT nhằm đạt
tới các mức độ đáp ứng ngày càng cao, bao
gồm; đáp ứng huyết học, đáp ứng mức độ tế
bào di truyền, đáp ứng mức độ phân tử, từ đó
cải thiện thời gian sống còn và chất lượng
cuộc sống, ngăn chặn tiến triển bệnh.
2.1. Thang điểm đánh giá rủi ro, tiên
lượng
Các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân
BCMDT được tính dựa trên những yếu tố:
tuổi, kích thước lách khi khám lâm sàng, số
lượng tế bào máu.
Ba hệ thống tiên lượng: Sokal, Euro và
EUTOS Long Term Survival (ELTS) được
thiết kế để đánh giá sự khác biệt về khả năng
sống sót và đáp ứng điều trị. Thang điểm
Sokal đánh dấu thời kì điều trị bệnh bằng hóa
chất; thang điểm Euro được xây dựng trong
thời kỳ điều trị bằng interferon alpha; hiện
nay ELTS được xem là thang điểm tiên
lượng mới vượt trội hơn so với điểm Sokal
và Euro cả về khả năng tiên lượng và tính
đơn giản. Theo khuyến cáo của NCCN 2024,
dựa trên thang điểm đánh giá nguy cơ để đưa
ra các khuyến cáo điều trị phù hợp, những
bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp thuốc
được ưu tiên sử dụng là TKI thế hệ 1, nhóm
nguy cơ trung bình/ cao thuốc TKI thế hệ 2
được đề xuất ưu tiên hơn4.
Bảng 1: Hệ thống bảng điểm tiên lượng, nguy cơ rủi ro
Chỉ số
Sokal
EURO
ELTS
Tuổi
0,116x(tuổi-43,4)
0,666x tuổi (nếu >60)
0,0025 x (tuổi/10)3
Kích thước lách, cm
dưới bờ sườn
0,34x(lách-7,51)
0,042x lách
0,0315x lách
Số lượng TC
(G/L)
0,188x[(TC/700)2-
0,563]
1,0956
(nếu TC≥1500)
0,4104 x (TC/1000)-0,5
Blast máu (%)
0,887x (%-2,1)
0,0584x%
0,1052 x blasts
BC Baso máu (%)
0,20399 (nếu >3%)
BC Eo máu (%)
0,0413x % blast
Điểm
Tổng
Tổng x 1000
Tổng
Nguy cơ thấp
<0,8
≤780
≤ 1,5680
Nguy cơ TB
0,8-1,2
>780 - ≤1480
>1,5680 - ≤2,2185
Nguy cơ cao
≥1,2
>1480
>2,2185
Bên cạnh các hệ thống tính điểm tiên
lượng, có nhiều yếu tố tiên lượng khác đã
được đề xuất, trong đó bất thường di truyền
tế bào bổ sung (additional chromosomal
abnormalities- ACAs/Ph+: +8, iso(17q), +19,
+22q-…) khi mới chẩn đoán được xem là chỉ
số hữu ích, có liên quan đến kết quả bất lợi
khi điều trị imatinib và nguy cơ cao chuyển
sang giai đoan tăng tốc và chuyển cấp. Một
số khuyến cáo mới nhất đã khuyến nghị phân
loại ACAs và bệnh nhân có ACA nguy cơ
cao được xếp vào nhóm nguy cơ cao3, tuy
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024
9
nhiên việc xác định vai trò của những yếu tố
này trong việc đưa ra lựa chọn điều trị vẫn
chưa thống nhất.
2.2. Điều trị bệnh BCMDT giai đoạn
mạn tính
2.2.1. Điều trị nhắm đích
Liệu pháp nhắm đích bằng các thuốc ức
chế hoạt tính tyrosin kinase (tyrosin kinase
inhibitor- TKI) là phương pháp điều trị chính
cho bệnh BCMDT giai đoạn mạn tính. Năm
2001, Imatinib là thuốc thế hệ đầu tiên được
đưa vào sử dụng và có hiệu quả vượt trội
trong đáp ứng điều trị so với các thuốc trước
đó, tỷ lệ đáp ứng về phân tử sâu khá cao, thời
gian sống thêm toàn bộ kéo dài, đồng thời tác
dụng không mong muốn có khả năng khắc
phục được. Imatinib ra đời mở đường cho sự
bùng nổ thuốc nhắm đích ở thế kỷ 20. Đến
nay, FDA đã công nhận nhiều loại thuốc
nhắm đích thế hệ sau để điều trị bệnh
BCMDT: thế hệ 2 có Nilotinib, Dasatinib,
Busotinib; thế hệ ba có Ponatinib và gần đây
có thêm Asciminib, có hiệu quả tốt đối với
đột biến T315I - đột biến kháng lại tất cả các
thuốc thế hệ 1 và 2.
Bảng 2: Các thuốc TKI được FDA công nhận5
Thế hệ 1
Thế hệ 3
Imatinib
Nilotinib
Dasatinib
Bosutinib
Ponatinib
Asciminib
Liều dùng
400mg/ngày
300mg x
2lần/ngày (hàng 1)
hoặc 400mg x
2lần/ngày (hàng 2)
100mg x
1lần/ngày
500 mg
1lần/ngày
45 mg 1
lần/ngày
40mg x 2
lần/ngày
Cách sử dụng
Khi no
Khi đói
Không
liên quan
bữa ăn
Khi no
Không liên
quan bữa ăn
Khi đói
Chỉ định điều
trị hàng 1
(FDA)
Có
Có
Có
Có
Không
Không
Chỉ định điều
trị hàng 2 hoặc
hàng 3 (FDA)
Không
Có
Có
Có
Có (đột
biến T315I)
Có
Tác dụng phụ
quan trọng
Hiếm, có thể
phù ngoại
biên, đau cơ
Kéo dài QTc, tăng
đường huyết.
Tràn dịch
màng
phổi
Tiêu chảy
Tắc động
tĩnh mạch.
Suy gan
Viêm hô hấp
trên, đau cơ,
RL tiêu hóa
2.2.2. Lựa chọn điều trị hàng 1
❖ Liệu pháp TKI (Tyrosine kinase
inhibitor)
Nghiên cứu IRIS đã chứng minh hiệu quả
vượt trội của Imatinib6. Trong nghiên cứu có
1106 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tính
được phân phối ngẫu nhiên vào 2 nhóm:
nhóm Imatinib 400mg/ngày và nhóm IFN⍺
kết hợp cytarabine liều thấp. Mục tiêu chính:
đánh giá thời gian đến thất bại điều trị ở mỗi
nhóm; Mục tiêu phụ: đánh giá chất lượng
cuộc sống và độc tính liên quan đến điều trị ở
mỗi nhóm; tỷ lệ và thời gian đạt CHR,
MCyR, OS. Kết quả: sau thời gian theo dõi
trung bình 19 tháng, tỷ lệ đạt đáp ứng về di
truyền của nhóm imatinib đạt 87,1% trong
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
10
khi nhóm kia chỉ đạt 34,7%; Theo dõi điều
trị sau thời gian dài, nghiên cứu IRIS đã
chứng minh hiệu quả của imatinib sau trung
bình 10 năm theo dõi với tỷ lệ sống toàn bộ
là 83,3%, EFS 10 năm 79,6%, chỉ có 6,9%
bệnh nhân tiến triển sang giai đoạn tăng tốc/
chuyển cấp. Tác dụng không mong muốn
trong quá trình điều trị khá ít, thường chỉ ở
độ 1 hoặc 2. Như vậy, imatinib cải thiện
đáng kể về đáp ứng điều trị và thời gian sống
thêm của bệnh nhân BCMDT so với IFN⍺.
Các nghiên cứu so sánh TKI thế hệ thứ 2/
imatinib tăng liều/ imatinib kết hợp IFNα
hoặc cytarabine liều thấp với imatinib 400
mg dùng hàng ngày đều cho kết quả không
cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ
(OS) một cách vượt trội. Kết quả khi so sánh
điều trị hàng 1 giữa imatinib và những TKI
thế hệ 2 cho thấy4:
• Xét về thời gian sống còn: imatinib cho
kết quả không khác biệt.
• Các thuốc TKI thế hệ 2 có khả năng đạt
đáp ứng sâu hơn.
• Imatinib có dữ liệu tác dụng phụ tốt
hơn.
Bảng 3: TKI điều trị hàng 1 cho bệnh BCMDT- Dữ liệu theo dõi dài hạn từ các nghiên
cứu pha III
Thử
nghiệm
Liệu pháp điều
trị
CCyR
(%)
MMR
(%)
BCR-
ABL <10% sau
3 tháng (%)
EFS/PFS
(%)
OS
(%)
Thời gian
theo dõi
(năm)
10 năm
10 năm
IRIS3
Imatinib (n = 304)
92
93
–
80
83
11
2 năm
5 năm
5 năm
DASISION
Dasatinib(n = 259)
86
76
84
85
91
5
Imatinib (n =260)
82
64
64
86
90
2 năm
10 năm
10 năm
ENESTnd
Nilotinib 300 mg
(n = 282)
87
78
91
86
88
10
Nilotinib 400 mg
(n = 281)
85
80
89
90
90
Imatinib (n = 283)
77
63
67
87
88
2 năm
5 năm
5 năm
BFORE
Bosutinib 400 mg
(n = 268)
83
74
81
93
95
5
Imatinib (n = 268)
77
65
61
91
95
Imatinib 800 mg hiện không được
khuyến cáo là trong điều trị hàng 1, do hiệu
quả vượt trội của TKI thế hệ thứ hai ở bệnh
BCMDT giai đoạn mạn tính mới được chẩn
đoán và kết quả từ các nghiên cứu pha III
ngẫu nhiên cho thấy imatinib 800 mg không
giúp cải thiện tỷ lệ đạt MMR cũng như PFS
và OS 1 cách khác biệt có ý nghĩa so với
imatinib 400mg. Imatinib 800 mg cũng liên
quan đến tỷ lệ phải giảm liều hoặc ngừng
thuốc cao hơn do các tác dụng phụ cấp độ 3
hoặc 4 trong tất cả các nghiên cứu.
TKI thế hệ thứ hai có thể được ưa chuộng
hơn imatinib đối với bệnh nhân trẻ tuổi, đặc
biệt là phụ nữ nhờ khả năng đạt được phản
ứng phân tử sâu và nhanh chóng có thể cho
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - QUYỂN 1 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2024
11
phép ngừng liệu pháp TKI một cách an toàn
cho mục đích sinh sản. Imatinib có thể được
ưa chuộng hơn đối với bệnh nhân lớn tuổi có
bệnh đi kèm, đặc biệt là bệnh tim mạch.
Tóm lại, (1) các TKI thế hệ 1 và thế hệ 2
đều có hiệu quả cao đối với BCMDT giai
đoạn mạn tính mới được chẩn đoán, với OS
dài hạn gần bằng OS của nhóm đối chứng có
độ tuổi phù hợp; (2) TKI thế hệ thứ hai, so
với imatinib, thường có đáp ứng tế bào học
và phân tử nhanh hơn, tỷ lệ chuyển sang giai
đoạn tiến triển ít hơn; và (3) cho đến nay,
trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên,
không có sự khác biệt đáng kể nào về OS ở
những bệnh nhân bắt đầu dùng imatinib so
với TKI thế hệ thứ hai. Việc lựa chọn liệu
pháp TKI hàng đầu (bosutinib, dasatinib,
imatinib hoặc nilotinib) phải dựa trên điểm
rủi ro, hồ sơ độc tính, độ tuổi của bệnh nhân,
khả năng dung nạp liệu pháp và tình trạng
bệnh lý đi kèm. Ghép tế bào gốc đồng loại
không còn được khuyến cáo là phương pháp
điều trị hàng 1 cho bệnh nhân BCMDT giai
đoạn mạn tính.
❖ Tình trạng kháng imatinib
Đa số bệnh nhân BCMDT đáp ứng tốt
với điều trị imatinib nhưng có một tỷ lệ nhỏ
không đạt đáp ứng tối ưu, hoặc không đạt bất
kỳ đáp ứng nào, hoặc mất đáp ứng sau một
thời gian sau điều trị, tất cả các trường hợp
này được xếp vào nhóm kháng thuốc. Theo
các nghiên cứu tại châu Âu, tỷ lệ này chiếm
khoảng gần 30%7. Kháng imatinib có thể
chia làm 2 nhóm:
- Kháng thuốc nguyên phát: là tình trạng
không đáp ứng với điều trị ở mọi mức độ
hoặc đáp ứng không hoàn toàn.
- Kháng thuốc thứ phát: bệnh nhân đáp
ứng ban đầu với điều trị nhưng sau đó mất
đáp ứng.
Cơ chế kháng imatinib bao gồm cơ chế
phụ thuộc BCR-ABL và cơ chế độc lập
BCR-ABL. Cơ chế phụ thuộc BCR-ABL đặc
trưng là các đột biến điểm tại vùng mã hóa
của kinase BCR-ABL, chịu trách nhiệm
khoảng 35-70% trường hợp kháng imatinib,
đặc biệt là kháng thứ phát. Các cơ chế kháng
thuốc độc lập BCR-ABL gồm các tiến trình
liên quan đến sự vận chuyển thuốc trong và
ngoài tế bào hoặc sự hoạt hóa các đường
truyền tín hiệu khác. Hiện có hơn 100 đột
biến điểm khác nhau đã được xác nhận, trong
đó quan trọng nhất là đột biến T315I, Y253H
và F255K. Đột biến T315I thấy ở 4-15%
bệnh nhân kháng lại imatinib, là kết quả của
việc thay đổi nucleotid từ C đến T tại vị trí
944 trên ABL, kết quả là sự thay thế axit
amin threonine bằng isoleusin ở vị trí 315.
Đột biến này kháng lại không chỉ imatinib
mà còn kháng lại cả nilotinib và dasatinib8.
Theo tác giả Soverini S và cộng sự có 7 đột
biến phổ biến nhất chiếm 85% đột biến
kháng thuốc imatinib, bao gồm M244V,
G250E, Y253F/H, E255K/V, T315I, M351T,
F359V9.
❖ Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị
Có 3 mức độ đánh giá đáp ứng điều trị
của bệnh BCMDT với các thuốc TKI: đáp
ứng huyết học, đáp ứng tế bào di truyền, đáp
ứng mức độ phân tử.
- Đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR):
số lượng BC <10 x 109/L; không còn bạch
cầu hạt tuổi trung gian; TC < 450 x 109/L;
lách không to, lâm sàng ổn định.
- Đáp ứng tế bào di truyền: đo lượng
NST Philadelphia còn tồn tại sau khi điều trị.
Đáp ứng hoàn toàn (CCyR): Ph(+) 0%; Đáp
ứng phần lớn (MCyR): Ph(+) 0%-35%; Đáp
ứng ít (Minor CyR): Ph(+) >35-65%.
- Đáp ứng mức độ phân tử: ở mức độ
phân tử, tỷ lệ bản sao mRNA của gen lai