KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
160
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA AZACITIDINE
KẾT HỢP VENETOCLAX Ở NGƯỜI BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY
TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
Bùi Nguyễn Thùy Trang1, Ngô Ngọc Ngân Linh1, Phù Chí Dũng1
TÓM TẮT17
Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh
bệnh học và bước đầu đánh giá hiệu quả, biến
chứng của phác đồ azacitidine kết hợp
venetoclax ở người bệnh bạch cầu cấp dòng tủy
tái phát, kháng trị.
Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên
cứu hồi cứu – mô tả hàng loạt ca.
Đối tượng nghiên cứu: 11 người bệnh bạch
cầu cấp dòng tủy tái phát sớm, hoặc kháng trị tại
Bệnh viện Truyền máu Huyết Học TP. Hồ Chí
Minh được điều trị với phác đồ kết hợp
azacitidine và venetoclax.
Thời gian nghiên cứu: 6/2021 đến hết ngày
01/06/2024.
Kết quả: Tỷ lệ đạt CR/CRi tăng lên theo số
chu kì điều trị, từ 45,5% (n=5) lên 72,7% (n=8)
sau 2 chu kì và lên 81,8% (n=9) tại thời điểm kết
thúc điều trị. Trong 11 ca nghiên cứu, có 2
(18,2%) thất bại với điều trị azacitidine và
venetoclax. Với thời gian theo dõi trung vị 8,7
tháng (0,8 tháng – 28,1 tháng), thời gian PFS
trung vị là 8,2 tháng, thời gian OS trung vị là
không đạt được khi kết thúc nghiên cứu, xác suất
OS – 1 năm ước tính đạt 55,6%. Chúng tôi nhận
thấy, biến cố bất lợi liên quan tới điều trị chủ yếu
1Bệnh viện Truyền Máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Bùi Nguyễn Thùy Trang
SĐT: 0362686797
Email: trangbui1896@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 25/9/2024
là độc tính huyết học, có 81,8% (n=9) người
bệnh bị giảm bạch cầu hạt mức độ III/IV, vì vậy
tỷ lệ nhiễm trùng và sốt giảm bạch cầu cũng cao
tới 63,6% (n=7), tuy nhiên chúng tôi không ghi
nhận trường hợp nào tử vong trong thời gian điều
trị với azacitidine và venetoclax.
Kết luận: phác đồ điều trị kết hợp
azacitidine và venetoclax đạt được hiệu quả đáp
ứng điều trị cao ở người bệnh bạch cầu cấp dòng
tủy nguyên phát tái phát/kháng trị, với khả năng
dung nạp tốt, phù hợp ở cả đối tượng tổng trạng
kém. Tuy nhiên thời gian duy trì đáp ứng là
không kéo dài, vì vậy vẫn cần các phương pháp
điều trị hiệu quả hơn như ghép tế bào để cải thiện
kết cục sống còn của người bệnh. Khi điều trị
phác đồ azacitidine và venetoclax, độc tính về
huyết học là thường gặp, nhất là nguy cơ giảm
bạch cầu hạt mức độ nặng, vì vậy dự phòng, phát
hiện sớm và điều trị tích cực nhiễm trùng là chìa
khóa giúp giảm nguy cơ tử vong trong điều trị.
Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng tủy tái
phát/kháng trị, azacitidine kết hợp venetoclax.
SUMMARY
INITIAL EVALUATION OF THE
TREATMENT EFFECTIVENESS OF
AZACITIDINE COMBINED WITH
VENETOCLAX IN
RELAPSED/REFRACTORY ACUTE
MYELOID LEUKEMIA AT BTH
HOSPITAL
Aims: Description of the clinical features,
pathogenesis and initially evaluation of the
efficacy and complications of azacitidine
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
161
combined with venetoclax regimen in
relapse/refactory acute myeloid leukemia.
Methods: A retrospective case series study
of 11 patients who were diagnose relapse or
refactory acute myeloid leukemia at Blood
Transfusion and Hematology hospital.
Results: The rate of achieving CR/CRi
increased with the number of treatment cycles,
from 45.5% (n = 5) to 72.7% (n = 8) after 2
cycles and to 81.8% (n = 9) at the end of the
treatment. In 11 case studied, 2 cases (18,2%)
failed treatment with azacitidine and venetoclaxt.
With a median follow-up of 8.7 months (0.8
months–28.1 months), the median PFS was 8.2
months, and the median OS was not reached at
the end of the study, OS -1 year was estimated
55.6%. We found that treatment-related adverse
events were mainly hematological toxicity. With
the majority of patients, 81.8% (n = 9), having
grade III or IV neutopenia, the rate of infection
and neutropenic fever is also as high as 63.6% (n
= 7). However, we did not record any deaths
during treatment with azacitidine and venetoclax.
Conclusion: The combination treatment
regimen of azacitidine and venetoclax achieves a
high treatment response in relapsed or refractory
myeloid leukemia patients with good tolerability
and is suitable even in subjects with poor general
conditions. However, the duration of response is
not prolonged, so more advanced treatments such
as cell transplantation are still needed to improve
patient survival outcomes. When treated with
azacitidine and venetoclax regimens,
hematological toxicity is common, especially the
risk of severe neutopenia, so prevention, early
detection, and early treatment of infections are
the keys to reducing the risk of death during
treatment.
Keywords: relapse or refactory acute myeloid
leukemia; azacitidine and venetoclax.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dòng tủy (Acute myeloid
leukemia – AML) là môt ung thư huyết học
gây ra bởi sự tăng sinh không kiểm soát của
các tế bào đầu dòng tạo máu ác tính trong tủy
xương. Dù đã có nhiều cải tiến trong chẩn
đoán và điều trị với sự ra đời của các thuốc
điều trị nhắm trúng đích thì tiên lượng sống
còn ở người bệnh AML vẫn xấu, với ước
tính OS – 5 năm chỉ đạt 30%, theo thống kê
của Hiệp hội Ung Thư Hoa Kì.1 Kết cục ở
người bệnh AML tái phát hoặc kháng trị
càng tồi tệ hơn khi lựa chọn điều trị rất hạn
chế và tổng trạng người bệnh bị ảnh hưởng
nghiêm trọng bởi những đợt hóa trị mạnh
trước đó. Theo Mạng lưới bệnh Bạch cầu
Châu Âu (European Leukemia Net -ELN),
AML kháng trị là bệnh không đạt đáp ứng
hoàn toàn sau hai đợt điều trị tấn công2. Tuy
nhiên, Ferguson và cộng sự đã đưa ra đề xuất
khác về AML kháng trị, khi phân tích kết
quả ở 8907 người bệnh AML và nhận thấy,
những người bệnh không đạt đáp ứng sau
một đợt điều trị tấn công là còn >15% tế bào
blast kèm với sự giảm ít hơn 50% tế bào
blast trong tủy hoặc không đạt lui bệnh sau 2
đợt điều trị tấn công đều có kết cục rất kém
vì vậy đều được định nghĩa là kháng trị3. OS
– 5 năm lần lượt của hai nhóm này chỉ đạt
9% và 8% so với 40% ở nhóm đạt lui bệnh
sau một đợt điều trị tấn công (p<0,0001)3.
Chúng tôi áp dụng AML kháng trị theo định
nghĩa của Ferguson và cộng sự vì hầu hết chỉ
sau một đợt tấn công, tổng trạng người bệnh
đã bị suy giảm nghiêm trọng, đa phần không
thể tiếp tục một đợt hóa trị tấn công cường
độ cao sau đó mà cần phải xem xét đến
phương án điều trị cứu vớt ít độc tính hơn.
Venetoclax, một chất ức chế chọn lọc
BCL -2, kết hợp với một thuốc giảm methyl
hóa (hypomethylating) hiện là điều trị tiêu
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
162
chuẩn ở người bệnh bạch cầu cấp dòng tủy
mới chẩn đoán và không đủ điều kiện cho
điều trị hóa trị liệu cường độ mạnh. Ngoài ra,
Azacitidine kết hợp Venetoclax cũng được
coi là một điều trị cứu vớt ở những người
bệnh bạch cầu cấp dòng tủy tái phát, kháng
trị. Chúng tôi báo cáo kinh nghiệm khi điều
trị Azacitidine kết hợp Venetoclax ở người
bệnh bạch cầu cấp tái phát sớm (trong vòng 6
tháng sau khi đạt đáp ứng hoàn toàn) hoặc
kháng trị với một hoặc cả hai đợt điều trị tấn
công tại Bệnh Viện Truyền Máu Huyết học
Tp. Hồ Chí Minh.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu: 11 người bệnh
bạch cầu cấp dòng tủy điều trị tại Bệnh viện
Truyền máu Huyết học, kháng trị sau điều trị
tấn công hoặc tái phát sớm trong vòng 6
tháng sau khi đạt đáp ứng hoàn toàn.
Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên
cứu hồi cứu- mô tả hàng loạt ca.
Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu hồ
sơ bệnh án những người bệnh ≥ 18 tuổi, chẩn
đoán, bạch cầu cấp dòng tủy tái phát sớm
hoặc kháng trị, được điều trị với phác đồ kết
hợp Azacitidine và Venetoclax trong khoảng
thời gian từ tháng 6/2021 đến hết ngày
01/06/2024. Chẩn đoán bạch cầu cấp dòng
tủy dựa theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế
giới WHO 2016 4 và phân loại nhóm nguy cơ
di truyền dựa theo tiêu chuẩn của Mạng lưới
bệnh Bạch cầu Châu Âu (European
Leukemia Net -ELN)5. Mức đáp ứng điều trị
được định nghĩa theo tiêu chuẩn của
International Working Group (IWG)6, bao
gồm: đáp ứng hoàn toàn (complete respone –
CR) khi tế bào blast trong tủy xương < 5%,
không phụ thuộc truyền máu và bạch cầu hạt
trung tính (NEU) ≥ 1 x 109/L và số lượng
tiểu cầu (PLT) ≥ 100 x 109/L; đáp ứng với
huyết đồ chưa hồi phục hoàn toàn (CR with
incomplete hematologic recovery – CRi) khi
tế bào blast trong tủy xương < 5%, không
phụ thuộc truyền máu nhưng NEU < 1 x
109/L hoặc PLT < 100 x 109/L. Thất bại với
điều trị (treatment failure – TF) khi phần
trăm tế bào blast trong tủy xương không
giảm hoặc tăng lên so với trước khi điều trị.
Chúng tôi áp dụng đề xuất của Ferguson và
cộng sự về AML kháng trị khi thỏa một
trong hai tiêu chí: không đạt lui bệnh sau một
đợt điều trị tấn công khi còn >15% tế bào
blast kèm với sự giảm ít hơn 50% tế bào
blast trong tủy hoặc không đạt CR sau 2 đợt
điều trị tấn công.
Người bệnh bạch cầu cấp được điều trị
với phác đồ tấn công A7D3 (Cytarabine
100mg/m2 trong 7 ngày và Daunorubicin
60mg/m2 trong 3 ngày), nếu đạt đáp ứng CR
sẽ tiếp tục điều trị thêm 3 đợt củng cố với
Cytarabine liều cao (HiDAC) (Cytarabine
3g/m2 x 2 lần/ngày x ngày 1, 3, 5). Nếu
người bệnh thất bại sau điều trị tấn công với
A7D3, sẽ điều trị tái tấn công với phác đồ
IDA – FLA (Idarubicin 10mg/m2/ngày x
ngày 1, 2, 3; Fludarabine 30mg/m2/ngày x
ngày 1, 2, 3, 4, 5; Cytarabine 2g/m2/ngày x
ngày 1, 2, 3, 4, 5 và G-CSF) nếu tổng trạng
đủ điều kiện để hóa trị cường độ mạnh hoặc
sẽ chuyển sang điều trị với phác đồ kết hợp
Azacitidine và Venetoclax nếu tổng trạng
xấu.
Đánh giá đáp ứng điều trị được thực hiện
sau kết thúc mỗi chu kì điều trị với
Azacitidine và Venetoclax cho tới khi đạt
mức CR/CRi hoặc khi nghi ngờ bệnh tái phát
hoặc khi người bệnh ngưng điều trị với
Azacitidine và Venetoclax vì bất kì lý do gì.
Kết cục nghiên cứu: Mục tiêu nghiên cứu
chính bao gồm: tỷ lệ CR/CRi và độc tính của
phác đồ điều trị kết hợp Azacitidine,
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
163
Venetoclax. Mục tiêu nghiên cứu phụ bao
gồm thời gian sống thêm bệnh không tiến
triển (Progression free survival – PFS) và
thời gian sống còn toàn bộ (Overall surival –
OS). PFS là thời gian tính từ khi người bệnh
bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc
tử vong do bất kể nguyên nhân nào; OS là
thời gian tính từ khi người bệnh bắt đầu điều
trị với Azacitidine + Venetoclax cho đến khi
tử vong vì bất kì nguyên nhân nào. Độc tính
được phân độ dựa trên bảng phân độ độc tính
theo tiêu chuẩn của Viện Ung Thư Quốc Gia
Hoa Kỳ NCI, phiên bản 5.0.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng, sinh học của người bệnh (Bảng 1)
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, sinh học của người bệnh
Đặc điểm
n (%)
(n = 11)
Tuổi trung vị (nhỏ nhất – lớn nhất)
54 (39–63)
Giới tính
Nam
Nữ
5 (45,5)
6 (54,5)
Loại AML
AML nguyên phát
AML thứ phát
11 (100)
0 (0)
Nhóm nguy cơ AML
Chuẩn
Trung gian
FLT3-ITD low
FLT3 – ITD high + NMP1
Khác
Cao
ASXL1
Del(7)
t(v;11)
0 (0)
4 (36,4)
1 (9,1)
1 (9,1)
2 (18,2)
7 (63,6)
4 (36,4)
2 (18,2)
1 (9,1)
Tình trạng bệnh trước điều trị Azacitidine + Venetoclax
Tái phát sớm
Kháng trị A7D3
Kháng trị A7D3 và IDA- FLAG
2 (18,2)
7 (63,6)
2 (18,2)
Tổng trạng theo ECOG
0
1
2
3
4
0 (0)
2 (18,2)
4 (36,4)
5 (45,4)
0 (0)
Số chu kì điều trị với Azacitidine + Venetoclax trung vị (nhỏ nhất – lớn nhất)
3 (2 – 12)
Ghép tế bào gốc sau điều trị với Azacitidine + Venetoclax
4 (36,4)
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
164
Đặc điểm cụ thể của người bệnh trong nghiên cứu (bảng 2)
Bảng 2: Đặc điểm cụ thể của người bệnh trong nghiên cứu
STT
Tuổi
chẩn
đoán
Loại
AML
Phân
nhóm nguy
cơ theo
ELN 20225
Bộ nhiễm
sắc thể
Đột biến gen
Tình
trạng
lâm
sàng
Số chu
kì để
đạt
CR/CRi
Ghép
tế
bào
gốc
1
57
nguyên
phát
xấu
45,XX,-7
BCOR,
DNMT3A,
RUNX1, IDH1
kháng
trị 7 + 3
1
Có
2
59
nguyên
phát
xấu
45,XX,-7
DNMT3,
EZH2, IDH2
kháng
trị 7 + 3
8
Có
3
58
nguyên
phát
xấu
46,XY
t(v;11q23.3);
ETV3, KRAS
kháng
trị 7+3
và Ida-
Flag
bệnh
tiến triển
không
4
54
nguyên
phát
xấu
48,XX,+8
x2
BCOR, CBL,
IDH1, NRAS
kháng
trị 7 + 3
1
Có
5
54
nguyên
phát
xấu
46,XY
ASXL1,
DNMT3A,
IDH1
tái phát
sớm
2
không
6
63
nguyên
phát
trung gian
46,XY
ETNK1
kháng
trị 7 + 3
2
không
7
48
nguyên
phát
trung gian
46,XY
FLT3-ITD,
CBL,
DNMT3A,
NPM1
tái phát
sớm
2
không
8
59
nguyên
phát
trung gian
46,X,t(9;1
1)
FLT3-ITD
kháng
trị 7 + 3
1
không
9
49
nguyên
phát
xấu
46,XX,in
v(9)(p12q
13),del(12
)(p12p13.
1)
ASXL1, BRAF,
RUNX1,
STAG2, WT1
kháng
trị 7 + 3
1
không
10
40
nguyên
phát
xấu
47,XY,+8
ASXL1, IDH1,
RUNX1
kháng
trị 7 + 3
và Ida –
Flag
bệnh
tiến triển
không
11
39
nguyên
phát
trung gian
46,XX
IDH1, NRAS,
TET2
kháng
trị 7 + 3
1
Có