Khảo sát bất thường gen SDHB, SDHC và SDHD trong bệnh lý u sắc bào thượng thận và u cận hạch

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày việc chẩn đoán phân tử trong bệnh lý u sắc bào thượng thận/ u cận hạch ngày càng có giá trị vì chúng giúp cung cấp các thông tin liên quan đến tiên lượng điều trị và tư vấn di truyền cho bệnh nhân và người thân trực hệ.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khảo sát bất thường gen SDHB, SDHC và SDHD trong bệnh lý u sắc bào thượng thận và u cận hạch

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Nghiên cứu Y học KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG GEN SDHB, SDHC VÀ SDHD TRONG BỆNH LÝ U SẮC BÀO THƯỢNG THẬN VÀ U CẬN HẠCH Lâm Văn Hoàng*, Trần Viết Thắng**, Lê Gia Hoàng Linh***, Mai Phương Thảo****, Đỗ Đức Minh*** Mục tiêu: Chẩn đoán phân tử trong bệnh lý u sắc bào thượng thận/ u cận hạch ngày càng có giá trị vì chúng giúp cung cấp các thông tin liên quan đến tiên lượng điều trị và tư vấn di truyền cho bệnh nhân và người thân trực hệ. Đối tượng và phương pháp: Ba bệnh nhân được chẩn đoán u sắc bào thượng thận/ u cận hạch được khảo sát bất thường gen SDHB, SHDC và SDHD bằng phương pháp giải trình tự Sanger. Kết quả: Chúng tôi phát hiện 1 biến thể di truyền hợp tử chưa xác định trên gen SDHB c.714C>A (p. Phe238Leu). Biến thể này được dự đoán là có khả năng gây bệnh bằng phần mềm Polyphen-2. Kết luận: Chúng tôi đã xây dựng thành công quy trình khảo sát bất thường các gen succinate dehydrogenase góp phần chẩn đoán phân tử u sắc bào thượng thận/ u cận hạch. Từ khóa: U sắc bào thượng thận/ u cận hạch (pheochromocytoma/paraganglioma), gen SDHB, SDHC, SDHD, giải trình tự Sanger ABSTRACT MOLECULAR DIAGNOSIS OF SDHB, SDHC, AND SDHD GENES IN PHEOCHROMOCYTOMAS/PARAGANGLIOMAS Lam Van Hoang, Tran Viet Thang, Le Gia Hoang Linh, Tran Ngoc Hoang, Do Duc Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 4 - 2020: 76 - 82 Objectives: Molecular diagnosis is playing an important role in pheochromocytoma/paraganglioma as it provides useful information not only for prognosis but also genetic counseling. Methods: SHDB, SDHC, SDHD genetic sequencing was performed in three patients diagnosed with pheochromocytoma/paraganglioma. Results: A heterozygous variant of unknown significance c.714C>A (p. Phe238Leu) was reported in SDHB gene. This variant was predicted “Probably damage” by Polyphen-2. Conclusion: Sequencing protocols for SDHB, SDHC, SDHD genes were successfully developed and this will provide useful information for the molecular diagnosis of pheochromocytoma/paraganglioma. Keywords: pheochromocytoma/paraganglioma, SDHB, SDHC, SDHD gene, Sanger sequencing ĐẶT VẤN ĐỀ một phần của hệ thần kinh giao cảm), chúng có U cận hạch (PGLs: paraganglioma) là các tên gọi là pheochromocytomas hay u sắc bào khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc từ mào thượng thận (PCCs: pheochromocytoma). Triệu thần kinh trong giai đoạn phôi thai. Vị trí của các chứng lâm sàng của PGLs và PCCs tương đối đa khối u này có thể nằm ở các hạch thần kinh giao dạng, bao gồm đau hông lưng, tăng huyết áp, cảm hoặc phó giao cảm khắp cơ thể và khi khối tam chứng kinh điển: nhức đầu, đánh trống u này nằm ở tủy thượng thận (được xem như ngực, vã mồ hôi, cho đến không có triệu chứng (khối u được phát hiện tình cờ). Nhiều công *Khoa Nội tiết – Bệnh viện Chợ Rẫy **Bộ môn Nội tiết – Khoa Y – ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh ***Trung tâm Y sinh học phân tử - ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh ****Bộ môn Sinh lý – sinh lý bệnh – Miễn dịch, Khoa Y – ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. Đỗ Đức Minh ĐT: 0932 999989 Email: ducminh@ump.edu.vn 76
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 trình nghiên cứu về paragangliomas và truyền sẽ quyết định kế hoạch theo dõi và điều pheochromocytomas (gọi chung là PPGLs: trị phòng ngừa phù hợp nhất cho bệnh nhân và pheochromocytoma and paragangliomas) đã người thân trực hệ. đúc kết quy luật số 10 của bệnh lý này, đó là: Tuy nhiên, việc tiếp cận với các xét nghiệm 10% xảy ra ở trẻ em, 10% ác tính, 10% ngoài di truyền đôi khi còn chưa cao ở những khu vực thượng thận và 10% không chức năng. Tuy có nguồn lực hạn chế như Việt Nam, do đó, nhiên, với các tiến bộ trong y học, đến nay, các không thể tiến hành tất cả xét nghiệm di truyền nhà khoa học đã xác định được cứ 3 ca PPGLs cho các bệnh nhân được chẩn đoán u sắc bào thì có 1 ca là do nguyên nhân di truyền và chủ thượng thận theo hướng dẫn của Hội nội tiết yếu là do đột biến dòng mầm tại 1 trong số 14 Hoa kỳ mà xét nghiệm di truyền nên được ưu gen bao gồm: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, tiên ở các bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng SDHB, EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, gợi ý nguy cơ di truyền cao như: bệnh nhân trẻ IDH1, TMEM127, SDHA, MAX và HIF2A(1–4). tuổi, khối u thượng thận 2 bên, khối u thượng Theo khuyến cáo của hội nội tiết Hoa Kỳ, tất cả thận lớn, có tiền căn gia đình mắc bệnh lý u sắc các bệnh nhân PPGLs cần được tư vấn để thực bào thượng thận, có các biểu hiện liên quan đến hiện xét nghiệm di truyền đặc biệt là các đối các hội chứng như đa u tuyến nội tiết típ 2, hội tượng có nguy cơ cao: tiền sử gia đình PPGLs, chứng Von Hippel Lindau, hội chứng khối u 2 bên thượng thận hoặc đa ổ, triệu chứng neurofibromatosis típ 1(1,4–6). di căn, biểu hiện lâm sàng hội chứng (von Việc tiếp cận thự hiện giải trình tự gen nào Hippel-Lindau, MEN2, Neurofibromatosis típ cũng là một câu hỏi. Trong đó có nhiều gợi ý tiếp 1)(2). Việc xác định bất thường di truyền trên các cận, nhưng gợi ý tiếp cận của Hội nội tiết Hoa bệnh nhân PPGLs ngày càng quan trọng vì: (i) Kỳ khá rõ ràng tùy thuộc vào đặc điểm lâm sàng tần suất cao (lên đến 30%) (ii) đột biến một số và cận lâm sàng của bệnh nhân u sắc bào thượng gen có nguy cơ khối u ác tính và khả năng di căn thận như Hình 1(2). cao (RET, SDHB) (iii) xác định nguyên nhân di Hình 1. Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán phân tử PPGLs theo Hội nội tiết Hoa Kỳ(2) 77
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Nghiên cứu Y học Trong các gen được liệt kê tiếp cận trong Phương pháp thực hiện hình 1, ngoài các gen hội chứng mục tiêu như Tách chiết DNA bộ gene NF1, RET, VHL thì các gen thuộc hệ Succinate Tiến hành lấy 2 ml máu tĩnh mạch, cho vào dehydrogenase (SDHx: SDHB, SDHC, SDHD) ống chống đông có EDTA, lắc đều nhẹ nhàng. cũng đóng vai trò quan trọng trong kiểu hình di Genomic DNA của các tế bào bạch cầu trong truyền và tiên lượng của bệnh lý u sắc bào tuyến máu toàn phần được tách chiết trong vòng 24 thượng thận/u cận hạch. giờ bằng bộ kit GeneJetTM whole blood genomic Vì vậy, thông qua nghiên cứu này, chúng tôi DNA purification (Thermo Scientific, Mỹ) theo muốn tiến hành xây dựng quy trình giải trình tự hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất gen nhằm phát hiện đột biến của các gen SDHB, Phản ứng PCR khuếch đại và giải trình tự gen mục SDHC, SDHD để có thể hiểu rõ hơn về mô hình tiêu di truyền cũng như ảnh hưởng của đột biến gen Cặp mồi được thiết kế và tổng hợp (IDT, nếu có lên kiểu hình lâm sàng của bệnh nhân Mỹ) dựa trên trình tự DNA của gen SDHB, ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU SDHC, SDHD trong kho dữ liệu của NCBI với Đối tượng nghiên cứu các mã số lần lượt là NG_012340.1, NG_012767.1 Thời gian thu thập mẫu là từ tháng 3/2020 và NG_012337.3 (Bảng 1). đến tháng 5/2020. Ba đối tượng được chẩn đoán Thiết lập điều kiện cho các PCR khuếch đại u sắc bào thượng thận/u cận hạch tại bệnh viện tương ứng với bộ mồi: Mỗi tube PCR có thể tích Đại học Y Dược và bệnh viện Chợ Rẫy theo các 15µl chứa các thành phần: 1,5μl PCR buffer 10X; tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội nội tiết Hoa Kỳ 1,5μl dNTP 2,5mM; 0,75μl cho mỗi mồi xuôi và với các xét nghiệm sinh hóa và hình ảnh học ngược (10nM/μl), 0,1μl TaKaRa TaqTM HotStart được tư vấn và đồng ý tham gia nghiên cứu. Polymerase (Takara, Nhật Bản), 2μl genomic DNA (20-50ng/μl) và 8,4μl nước cất 2 lần khử Chúng tôi tiến hành giải trình tự DNA để ion. Các phản ứng luôn kèm theo một chứng âm phát hiện đột biến cho 3 đối tượng được chẩn không chứa DNA để kiểm soát ngoại nhiễm. đoán u sắc bào thượng thận/u cận hạch tại bệnh Chu trình luân nhiệt cho PCR được thực viện Chợ Rẫy và bệnh viện Đại học Y Dược theo hiện trên máy Mastercycler@Pro S (Eppendorf, hướng dẫn của hội Nội tiết Hoa Kỳ bằng xét Đức). Chu kỳ nhiệt: khởi đầu tại 980 C trong 3 nghiệm sinh hóa và hình ảnh học(2). Các bệnh phút, tiếp theo với 40 chu kỳ lặp lại các bước nhân này có các đặc điểm nghi ngờ di truyền: 980C: 20 giây, 620C: 20 giây, 720C: 1 phút; kế tiếp tuổi phát bệnh sớm (dưới 40 tuổi), u thượng với bước 720C: 2 phút. Trữ sản phẩm PCR tại thận 2 bên, khối u to (trên 4 cm cho đường kính 40C. Kiểm tra sản phẩm PCR bằng điện di trên lớn nhất), khối u ngoài thượng thận. Tất cả các gel agarose 2% và nhuộm bằng Diamond™ bệnh nhân đều được tư vấn trước và sau xét Nucleic Acid Dye (Promega-Mỹ). nghiệm di truyền và đều đồng ý ký vào bản Kỹ thuật giải trình tự chấp thuận thực hiện xét nghiệm di truyền và Sản phẩm PCR sau đó được tinh sạch bằng cho phép báo cáo kết quả khoa học về các thông Exosap-IT glycerol solution (Affymetrix-Mỹ) tin lâm sàng, cận lâm sàng, phả hệ của gia đình theo hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất và dưới dạng ẩn danh. được thực hiện phản ứng cycle sequencing với Phương pháp nghiên cứu BigDye® Terminator v3.1 Cycle Sequencing kit Thiết kế nghiên cứu (Applied Biosystems, Mỹ) và cùng sử dụng các Nghiên cứu được tiến hành dưới dạng mô tả cặp mồi trong phản ứng PCR ở Bảng 1. Sản loạt ca. phẩm sau đó được kết tủa bằng ethanol, hòa tan 78
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 trong Hi-Di formanide, biến tính ở 95C trước polymer và capillary 50 cm (Applied Biosystems, khi làm lạnh đột ngột. Trình tự DNA được đọc Mỹ). Kết quả giải trình tự DNA được phân tích bằng máy ABI 3130 Genetic Analyzer, với POP-7 bằng phần mềm CLC Main Workbench. Bảng 1: Cặp mồi được sử dụng để khuếch đại trình tự các exon và vùng intron lân cận của gen SDHB, SDHC, SDHD Gene Fw Primers (5'→3') Rv Primers (5'→3') SDHB CCCACTTGGTTGCTCGTACG AACTCACAAGCTGCTGCGAG CGTTACATCTGTTGTGCCAG ATTATAGGCGTGAGCCACCG AAGTGTAGGGAGGTTGAACG TGCACAGCAAGTTCACCCAG CTGATGGCACAGCAAGGAGG ACACTGTGGTCCTCCTCCTG GAGTGGACGAGTAGTCAGTG AGCTTATGTTCCCTGCCAAG CAGCTGAAGACATAGCAGAG TCAGAATGGCTGGCTTACAG AGAGCTTTGAGTTGAGCCAG GAAAGGACAGGCATATGCTG CTTGGACACTGAACCAGCTG CCAAGATCTTTAAAGGAACTCA SDHC CGTCACTTCCGTCCAGACCG CTAGGATCCCCGAGCGCTTG CCCTTCACCCCTAAAAATAG GGCAAAATGGTGAAACCTCG GCTGAGATTACAGGCCTGAG ATCTCCCTCTACCCTGAAGG AGCCTGGGCAACAGAGCGAG GCTGAGTTTCAAAGGAGGCG GAATTGTATGAGGTGCCAGG TCCCCACTCCCTTCACAGAG TCTAGATGTGTGGTCCTGAG TACTCTACTGCTCCAAGGAG SDHD TTCTTTCGTCGTCGTGGGTG GACTACAGTGGTCATTGCTG AAGTAGGGAACATGCAGATG GGCATGACCATTAGTGAAGG CCTGTCAGTTTGGGTTACTG GTGCAGGAGGAACAGATTAG CAGTGGAGTGGCAAATGGAG AGAAGGCTGTCCACCAATGG Y đức Nghiên cứu đã được sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh với quyết định số 263/ĐHYD-HĐĐĐ ngày 16/4/2020. KẾT QUẢ Kết quả khuếch đại và giải trình tự các gen SDHB, SDHC, SDHD Hình 3. Kết quả PCR khuếch đại các exon và vùng intron lân cận của gen SDHC Phản ứng PCR khuếch đại các exon và vùng intron lân cận của gen SDHB, SDHC, SDHD cho sản phẩn có hình ảnh kích thước đúng với thiết kế ban đầu khi điện di trên gel agarose 1% (Hình Hình 2. Kết quả PCR khuếch đại các exon và vùng 2, 3, 4). Kích thước của các đoạn DNA được thể intron lân cận của gen SDHB hiện trong Bảng 2. 79
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Nghiên cứu Y học Phe238Leu) ở một bệnh nhân u cận hạch (Hình 5). Đây là một bệnh nhân nữ trẻ 18 tuổi, có kiểu hình cường giao cảm điển hình, kết quả giải phẫu bệnh của bệnh nhân là u cận hạch. Hình 4. Kết quả PCR khuếch đại các exon và vùng intron lân cận của gen SDHD Kết quả giải trình tự các mẫu cho thấy các Hình 5. Biến thể c.714C>A (p. Phe238Leu) trên gen vùng gen khuếch đại đúng với trình tự tham SDHB khảo gen SDHB, SDHC, SDHD với mã số Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và bất thường NG_012340.1, NG_012767.1 và NG_012337.3 ở phân tử của các bệnh nhân PPGLs tất cả các vị trí. Trong số các kết quả giải trình tự, Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 3 chúng tôi phát hiện biến thể di truyền dị hợp tử bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu được chưa xác định trên gen SDHB c.714C>A (p. thể hiện trong Bảng 3. Bảng 2: Kích thước các sản phẩm PCR được khuếch đại Gene Fw Primers (5'→3') Rv Primers (5'→3') Kích thước SDHB CCCACTTGGTTGCTCGTACG AACTCACAAGCTGCTGCGAG 403bp CGTTACATCTGTTGTGCCAG ATTATAGGCGTGAGCCACCG 376bp AAGTGTAGGGAGGTTGAACG TGCACAGCAAGTTCACCCAG 266bp CTGATGGCACAGCAAGGAGG ACACTGTGGTCCTCCTCCTG 311bp GAGTGGACGAGTAGTCAGTG AGCTTATGTTCCCTGCCAAG 409bp CAGCTGAAGACATAGCAGAG TCAGAATGGCTGGCTTACAG 259bp AGAGCTTTGAGTTGAGCCAG GAAAGGACAGGCATATGCTG 594bp CTTGGACACTGAACCAGCTG CCAAGATCTTTAAAGGAACTCA 266bp SDHC CGTCACTTCCGTCCAGACCG CTAGGATCCCCGAGCGCTTG 196bp CCCTTCACCCCTAAAAATAG GGCAAAATGGTGAAACCTCG 789bp GCTGAGATTACAGGCCTGAG ATCTCCCTCTACCCTGAAGG 380bp AGCCTGGGCAACAGAGCGAG GCTGAGTTTCAAAGGAGGCG 308bp GAATTGTATGAGGTGCCAGG TCCCCACTCCCTTCACAGAG 306bp TCTAGATGTGTGGTCCTGAG TACTCTACTGCTCCAAGGAG 583bp SDHD TTCTTTCGTCGTCGTGGGTG GACTACAGTGGTCATTGCTG 268bp AAGTAGGGAACATGCAGATG GGCATGACCATTAGTGAAGG 377bp CCTGTCAGTTTGGGTTACTG GTGCAGGAGGAACAGATTAG 501bp CAGTGGAGTGGCAAATGGAG AGAAGGCTGTCCACCAATGG 915bp Bảng 3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu Đặc điểm Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3 Tuổi 30 32 18 Giới Nữ Nam Nữ 80
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Đặc điểm Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3 Mô tả khối u U thượng thận trái: U thượng thận 2 bên: U cận hạch trái: 30x40x50mm Trái: 20x30x35mm Phải: 40x45x40mm 15x20x10mm Catecholamin niệu 24h (ug/24h) Adrenalin 55,9 33,1 44,0 Noradrenalin 240,7 150,4 200,0 Dopamin 430,5 500,4 600,3 Metanephrine máu (A (p. Phe238Leu) Tình trạng đột biến gen SDHC Không Không Không Tình trạng đột biến gen SDHD Không Không Không BÀN LUẬN này, và có sự khác biệt tính chất hóa lý giữa Trên thực tế, việc chẩn đoán các khối u phenyl alanin và acid amin that thế là Leucine. PPGLs có liên quan đến đột biến các gen SDHx Biến thể này chỉ được báo cáo một lần duy nhất trên lâm sàng vẫn còn nhiều thách thức vì một trên kho dữ liệu Clinvar và do đó mối liên quan số nguyên nhân. Thông thường các khối u do nhân quả giữa biến thể này và kiểu hình đột biến gen SDHx sẽ có ưu thế chế tiết các loại paraganglioma của bệnh nhân cần được xác catecholamine bao gồm norepinephrine hoặc định bằng các nghiên cứu chức năng. Các khối u dopamine(7–9) hoặc có thể hoàn toàn không có PPGLs được xác định ác tính khi chúng có biểu biểu hiện thay đổi sinh hoá trên lâm sàng do hiện di căn xa đến gan, phổi, xương và hạch thiếu hụt men tyrosine hydroxylase(10). Ngoài ra, bạch huyết, tuy nhiên tần suất này rất hiếm. Tần các khối u thần kinh giao cảm vùng đầu và cổ suất PPGLs ác tính thay đổi nhiều tuỳ thuộc vào thường có biểu hiện chính là các các triệu chứng kiểu đột biến gen, từ 31 đến 71,4% khi đột biến chèn ép của khối u. Chẩn đoán các thay đổi sinh gen SDHB, 0 đến 22,7% khi đột biến gen hoá của các khối u có liên quan đến đột biến gen SDHD(16). Dù tử vong có thể diễn ra trong năm SDHx thường theo khuyến cáo của Đồng thuận đầu tiên sau chẩn đoán, các khối u di căn đôi khi quốc tế về U sắc bào thượng thận bằng việc đo lại ổn định trong vòng hơn 40 năm(17). Các khối u metanephrine trong nước tiểu hoặc huyết tương thường di căn bao gồm u vùng xương ức (69%) hoặc cả hai(11,12). Với các khối u không chế tiết của và khu vực động mạch chủ dưới cơ hoành hệ thân kinh đối giao cảm và các khối u hệ thần (66%)(18). Với các kiểu hình đa dạng của các khối kinh giao cảm, đo lường chromogranin A có thể u liên quan đến đột biến các gen SDH, việc xác dùng để chẩn đoán và theo dõi. Xét nghiệm gen định được các đột biến này là hết sức quan trọng cần lưu ý được thực hiện cho các người thân trực trong việc chẩn đoán, xây dựng kế hoạch điều trị hệ của các bệnh nhân đột biến gen SDHx, các cụ thể cũng như tiên lượng cho bệnh nhân và trường hợp PPGLs ác tính hoặc đa ổ, hoặc các người thân trực hệ của họ(19). khối u vùng đầu cổ(13). KẾT LUẬN PPGLs có dạng khối u rắn chiếm 90–95% số Thông qua công trình nghiên cứu này, chúng ca . Đột biến SDHB chủ yếu biểu hiện các khối (14) tôi đã hoàn thiện quy trình giải trình tự các gen u ngoài thượng thận, trong khi đột biến SDHD SDHB, SDHC, SDHD nhằm phục vụ cho chẩn thường liên quan đến các khối u PPGLs đa ổ đoán phân tử bệnh lý u sắc bào thượng thận/u vùng đầu cổ(15). Biến thể dị hợp tử c.714C>A cận hạch. Chẩn đoán phân tử xác định không chỉ (p.Phe238Leu) được phân loại là chưa xác định cung cấp thêm thông tin cho bác sĩ lâm sàng với kết quả Polyphen-2 là có thể gây bệnh trong việc lên kế hoạch theo dõi điều trị bệnh (probably damage) do amino acid phenyl alanin nhân mà còn cung cấp thêm một công cụ tư vấn là một acid amin có tính bảo tồn cao tại vị trí di truyền cho người thân trực hệ của bệnh nhân 81
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 4 * 2020 Nghiên cứu Y học có mang đột biến. paragangliomas in patients with mutations in the succinate dehydrogenase subunit B gene. J Clin Endocrinol Metab, TÀI LIỆU THAM KHẢO 93(12):4826–32. 11. Grossman A, Pacak K, Sawka A, Lenders JWM, Harlander D, 1. Currás-Freixes M, Inglada-Pérez L, Mancikova V, Montero- Peaston RT, et al (2006). Biochemical diagnosis and localization Conde C, Letón R, Comino-Méndez I, et al (2015). of pheochromocytoma: can we reach a consensus? Ann N Y Recommendations for somatic and germline genetic testing of Acad Sci, 1073:332–47. single pheochromocytoma and paraganglioma based on 12. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez- findings from a series of 329 patients. J Med Genet, 52(10):647– Roqueplo AP, Grossman AB, et al ( 2007). Pheochromocytoma: 56. recommendations for clinical practice from the First 2. Lenders JWM, Duh QY, Eisenhofer G, Gimenez-Roqueplo AP, International Symposium. October 2005. Nat Clin Pract Grebe SKG, Murad MH, et al (2014). Pheochromocytoma and Endocrinol Metab, 3(2):92–102. paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. 13. Bílek R, Vlček P, Šafařík L, Michalský D, Novák K, Dušková J, et J Clin Endocrinol Metab, 99(6):1915–42. al (2019). Chromogranin A in the Laboratory Diagnosis of 3. Mercado-Asis LB, Wolf KI, Jochmanova I, Taïeb D (2018). Pheochromocytoma and Paraganglioma. URL: Pheochromocytoma: a genetic and diagnostic update. Endocr https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6521298/. Pract Off J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol, 24(1):78– 14. Marques RR, Bello CT, Rafael AA, Fernandes LV (2018). 90. Paraganglioma or pheochromocytoma? A peculiar diagnosis. J 4. Opocher G, Schiavi F (2010). Genetics of pheochromocytomas Surg Case Rep, 4:rjy060. and paragangliomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 15. Bardella C, Pollard PJ, Tomlinson I (2011). SDH mutations in 24(6):943–56. cancer. Biochim Biophys Acta, 1807(11):1432–43. 5. Muth A, Crona J, Gimm O, Elmgren A, Filipsson K, Stenmark 16. van Hulsteijn LT, Dekkers OM, Hes FJ, Smit JWA, Corssmit Askmalm M, et al (2019). Genetic testing and surveillance EPM (2012). Risk of malignant paraganglioma in SDHB- guidelines in hereditary pheochromocytoma and mutation and SDHD-mutation carriers: a systematic review and paraganglioma. J Intern Med, 285(2):187–204. meta-analysis. J Med Genet, 49(12):768–76. 6. Pereira BD, Luiz HV, Ferreira AG, Portugal J (2019). Genetics of 17. Hamidi O, Young WF, Iñiguez-Ariza NM, Kittah NE, Gruber L, Pheochromocytoma and Paraganglioma. In: Mariani-Costantini Bancos C, et al (2017). Malignant Pheochromocytoma and R, editor. Paraganglioma: A Multidisciplinary Approach Paraganglioma: 272 Patients Over 55 Years. J Clin Endocrinol (Internet). URL: Metab, 102(9):3296–305. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK543228/. 18. Ayala-Ramirez M, Feng L, Johnson MM, Ejaz S, Habra MA, 7. Eisenhofer G, Goldstein DS, Sullivan P, Csako G, Brouwers FM, Rich T, et al (2011). Clinical risk factors for malignancy and Lai EW, et al (2005). Biochemical and clinical manifestations of overall survival in patients with pheochromocytomas and dopamine-producing paragangliomas: utility of plasma sympathetic paragangliomas: primary tumor size and primary methoxytyramine. J Clin Endocrinol Metab, 90(4):2068–75. tumor location as prognostic indicators. J Clin Endocrinol Metab, 8. Eisenhofer G, Lenders JWM, Goldstein DS, Mannelli M, Csako 96(3):717–25. G, Walther MM, et al (2005). Pheochromocytoma catecholamine 19. Huang Y, Wang L, Xie Q, Pang J, Wang L, Yi Y, et al (2018). phenotypes and prediction of tumor size and location by use of Germline SDHB and SDHD mutations in pheochromocytoma plasma free metanephrines. Clin Chem, 51(4):735–44. and paraganglioma patients. Endocr Connect, 7(12):1217–25. 9. Timmers HJLM, Kozupa A, Eisenhofer G, Raygada M, Adams KT, Solis D, et al (2007). Clinical presentations, biochemical phenotypes, and genotype-phenotype correlations in patients Ngày nhận bài báo: 30/07/2020 with succinate dehydrogenase subunit B-associated Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 19/08/2020 pheochromocytomas and paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab, 92(3):779–86. Ngày bài báo được đăng: 30/08/2020 10. Timmers HJLM, Pacak K, Huynh TT, Abu-Asab M, Tsokos M, Merino MJ, et al (2008). Biochemically silent abdominal 82