Đánh giá hiệu quả của phác đồ paclitaxel/carboplatin trong điều trị ung thư buồng trứng không biểu mô tái phát di căn

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2017<br /> <br /> ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ<br /> PACLITAXEL/CARBOPLATIN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ<br /> BUỒNG TRỨNG KHÔNG BIỂU MÔ TÁI PHÁT DI CĂN<br /> Nguyễn Tiến Quang*; Phạm Tuấn Anh*; Phạm Văn Bình*; Lê Thanh Đức*<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian đến khi bệnh tiến triển và độc tính của phác đồ<br /> paclitaxel/carboplatin trong điều trị ung thư buồng trứng (UTBT) không biểu mô tái phát di căn.<br /> Đối tượng và phương pháp: 24 bệnh nhân (BN) được chẩn đoán UTBT không biểu mô tái phát<br /> di căn điều trị phác đồ paclitaxel/carboplatin tại Bệnh viện K Trung ương từ tháng 01 - 2012 đến<br /> 10 - 2016. Kết quả: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 17%, đáp ứng một phần 46%. Thời gian sống thêm<br /> đến khi tiến triển 14 tháng. Độc tính của phác đồ hầu hết độ 1, 2. Kết luận: phác đồ cho kết quả tốt<br /> và an toàn.<br /> * Từ khóa: Ung thư buồng trứng không biểu mô tái phát di căn; Phác đồ paclitaxel/carboplatin;<br /> Hiệu quả.<br /> <br /> Evaluation of the Effectiveness of Paclitaxel/Carboplatin Regimen<br /> in Patient with Recurrent and Metastatic Non-Epithelial Ovarian Cancer<br /> Summary<br /> Objectives: To evaluate response rate, time to disease progression and the toxicity of<br /> paclitaxel/carboplatin in treatment of patients with recurrent and metastatic non-epithelial ovarian<br /> cancer at K National Hospital from 01 - 2012 to 10 - 2016. Subjects and methods: Prospective<br /> combined retrospective descriptive study on 24 patients with recurrent and metastatic non-epithelial<br /> ovarian cancer at K National Hospital from 01 - 2012 to 10 - 2015 who were treated with paclitaxel<br /> 2<br /> 175 mg/m IV, carboplatin AUC 5 IV on day 1, every 3 weeks for at least 3 cycles. Results:<br /> Complete response rate was 17%, partial response 46%, time to disease progression was 14<br /> months. Toxicities were mostly grade 1 or 2. Conclusion: The regimen has good results and is safe.<br /> * Keywords: Recurrent and metastatic non-epithelial ovarian cancer; Paclitaxel/carboplatin<br /> regimen; Effectiveness.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Ung thư buồng trứng không biểu mô<br /> chiếm 10% tổng số các UTBT. Trong khi<br /> UTBT tế bào mầm thường gặp ở người<br /> trẻ (tỷ lệ mắc 3,7/100.0000 dân), u mô<br /> đệm dây sinh dục thường gặp ở phụ nữ<br /> lớn tuổi (tỷ lệ mắc 2,1/100.0000 dân. Đối<br /> <br /> với UTBT giai đoạn tái phát di căn, hóa trị<br /> đóng vai trò chủ yếu [6]. Mặc dù không<br /> thể điều trị khỏi, nhưng lợi ích cải thiện<br /> thời gian sống thêm rất rõ ràng. Phác đồ<br /> paclitaxel/carboplatin được chứng minh<br /> có hiệu quả trong điều trị UTBT không<br /> biểu mô tái phát di căn.<br /> <br /> * Bệnh viện K Trung ương<br /> Người phản hồi (Corresponding): Phạm Tuấn Anh (phamtuananh@hmu.edu.vn)<br /> Ngày nhận bài: 20/04/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 14/06/2017<br /> Ngày bài báo được đăng: 09/08/2017<br /> <br /> 149<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2017<br /> Hầu hết BN UTBT không biểu mô<br /> được điều trị bổ trợ bằng phác đồ BEP.<br /> Nếu tái phát di căn > 6 tháng sau điều trị<br /> BEP, đối với UTBT tế bào mầm, các phác<br /> đồ bước 2 hay được lựa chọn: ifosfamide/<br /> platinum (IP) có hoặc không kết hợp<br /> paclitaxel (T: taxol) hoặc vinblastine/<br /> ifosfamide/cisplatinum (VeIP) và paclitaxel/<br /> carboplatin cũng là một lựa chọn [5]. Đối<br /> với ung thư mô đệm dây sinh dục buồng<br /> trứng, theo các nghiên cứu, paclitaxel/<br /> carboplatin là lựa chọn hiệu quả nhất,<br /> ngoài ra có một số phác đồ khác: PVB,<br /> VAC etoposide/cisplatin, cyclophosphamide/<br /> doxorubicin/cisplatin [4]. Do vậy, chúng tôi<br /> tiến hành đề tài với mục tiêu: Đánh giá<br /> đáp ứng điều trị và thời gian đến khi bệnh<br /> tiến triển của phác đồ paclitaxel/carboplatin<br /> và một số độc tính của phác đồ trong điều<br /> trị UTBT không biểu mô tái phát di căn.<br /> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> 24 BN được chẩn đoán ung thư UTBT<br /> không biểu mô tái phát di căn điều trị<br /> phác đồ paclitaxel/carboplatin tại Bệnh<br /> viện K Trung ương từ tháng 01 - 2012<br /> đến 10 - 2016.<br /> * Tiêu chuẩn lựa chọn BN:<br /> - Có chẩn đoán mô bệnh học UTBT tế<br /> bào mầm hoặc mô đệm dây sinh dục.<br /> - Chẩn đoán xác định ung thư tái phát<br /> di căn dựa vào chẩn đoán hình ảnh, mô<br /> bệnh học, tế bào học.<br /> - Thất bại với phác đồ hóa trị có<br /> bleomycin, cisplatin và etoposide.<br /> - Chức năng gan thận, tuỷ xương bình<br /> thường.<br /> 150<br /> <br /> - Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ.<br /> - Phải xác định được các tổn thương<br /> đích để đánh giá đáp ứng.<br /> - BN được điều trị bằng paclitaxel<br /> 175 mg/m2 tiêm tĩnh mạch vào ngày 1,<br /> carboplatin AUC 5 IV vào ngày 1, chu kỳ<br /> 21 ngày, ít nhất 3 chu kỳ.<br /> * Tiêu chuẩn loại trừ:<br /> - BN vi phạm một trong những tiêu<br /> chuẩn lựa chọn ở trên.<br /> - BN tái phát tại chỗ > 6 tháng sau kết<br /> thúc hoá trị bổ trợ, có khả năng phẫu<br /> thuật từ đầu.<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> Nghiên cứu hồi cứu kết hợp tiến cứu.<br /> * Cỡ mẫu: toàn bộ BN đủ tiêu chuẩn<br /> vào nghiên cứu.<br /> * Các bước tiến hành:<br /> Sau khi chẩn đoán xác định UTBT tế<br /> bào mầm hoặc mô đệm dây sinh dục tái<br /> phát di căn dựa vào chẩn đoán hình ảnh,<br /> mô bệnh học, tế bào học, BN được điều<br /> trị bằng paclitaxel 175 mg/m2 tiêm tĩnh<br /> mạch vào ngày 1, carboplatin AUC 5 tiêm<br /> tĩnh mạch vào ngày 1, chu kỳ 21 ngày, ít<br /> nhất 3 chu kỳ. Trường hợp tái phát tại<br /> chỗ đáp ứng tốt, điều trị phẫu thuật sớm<br /> nhất có thể.<br /> * Đánh giá đáp ứng: theo tiêu chuẩn<br /> đánh giá đáp ứng trên khối u đặc RECIST<br /> 1.1:<br /> - Đáp ứng hoàn toàn (Complete<br /> response): các tổn thương u và hạch tan<br /> hoàn toàn trên lâm sàng và chẩn đoán<br /> hình ảnh, triệu chứng cơ năng hết hoàn<br /> toàn, ít nhất kéo dài trong 4 tuần và<br /> không xuất hiện tổn thương mới.<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2017<br /> - Đáp ứng một phần (Partial response):<br /> giảm ≥ 50% kích thước lớn nhất của tất<br /> cả tổn thương và không xuất hiện tổn<br /> thương mới trong ít nhất 4 tuần. Khi có<br /> > 3 tổn thương, lấy tổn thương lớn nhất<br /> làm đại diện.<br /> - Bệnh giữ nguyên (Stable disease):<br /> giảm < 50% hoặc tăng ≤ 25% tổng số tổn<br /> thương và không xuất hiện thêm tổn<br /> thương mới.<br /> - Bệnh tiến triển (Progression disease):<br /> các tổn thương tăng > 25% hoặc xuất<br /> hiện thêm tổn thương mới.<br /> <br /> Bảng 1: Giải phẫu bệnh.<br /> Thể GPB<br /> <br /> Tần số<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> <br /> U nghịch mầm<br /> <br /> 2<br /> <br /> 8,3<br /> <br /> U túi noãn hoàng<br /> <br /> 7<br /> <br /> 29,2<br /> <br /> U quái không thuần thục<br /> <br /> 4<br /> <br /> 16,7<br /> <br /> U đệm - tế bào hạt<br /> <br /> 11<br /> <br /> 45,8<br /> <br /> 24<br /> <br /> 100<br /> <br /> Tổng số<br /> <br /> Trong số các u tế bào mầm, thường<br /> gặp nhất là u túi noãn hoàng.<br /> * Vị trí xuất hiện di căn sau điều trị ban<br /> đầu:<br /> Tần số<br /> <br /> Tỷ lệ %<br /> <br /> Tiểu khung<br /> <br /> 11<br /> <br /> 45,8%<br /> <br /> Phúc mạc<br /> <br /> 14<br /> <br /> 58,3%<br /> <br /> * Đánh giá độc tính của phác đồ: theo<br /> tiêu chuẩn đánh giá độc tính của CTCAE.<br /> <br /> Hạch ổ bụng<br /> <br /> 6<br /> <br /> 25%<br /> <br /> Gan<br /> <br /> 1<br /> <br /> 4,1%<br /> <br /> * Xử lý số liệu: số liệu được nghiên<br /> cứu, mã hóa trên máy tính và xử lý theo<br /> phương pháp thống kê y học bằng phần<br /> mềm SPSS 16.0.<br /> <br /> Phổi<br /> <br /> 2<br /> <br /> 8,3%<br /> <br /> Thành bụng<br /> <br /> 1<br /> <br /> 4,1%<br /> <br /> * Đánh giá thời gian đến khi bệnh tiến<br /> triển: ghi nhận các thời điểm có bằng<br /> chứng bệnh tiến triển.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br /> 1. Đặc điểm BN.<br /> * Tuổi (n = 24):<br /> < 30 tuổi: 9 BN (37,5%); 30 - 39 tuổi:<br /> 7 BN (29,2%); 40 - 49 tuổi: 4 BN (16,7%);<br /> 50 - 59 tuổi: 3 BN (12,5%); > 60 tuổi:<br /> 1 BN (4,1%).<br /> Độ tuổi phổ biến nhất < 30, ít gặp nhất<br /> là độ tuổi > 60.<br /> * Giai đoạn bệnh chẩn đoán ban đầu<br /> (n = 24):<br /> Giai đoạn I: 10 BN (41,7%); giai đoạn II:<br /> 8 BN (33,3%); giai đoạn III: 6 BN (25%).<br /> Trong 24 BN, thường gặp nhất ở giai<br /> đoạn I.<br /> <br /> Vị trí<br /> <br /> Vị trí tái phát thường gặp nhất là phúc<br /> mạc và tiểu khung.<br /> * Thời gian xuất hiện tái phát di căn (n<br /> = 24):<br /> < 6 tháng: 10 BN (41,7%); 6 - 12<br /> tháng: 7 BN (29,2%), 12 - 24 tháng: 4 BN<br /> (16,7%), > 24 tháng: 3 BN (12,5).<br /> Tái phát, di căn thường xuất hiện trong<br /> vòng 1 năm đầu (71%).<br /> 2. Đánh giá đáp ứng sau điều trị.<br /> 4 BN (16,7%) đáp ứng hoàn toàn, hiện<br /> tại 1 BN vẫn khỏe mạnh, theo dõi được<br /> 28 tháng. Đáp ứng một phần 11 BN<br /> (45,8%); bệnh giữ nguyên 4 BN (16,7%);<br /> 5 BN (20,8%) tiến triển ngay sau điều trị.<br /> Như vậy, phác đồ paclitaxel/carboplatin<br /> có hiệu quả trên BN UTBT không biểu<br /> mô, mang lại lợi ích lâm sàng cho gần 2/3<br /> số BN (63%).<br /> 151<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2017<br /> 3. Đánh giá thời gian sống thêm<br /> không bệnh tiến triển.<br /> <br /> Độ độc tính<br /> <br /> Bảng 3:<br /> Thời gian<br /> sống<br /> thêm<br /> <br /> Số BN sống<br /> không tiến<br /> triển<br /> <br /> Tỷ lệ sống không<br /> tiến triển tích lũy<br /> (%)<br /> <br /> 6 tháng<br /> <br /> 22<br /> <br /> 92<br /> <br /> 9 tháng<br /> <br /> 18<br /> <br /> 75<br /> <br /> 12 tháng<br /> <br /> 13<br /> <br /> 54<br /> <br /> 18 tháng<br /> <br /> 10<br /> <br /> 42<br /> <br /> 24 tháng<br /> <br /> 5<br /> <br /> 21<br /> <br /> Thời gian sống thêm không bệnh trung<br /> bình 14 tháng. Trên thế giới đã có nhiều<br /> nghiên cứu về hiệu quả điều trị UTBT<br /> không biểu mô tái phát di căn bằng phác<br /> đồ paclitaxel/carboplatin. Jubilee Brown<br /> (2005) (Hoa Kỳ) thấy thời gian sống thêm<br /> không tiến triển là 11,2 tháng, thấp hơn<br /> kết quả của chúng tôi, có thể do cỡ mẫu<br /> nghiên cứu này chỉ bằng một nửa so với<br /> nghiên cứu của Jubilee Brown và CS [1].<br /> Do số lượng BN không nhiều, thời gian<br /> theo dõi ngắn, nên chúng tôi chưa đánh<br /> giá thời gian sống thêm toàn bộ, đây là<br /> một hạn chế của nghiên cứu.<br /> 4. Đánh giá độc tính của điều trị.<br /> Tống số chu kỳ thực hiện của 24 BN là<br /> 138.<br /> Bảng 4: Tỷ lệ hạ bạch cầu hạt.<br /> Độ độc tính<br /> <br /> Số chu kỳ<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> <br /> Độ 1<br /> <br /> 72<br /> <br /> 52,2<br /> <br /> Độ 2<br /> <br /> 34<br /> <br /> 24,6<br /> <br /> Độ 3<br /> <br /> 12<br /> <br /> 8,7<br /> <br /> Độ 4<br /> <br /> 6<br /> <br /> 4,3<br /> <br /> Chủ yếu giảm bạch cầu độ 1 và 2.<br /> 152<br /> <br /> Bảng 5: Tỷ lệ giảm Hb.<br /> Số chu kỳ<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> <br /> Độ 1<br /> <br /> 62<br /> <br /> 44,9<br /> <br /> Độ 2<br /> <br /> 22<br /> <br /> 15,9<br /> <br /> Độ 3<br /> <br /> 10<br /> <br /> 7,2<br /> <br /> Độ 4<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> Độc tính trên hệ tạo huyết chủ yếu là<br /> giảm bạch cầu độ 1 và 2 và giảm huyết<br /> sắc tố độ 1. Độ 3, 4 ít gặp, chỉ có 4%<br /> trường hợp hạ bạch cầu hạt độ 4 và<br /> không gặp trường hợp nào giảm huyết<br /> sắc tố độ 4.<br /> Bảng 6: Tỷ lệ độc tính chung trên gan.<br /> Độ độc tính<br /> (SGOT/SGPT)<br /> <br /> Số chu kỳ<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> <br /> Độ 1<br /> <br /> 36<br /> <br /> 26,1<br /> <br /> Độ 2<br /> <br /> 8<br /> <br /> 5,8<br /> <br /> Độ 3<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0,7<br /> <br /> Độ 4<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> Độc tính trên gan ít gặp. Từ độ 2 đến<br /> độ 4 chiếm 6,5%.<br /> Bảng 7: Tỷ lệ độc tính chung trên thận.<br /> Độ độc tính<br /> (creatinin)<br /> <br /> Số chu kỳ<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> <br /> Độ 1<br /> <br /> 32<br /> <br /> 23,2<br /> <br /> Độ 2<br /> <br /> 6<br /> <br /> 4,3<br /> <br /> Độ 3<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> Độ 4<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0<br /> <br /> Độc tính trên thận ít gặp. Chủ yếu độ 1<br /> (23,2%).<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2017<br /> Bảng 8: Một số tác dụng không mong muốn khác (đánh giá dựa vào hỏi BN).<br /> Độ 1<br /> Tác dụng phụ<br /> <br /> Độ 2<br /> <br /> Độ 3<br /> <br /> Độ 4<br /> <br /> Số chu<br /> kỳ<br /> <br /> %<br /> <br /> Số chu<br /> kỳ<br /> <br /> %<br /> <br /> Số chu<br /> kỳ<br /> <br /> %<br /> <br /> Số chu<br /> kỳ<br /> <br /> %<br /> <br /> Buồn nôn, nôn<br /> <br /> 102<br /> <br /> 73,9%<br /> <br /> 32<br /> <br /> 23,2%<br /> <br /> 2<br /> <br /> 1,4%<br /> <br /> 2<br /> <br /> 1,4%<br /> <br /> Tiêu chảy<br /> <br /> 86<br /> <br /> 62,3%<br /> <br /> 18<br /> <br /> 13%<br /> <br /> 6<br /> <br /> 4,3%<br /> <br /> 1<br /> <br /> 0,7%<br /> <br /> Thần kinh ngoại vi<br /> <br /> 96<br /> <br /> 69,6%<br /> <br /> 21<br /> <br /> 15,2%<br /> <br /> 2<br /> <br /> 1,4%<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0%<br /> <br /> Đau cơ khớp<br /> <br /> 92<br /> <br /> 66,7%<br /> <br /> 19<br /> <br /> 13,8%<br /> <br /> 7<br /> <br /> 5,1%<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0%<br /> <br /> Rụng tóc<br /> <br /> 124<br /> <br /> 89,9%<br /> <br /> 12<br /> <br /> 8,7%<br /> <br /> 2<br /> <br /> 1,4%<br /> <br /> 0<br /> <br /> 0%<br /> <br /> Các độc tính ngoài hệ tạo huyết thường gặp là rụng tóc, buồn nôn, tê bì tay chân,<br /> đau cơ khớp và tiêu chảy, chủ yếu là độ 1, 2, độ 3, 4 ít gặp. Các nhận định này phù<br /> hợp với nghiên cứu của S. Pecorelli thực hiện đa trung tâm ở một số nước châu Âu<br /> (2001) trên đối tượng u tế bào hạt ác tính tái phát di căn [2].<br /> KẾT LUẬN<br /> Qua nghiên cứu 24 BN UTBT không<br /> biểu mô tái phát di căn điều trị bằng phác<br /> đồ paclitaxel/carboplatin tại Bệnh viện K<br /> Trung ương, chúng tôi rút ra một số kết<br /> luận:<br /> - Tỷ lệ đáp ứng: tỷ lệ đáp ứng hoàn<br /> toàn 17%, một phần 46%.<br /> - Thời gian sống thêm đến khi tiến triển<br /> 14 tháng.<br /> - Độc tính của điều trị: phác đồ tương<br /> đối an toàn.<br /> <br /> 3. Jacobs A.J, Deppe G, Cohen C.J.<br /> Combination chemotherapy of ovarian granulosa<br /> cell tumor with cis-platinum and doxorubicin.<br /> Gynecol Oncol. 1982, 14, pp.294-297.<br /> 4. Kaye S.B, Davies E. Cyclophosphamide,<br /> adriamycin, and cisplatinum for the treatment<br /> of advanced granulosa cell tumors, using<br /> serum estradiol as a tumor marker. Gynecol<br /> Oncol. 1986, 24, pp.261-264.<br /> 5. Zambetti M, Escobedo A, Pilotti S,<br /> DePalo G. Cisplatinum/vinblas-tine/bleomycin<br /> combination chemotherapy in advanced or<br /> recurrent granulosa cell tumors of the ovary.<br /> Gynecol Oncol. 1990, 36, pp.317-320.<br /> <br /> 1. Jubilee Brown et al. The activity of<br /> taxanes compared with bleomycin, etoposide,<br /> and cisplatin in the treatment of sex cordstromal ovarian tumors.<br /> <br /> 6. Gershenson D.M, Morris M, Burke T.W,<br /> Levenback C, Matthews C.M, Wharton J.T.<br /> Treatment of poor-prognosis sex cord-stromal<br /> tumors of the ovary with the combination of<br /> bleomycin, etoposide, and cisplatin. Obstet<br /> Gynecol. 1996, 87, pp.527-531.<br /> <br /> 2. S. Pecorelli et al. Paclitaxel plus carboplatin<br /> chemotherapy regimen in recurrent or advanced<br /> granulosa(-Theca) cell tumours of the ovary.<br /> An EORTC Gynaecological Cancer Cooperative<br /> Group Study.<br /> <br /> 7. Williams S.D, Birch R, Einhorn L.H, Irwin<br /> L, Greco F.A, Loehrer P.J. Treatment of<br /> disseminated germ-cell tumors with cisplatin,<br /> bleomy - cin and either vinblastine or etoposide.<br /> N Engl J Med. 1987, 316, pp.1435-1440.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> <br /> 153<br /> <br />