T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
83
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN TẾ BÀO B LỚN
LAN TỎA THỂ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG NGUYÊN PHÁT
BẰNG R-METHOTREXATE LIỀU CAO TẠI VIỆN HUYẾT HỌC -
TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG GIAI ĐOẠN 2019 – 2023
Nguyễn Lan Phương1, Vũ Đức Bình1, Hoàng Thị Nhung1,
Trần Thị Vân Quỳnh1, Lê Quang Chiêm1, Võ Thị Thanh Bình1,
Phạm Hải Yến1, Lê Thị Thắm1
TÓM TẮT8
Mục tiêu: Đánh giá kết quả điều trị u
lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa thể
thần kinh trung ương nguyên phát bằng R-
Methotrexate liều cao và mối liên quan giữa các
yếu tố tiên lượng với thời gian sống thêm.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 64
bệnh nhân được chẩn đoán U lympho không
Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa CD20+ thể thần
kinh trung ương nguyên phát điều trị bằng phác
đồ methotrexate liều cao (HD-MTX 8g/m2) phối
hợp Rituximab tại viện Huyết học - Truyền máu
Trung ương từ T1/2019 đến T12/2023.
Kết quả: Nghiên cứu thực hiện trên 64 BN
với độ tuổi trung bình là 54,9, đa số BN dưới 60
tuổi. Tỷ lệ đáp ứng chung sau 3 và 6 chu kỳ điều
trị lần lượt là 70,3% và 88,3%. Nhóm BN dưới
60 tuổi có tỷ lệ đáp ứng chung cao hơn nhóm BN
trên 60 tuổi. Nhóm BN có BCL2 dương tính có
tỷ lệ đáp ứng chung thấp hơn nhóm BCL2 âm
tính. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng
thường gặp buồn nôn/nôn 85,9% (độ 1-2), mệt
mỏi 51,6%, chán ăn 53,1%, tổn thương niêm mạc
1 Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương
Chịu trách nhiệm chính: Trần Thị Vân Quỳnh
SĐT: 0376384664
Email: tranvanquynh1101@gmail.com
Ngày nhận bài: 05/8/2024
Ngày phản biện khoa học: 05/8/2024
Ngày duyệt bài: 30/9/2024
15,6%. Độc tính huyết học hay gặp nhất là giảm
Hb và BCTT, giảm TC chỉ gặp tỷ lệ nhỏ, chủ yếu
giảm độ 1 và độ 2. Độc tính ngoài huyết học gặp
tăng GOT/GPT (42,2%), tăng creatinine (18,8%).
Tỷ lệ OS tại thời điểm 24 tháng là 75,5%, 36
tháng là 60,9%. OS ước tính là 45,45 ± 3,76
tháng. Tỷ lệ PFS tại thời điểm 24 tháng là 62,5%,
36 tháng là 45,2%. PFS ước tính là 22,80 ± 3,55
tháng. Nhóm BN có chỉ số B2M tăng, tuổi > 60,
có dấu ấn BCL2 dương tính và có biểu hiện 2
dấu ấn/3 dấu ấn (BCL2, BCL6, MYC) trên hóa
mô miễn dịch có thời gian OS và PFS thấp hơn
đáng kể so với nhóm BN còn lại.
Từ khoá: u lympho không Hodgkin tế bào B
lớn lan toả, nguyên phát thần kinh trung ương,
kết quả điều trị, tác dụng không mong muốn, thời
gian sống thêm.
SUMMARY
TREATMENT RESULTS OF DIFFUSE
LARGE B-CELL NON-HODGKIN
LYMPHOMA WITH PRIMARY
CENTRAL NERVOUS SYSTEM
INVOLVEMENT USING HIGH-DOSE
R-METHOTREXATE AT THE
NATIONAL INSITUTE OF
HEMATOLOGY AND BLOOD
TRANSFUSION 2019 - 2023
Objective: To evaluate the treatment
outcomes of non-Hodgkin's lymphoma with
diffuse large B-cell involvement of the central
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
84
nervous system using high-dose R-Methotrexate
chemotherapy and its correlation with prognostic
factors.
Subjects and method: 64 patients diagnosed
with diffuse large B-cell non-Hodgkin's
lymphoma with central nervous system (CNS)
involvement, treated with high-dose
Methotrexate chemotherapy (HD-MTX 8g/m2)
combined with Rituximab at the Institute of
Hematology and Blood Transfusion from
December 2019 to December 2023.
Results: Study conducted on 64 patients
with an average age of 54.9 years, with the
majority being under 60 years of age. The overall
response rate after 3 treatment cycles was 70.3%;
after 6 cycles, it was 88.3%. Patients under 60
years of age had a higher overall response rate
than those over 60. Patients with positive BCL2
expression had a lower overall response rate
compared to those with negative BCL2
expression. Common clinical adverse effects
included nausea/vomiting in 85.9% (grade 1-2),
fatigue in 51.6%, loss of appetite in 53.1%, and
mucosal damage in 15.6%. The most common
hematological toxicities were anemia and
neutropenia, while thrombocytopenia was
observed at a lower rate, mostly at grades 1 and
2. Non-hematological toxicities included
elevated GOT/GPT (42.2%) and increased
creatinine levels (18.8%). The overall survival
(OS) rate at 24 months was 75.5%, and at 36
months it was 60.9%. The estimated OS was
45.45 ± 3.76 months. The progression-free
survival (PFS) rate at 24 months was 62.5%, and
at 36 months it was 45.2%. The estimated PFS
was 22.80 ± 3.55 months. Patients with elevated
B2M, age > 60 years, multiple tumors, positive
BCL2 expression, and double-expressor/triple-
expressor status on immunohistochemistry had
significantly lower OS and PFS compared to the
remaining patients.
Keywords: Diffuse large B-cell non-
Hodgkin's lymphoma, Primary CNS lymphoma,
treatment outcomes, adverse effects, survival
time.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho nguyên phát ở hệ thống thần
kinh trung ương (PCNSL) là khối u ác tính
của tế bào lympho khu trú ở hệ thần kinh
trung ương mà không có bằng chứng của u
lympho nguyên phát ở hệ thống hạch và vị trí
ngoài hạch khác tại thời điểm chẩn đoán,
được giới hạn ở nhu mô não, màng não.
PCNSL là một biến thể hiếm gặp của u
lympho không Hodgkin ngoài hạch, chiếm tỷ
lệ dưới 1% của u lympho không Hodgkin,
khoảng 4% số bệnh nhân PCNSL mới được
chẩn đoán1. Hầu hết các PCNSL là u lympho
tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL; 90%) và hiếm
khi là u lympho tế bào Burkitt hoặc tế bào
T.2
Methotrexate liều cao (HD-MTX) có thể
thâm nhập qua hàng rào máu não, và là thành
phần chính của tất cả các phác đồ phối hợp
điều trị PCNSL cho đến thời điểm hiện tại. 3
Tại Việt Nam có rất ít nghiên cứu về điều trị
bệnh u lympho không Hodgkin thể thần kinh
trung ương nguyên phát, vì vậy chúng tôi
tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Đánh giá
kết quả điều trị PCNSL - DLBCL bằng R-
MTX liều cao và mối liên quan giữa các yếu
tố tiên lượng với thời gian sống thêm.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu mô tả cắt ngang có hồi cứu
và tiến cứu.
- Chọn mẫu thuận tiện
2.2. Đối tượng nghiên cứu: 64 BN được
chẩn đoán PCNSL - DLBCL điều trị bằng
phác đồ R- HD-MTX (8g/m2) tại viện Huyết
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
85
học - Truyền máu Trung ương từ T1/2019
đến T12/2023.
- Tiêu chuẩn lựa chọn: tuổi > 16, thời
gian nhập viện từ tháng 1/2019 đến tháng
12/2023, Được chẩn đoán xác định PCNSL-
DLBCL và được điều trị bằng phác đồ R -
MTX 8g/m2 (theo hướng dẫn của NCCN
version 1.2019), được đánh giá đáp ứng sau
3 chu kì và sau 6 chu kì điều trị.
2.3. Xử lý và phân tích số liệu: bằng
phần mềm SPSS 20.0
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung
3.1.1. Đặc điểm tuổi
Tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán:
54,9 ± 11,2 tuổi, đa số BN dưới 60 (68,8%).
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng trước chẩn
đoán
Bảng 3.1. Đặc điểm kích thước u
Vị trí tổn thương
Số BN (n = 64)
Tỷ lệ (%)
1 vị trí
48
75
Nhiều vị trí ( ≥ 2)
16
25
Tổng
64
100
- Chủ yếu gặp tổn thương tại 1 vị trí
(chiếm 75%), thường gặp ở bán cầu đại não
(51,6%).
- Có 25% BN có tổn thương nhiều vị trí,
thường có tổn thương màng não phối hợp với
các tổn thương vị trí khác trong não. Vị trí u
gặp nhiều nhất là thùy trán, thùy thái dương,
thùy đỉnh. Ít gặp ở thùy chẩm, tiểu não, thân
não.
3.1.3. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm
MSKCC
Bảng 3.2. Phân bố nhóm nguy cơ theo thang điểm MSKCC (N=64)
Điểm MSKCC
Nhóm nguy cơ
Số BN (%)
1
Nguy cơ thấp
15 (23,4%)
2
Nguy cơ TB
24 (37,5%)
3
Nguy cơ cao
25 (39,1%)
Đa số BN xếp nhóm nguy cơ cao và nguy cơ TB (39,1% và 37,5%) với điểm MSKCC 2-3
điểm. Nhóm nguy cơ thấp với điểm MSKCC 01 điểm chiếm 23,4%.
3.2. Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn
3.2.1. Đáp ứng chung sau điều trị
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ đáp ứng chung sau điều trị
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
86
Có 64 BN được dùng đủ liều R-MTX
8g/m2. Chỉ có 1 BN phải giảm 25% liều
MTX so với liều chuẩn do BN có tăng men
gan GOT, GPT trên 3 lần bình thường. Có 34
BN có điều kiện tiếp tục điều trị đủ 6 chu kỳ.
- Đánh giá đáp ứng sau 3 đợt điều trị: tỷ
lệ đáp ứng chung đạt 70,3% (ĐƯHT 34,4%;
ĐƯMP 35,9%). Có 28,1% BN bệnh ổn
định/tiến triển. Chỉ có 1 BN tử vong sau điều
trị do nhiễm khuẩn (chiếm 1,6%).
- Đánh giá sau 6 đợt điều trị: tỷ lệ đáp
ứng chung tăng lên 88,3% (ĐƯHT 67,6%;
ĐƯMP 20,7%). Số BN bệnh ổn định/tiến
triển sau điều trị là 8,8%. Có 1 BN tử vong.
3.2.2. Mối liên quan của một số yếu tố
với kết quả điều trị
Bảng 3.3. Liên quan giữa các yếu tố với đáp ứng điều trị sau 3 đợt
Đặc điểm chung
Sau 3 đợt điều trị (n = 64)
ĐƯHT
ĐƯMP
Ổn định
Tiến triển
Tử vong
Nhóm tuổi
≤ 60
17 (26,6%)
14 (21,8%)
8 (12,5%)
5 (7,8%)
0
> 60
5 (7,8%)
9 (14,1%)
3 (4,7%)
2 (3,1%)
1 (1,6%)
Kích thước
u
< 5cm
20 (31,5%)
13 (20,2%)
9 (14,1%)
7 (10,9%)
1 (1,6%)
≥ 5cm
2 (3,1%)
10 (15,5%)
2 (3,1%)
0
0
Nguy cơ
Thấp
6 (9,4%)
6 (9,4%)
2 (3,1%)
1 (1,6%)
0
TB
8 (12,5%)
7 (10,9%)
6 (9,4%)
2 (3,1%)
1 (1,6%)
Cao
8 (12,5%)
10 (15,5%)
3 (4,7%)
4 (6,3%)
0
BCL2
Dương
9 (14,2%)
18 (28,1%)
7 (10,9%)
5 (7,8%)
1 (1,6%)
Âm
13 (20,2%)
5 (7,8%)
4 (6,3%)
2 (3,1%)
0
Biểu hiện 2 dấu ấn
5 (7,6%)
11 (17,2%)
6 (9,4%)
4 (6,3%)
1 (1,6%)
Biểu hiện 3 dấu ấn
3 (4,7%)
3 (4,7%)
1 (1,6%)
0
0
Không có 2 hoặc 3 dấu ấn
14 (21,7%)
9 (14,2%)
4 (6,3%)
3 (4,7%)
0
- Chưa có sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê với tỷ lệ đáp ứng điều trị sau 3 đợt hóa
chất theo các nhóm: tuổi, phân nhóm nguy
cơ theo MSKCC, biểu hiện 2 hoặc 3 dấu ấn
(BCL2, BCL6, MYC)
- Kích thước u, nhóm BN có BCL2
dương tính có mối liên quan với đáp ứng
điều trị (p < 0,05). Nhóm BN có kích thước u
< 5cm và BCL2 âm tính có tỷ lệ đáp ứng cao
hơn nhóm có kích thước u ≥ 5cm và BCL2
dương tính
Bảng 3.4. Liên quan giữa các yếu tố với đáp ứng điều trị sau 6 đợt
Đặc điểm chung
Sau 6 đợt (n =34)
ĐƯHT
ĐƯMP
Ổn định
Tiến triển
Tử vong
p
Nhóm tuổi
≤60
19 (56%)
3 (8,8%)
1 (2,9%)
1 (2,9%)
0
> 0,05
> 60
4 (11,8%)
4 (11,8%)
0
1 (2,9%)
1 (2,9%)
Kích thước
u
< 5cm
18 (53,1%)
3 (8,8%)
1 (2,9%)
1 (2,9%)
0
> 0,05
≥ 5cm
5 (14,7%)
4 (11,8%)
0
1 (2,9%)
1 (2,9%)
Nguy cơ
Thấp
4 (11,8%)
3 (8,8%)
0
0
0
> 0,05
TB
8 (23,7%)
1 (2,9%)
1 (2,9%)
1 (2,9%)
0
Cao
11 (32,4%)
3 (8,8%)
0
1 (2,9%)
1 (2,9%)
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
87
BCL2
Dương
12 (35,3%)
5 (14,7%)
0
2 (5,9%)
1 (2,9%)
> 0,05
Âm
11 (32,4%)
2 (5,9%)
1 (2,9%)
0
0
Biểu hiện 2 dấu ấn
5 (14,7%)
3 (8,8%)
0
2 (5,9%)
1 (2,9%)
> 0,05
Biểu hiện 3 dấu ấn
3 (8,8%)
2 (5,9%)
0
0
0
Không có 2 hoặc 3 dấu ấn
15 (44,2%)
2 (5,9%)
1 (2,9%)
0
0
- Sau 6 đợt hóa chất tỷ lệ ĐƯHT cao hơn
ở nhóm tuổi < 60, kích thước u <5cm, BCL2
âm tính, không có biểu hiện 2 hoặc 3 dấu ấn.
Tuy nhiên khi so sánh tỷ lệ đáp ứng điều trị
sau 6 đợt hóa chất theo các nhóm: tuổi, kích
thước u, phân nhóm nguy cơ theo MSKCC,
kết quả chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p > 0,05.
3.2.3. Tác dụng phụ khi điều trị
Tác dụng phụ trên lâm sàng
Bảng 3.5. Tác dụng phụ trên lâm sàng sau điều trị
Tác dụng phụ
Số BN
Tỷ lệ (%)
Buồn nôn/Nôn (độ 1-2)
55
85,9
Chán ăn
34
53,1
Mệt mỏi
33
51,6
Giảm cân
20
31,3
Sạm da (mức độ nhẹ)
10
15,6
Tổn thương niêm mạc (độ 1-2; độ 3)
10 (8; 2)
15,6 (12,5; 3,1)
Nhiễm trùng
2
3,1
Tiêu chảy
1
1,6
- Đa số BN có triệu chứng buồn nôn/nôn
mức độ nhẹ đến trung bình chiếm 85,9%.
Chiếm tỷ lệ cao BN thấy mệt mỏi (51,6%),
chán ăn (53,1%) khi hóa trị. Giảm cân gặp
31,3% BN, thường là BN lớn tuổi. Sạm da
mức độ nhẹ gặp 15,6%. Tổn thương niêm
mạc 15,6%, chủ yếu ở mức độ 1-2 (chiếm
12,5%). Một số ít BN gặp tình trạng nhiễm
trùng (3,1%), tiêu chảy (1,6%).
Tác dụng phụ trên huyết học
- Độc tính huyết học ghi nhận thường gặp
nhất là giảm Hb (21,9%) và BCTT (21,9%),
đa số giảm độ 1 và độ 2, chỉ 1/64 (chiếm
1,6%) BN giảm BCTT độ 3 sau điều trị hóa
chất.
Tác dụng phụ ngoài huyết học
Bảng 3.6. Tác dụng phụ ngoài huyết học sau điều trị
Tăng creatinin
Tăng GOT
Tăng GPT
Độ 1
9 (14,1%)
19 (29,7%)
13 (20,3%)
Độ 2
3 (4,7%)
8 (12,5%)
14 (21,9%)
Độ 3
0
8 (12,5%)
12 (18,8%)
Độ 4
0
0
0
- Tăng creatinine gặp chủ yếu độ 1 và độ
2, chiếm 18,8%.
- Tăng GOT/GPT gặp ở 27BN, chủ yếu ở
độ 1, 2 (chiếm 42,2%), tang GOT độ 3 gặp 8
BN (chiếm 12,5%) và tăng GPT độ 3 gặp
12BN (18,8%) thường ở chu kỳ đầu tiên, chủ