Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CỬ NHÂN HÓA HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

ĐỀ TÀI

Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Sinh viên thực hiện: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

TP. HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2012

Ờ

Ả

Ơ

L

N

I C M 

ời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công - người đã tận

tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Mặc dù chưa có

kinh nghiệm cũng như vốn hiểu biết còn hạn hẹp, với sự chỉ bảo, giúp đỡ của thầy, em

L

thấy mình học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương pháp nghiên cứu cũng như tác

phong làm việc khoa học.

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong khoa Hóa trường Đại học Sư

phạm TP.HCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đề tài.

Sau cùng, em cũng xin cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa 4C, 4A, 4B (niên khóa

2008-2012) đã đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng hộ, động viên em hoàn thành khóa

luận này.

TP.HCM, tháng 5 năm 2012

Trương Chí Hiền

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

MỤC LỤC

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................... 6

I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine ..................................................... 7

I.1.1 Dị vòng benzothiazole ............................................................................................ 7

I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích .................................................................. 8

I.1.3 Sự tautomer hóa ..................................................................................................... 8

I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine .................................... 8

I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure ......................................................................................... 8

I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde ..................................................... 9

I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide .............................................. 9

I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate ....................................................................... 9

I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole ................................................................................... 10

I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT benzothiazol-2-amine ..... 10

I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine ........................................................... 10

I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate ......................................................................... 12

I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide................................................................... 12

I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide ......................................................................... 14

I.3.5 Chuyển hóa thành các amide ................................................................................ 15

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................................... 18

II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine ......................................................... 19

II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M1) ............................................................................ 19

II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) .................................................. 20

II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine .......................... 21

Trang 1

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) .................. 21

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) ......... 22

II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-

2-yl)thiazolidin-4-one (M5) .......................................................................................... 23

II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-

yl)thiazolidin-4-one (M6) ............................................................................................. 24

II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-

yl)thiazolidin-4-one (M7) ............................................................................................. 25

II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC ................................................................................. 26

II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy ............................................................................................. 26

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ............................................................................................ 26

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ................................................................ 27

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 28

III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine ........................................................ 29

III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M1) ............................................................................ 29

III.1.1.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 29

III.1.1.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 29

III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 29

III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M1)............................................................................. 29

III.1.2.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 31

III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 32

III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (M2)............................................................................. 32

III.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine ....... 33

III.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) ................. 33

III.2.1.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 33

Trang 2

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 34

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (M3) ..................................................................... 34

III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M3) ......................................... 35

III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4f-one (M4) ...... 37

III.2.2.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 37

III.2.2.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 37

III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 38

III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................... 38

III.2.3 Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-

yl)thiazolidin-4-one ...................................................................................................... 41

III.2.3.1 Phương trình phản ứng ................................................................................... 41

III.2.3.2 Cơ chế phản ứng ............................................................................................. 41

III.2.3.3 Nghiên cứu cấu trúc ........................................................................................ 45

III.2.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................... 45

III.2.3.3.2.1 Hợp chất 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M5) ......................................................... 46

III.2.3.3.2.2 Hợp chất 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2-

yl)thiazolidin-4-one (M6) ............................................................................................. 48

III.2.3.3.2.3 Hợp chất 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-

yl)thiazolidin-4-one (M7) ............................................................................................. 50

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................ 55

Trang 3

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................ 57

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

MỞ ĐẦU

Lý do chọn đề tài

Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng,

hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các

hợp chất phục vụ đời sống con người. Trong lĩnh vực y học, các chất này góp phần vào

việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe con người. Những hợp chất

chứa dị vòng ngày càng tổng hợp nhiều và có những hoạt tính sinh học, khả năng ứng

dụng cao.

Hiện nay, các hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine cũng như dẫn xuất

của nó đang được quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học, dược

tính và khả năng ứng dụng của chúng. Một trong những hoạt tính qua trọng của hợp

chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine và dẫn xuất là khả năng kháng khuẩn đối với

Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherchia coli… [1-3]. Ngoài ra,

những dẫn xuất của chúng còn có những hoạt tính như: hạn chế sự hình thành và phát

triển của khối u, chống co giật, kháng nấm, chống bệnh tiểu đường, tác dụng an thần…

[4]. Đặc biệt, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-

6-yl]benzamide, N-bis-(trifluoromethyl)-methyl-N’-benzothiazolyl urea, N-bis-

(trifluoromethyl)-ethyl-N’-benzothiazolyl urea đã được tổng hợp và thử nghiệm cho

thấy chúng có hoạt tính chống ung thư mạnh [4].

Từ những ứng dụng quan trọng của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-

amine cũng như dẫn xuất, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất 5-

arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one”

Mục đích nghiên cứu

Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine từ p-toluidine

thành 2-chloro-N-(6- Chuyển hóa 6-methylbenzothiazol-2-amine

methylbenzothiazol-2-yl)acetamide, 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-

4-one và sau đó là một số dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-

Trang 4

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

yl)thiazolidin-4-one với các nhóm thế khác nhau ở vị trí para của vòng benzene.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của

các hợp chất điều chế được.

Khảo sát cấu trúc của 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất

điều chế được bằng các phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ proton.

Phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan.

Tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất trong

phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ

Chí Minh.

Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng

Trang 5

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

ngoại, phổ cộng hưởng từ proton.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CHƯƠNG I

Trang 6

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine

I.1.1 Dị vòng benzothiazole

Benzothiazole là hợp chất dị vòng có 2 dị tố oxi và lưu huỳnh, gồm vòng

NH2

1,3-thiazole benzothiazole 2-aminobenzothiazole

benzene dung hợp với vòng thiazole.

Hợp chất benzothiazole có 3 đồng phân:

3 N

S 1

Benzothiazole (1,3-benzothiazolione)

2 S 1

Benzo[d]isothiazole (1,2-benzothiazolione)

2 N 1

Benzo[c]isothiazole (2,1-benzothiazolione)

Trong 3 loại benzothiazole, các hợp chất loại 1,3-benzothiazolione được

nghiên cứu tổng hợp nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực y dược, hóa

học…Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3-

Trang 7

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

benzothiazolione (benzothiazole), cụ thể là các dẫn xuất của benzothiazol-2-amine.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích

Bằng các phương pháp bán thực nghiệm [15], tác giả đã tính toán được điện

tích, độ dài liên kết và góc liên kết của benzothiazol-2-amine thu được như sau:

Kết quả tính toán mật độ electron phân bố trên phân tử benzothiazol-2-amine

có sự thay đổi C4 > C6 > C7 >C5. Do đó trong các phản ứng thế electrophile, tác nhân

sẽ thuận lợi tấn công vào C4 > C6 > C7 >C5 của benzothiazol-2-amine còn các tác

nhân nucleophile tấn công thuận lợi theo thứ tự ngược lại.

I.1.3 Sự tautomer hóa

H N

NH2

Các dạng cấu trúc tautomer hóa của benzothiazol-2-amine [15]

I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine

I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure

Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng vòng,

NHR'

H N

NHR'

Trang 8

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

tạo thành benzothiazol-2-amine khi có mặt Br2 trong CHCl3 [4]

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Áp dụng phương pháp này, năm 1949, Johanson và các cộng sự đã tổng hợp

thành công 6-methylmercaptobenzothiazol-2-amine từ 4-

Br2/ CHCl3

NH2

N H

methylmercaptophenylthioure [5]

I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde

Trong môi trường acid (hoặc base), o-aminothiophenol ngưng tụ với aldehyde,

tạo thành sản phẩm base Schiffs trung gian, đây là hợp chất có thể phân tách được.

Hợp chất base Schiffs trung gian sẽ đóng vòng, tách proton tạo benzothiazol-2-amine

H N

NH2

base Schif f s

H N

FeCl3

NH2

-2H

khi có mặt FeCl3.

I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide

Khi phản ứng với acid, quá trình đóng vòng cũng xảy ra tương tự như quá

H N

NH2

-H2O

trình trên:

I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate

Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành nhóm amin, sau đó quá trình đóng

Trang 9

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

vòng nội phân tử xảy ra do sự hoạt động mạnh của nhóm thiocyanate.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

NH2

NO2

Sn/HCl

NH2

SCN

S (1)

I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole

Có thể điều chế (1) bằng phản ứng của benzothiazole với tác nhân nucleophile

mạnh (NaNH2). Phản ứng được thực hiện trong dung môi trơ ở nhiệt độ cao và xảy ra

150oC

+ NaNH2

NH2

decalin

theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm (SNAr).

I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT

BENZOTHIAZOL-2-AMINE

Những hợp chất chứa dị vòng benzothiazole ngày càng được nghiên cứu tổng

hợp và thử nghiệp hoạt tính sinh học. Những nghiên cứu trước đây cho thấy đa số các

hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và dẫn xuất thế của benzothizole đều có hoạt tính

kháng khuẩn, hạn chế sự phát triển của khối u, chống co giật… [5], [10], [13]

I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine

Gaurav Alang và các cộng sự [1], [8] đã tổng hợp thành công 6-

methylbenzothiazol-2-amine và chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất thế của

hydrazine bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và hydrazine,

sau đó ngưng tụ với các dẫn xuất thế khác nhau của acetophenone

Tất cả các hợp chất được thử hoạt tính kháng khuẩn đối với vi khuẩn gram

dương S. aurerus, S. epidermidis và vi khuẩn gram âm P. aeruginosa, E. coli bằng

phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn với nồng độ các chất là 1mg/ml

Trang 10

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

với chất so sánh là Ampicillin.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CH3

H3C

HBr

NH2

HCl, H2O NH4SCN

H2SO4

NH2

NH2NH2 C2H4(OH)2

NH2

H3C

NHNH2

CH3

H3C

R1. R = 2'-f luoroacetophenone R2. R = 4'-f luoroacetophenone R3. R = 2'-chloroacetophenone R4. R = 4'-chloroacetophenone R5. R = p-hydroxyacetophenone R6. R = 2'-hydroxyacetophenone R7. R = 2',5'-dihydroxyacetophenone

CH3

Bảng 1: Kết quả phân tích vùng ảnh hưởng của một số chất đã tổng hợp

với một số loại vi khuẩn (so sánh với Apicillin)

Hoạt tính kháng khuẩn Hợp chất S. aureus S. epidermidis P. aeruginosa E. coli

22 mm 20 mm 20 mm 21 mm Ampicillin

15mm (68%) - 10 mm (50%) 12 mm (57%) R1

10 mm (45%) 14mm (45%) 13 mm (65%) 14 mm (67%) R2

13 mm (59%) 8 mm (40%) 15 mm (75%) - R3

14 mm (63%) 10 mm (50%) - 13 mm (62%) R4

11 mm (50%) 8 mm (40%) 17 mm (85%) - R5

- 17 mm (85%) 10 mm (50%) 14 mm (67%) R6

Trang 11

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

13 mm (59%) - 12 mm (60%) 10 mm (48%) R7

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Kết quả cho thấy, các hợp chất từ (R3) và (R7) có hoạt tính kháng khuẩn giống

nhau với S. aureus và P. aeruginnosa, trong khi đó (R1) và (R4) có hoạt tính tương tự

đối với E. coli. Đặc biệt, (R5) có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn P. aeruginosa và

(R6) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với S. epidermidis.

I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate

Khi cho hợp chất benzothiazol-2-amine phản ứng với carbon disunfua, chúng

ta thu đươc muối dithiocarbamate tương ứng (2). Các ester dithiocarbamate (3a-d)

CS2

H N

NH2

NaOH

SNa

cũng được tạo thành khi alkyl hóa các muối trên.

S (2)

(1)

a b c d

H N

R C3H7 CH3C6H5 CH2COOEt

O2N

(3a-d)

I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide

Hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine cũng được nhiều tác giả nghiên cứu

tổng hợp. Thông thường, p-toluidine là chất đầu thường sử dụng, tạo thành hợp chất p-

tolylthioure. Sự vòng hóa thường được tiến hành trong dung môi acid acetic hoặc

chloroform với sự có mặt của brom hoặc acid sulfuric, acid chlohidric. A.

Pandurangan và các cộng sự [2] đã tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn

xuất thuộc thiosemicarbazide theo phương pháp này và chuyển hóa thành các dẫn xuất

Trang 12

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

khác nhau, cụ thể như sau:

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CH3

H3C

Br2/CHCl3

HCl, H2O

NH4SCN

NH2

NH4SCN

C6H5COCl

NH2

NH2NH2 etylenglycol

NH2

H3C

NHNH2

S O

CH3

H3C

NHN

S H3C

a. R = 3-NO2 (M1) b. R = 4-Br (M2) c. R =4-Cl (M3)

Các hợp chất (M1), (M2) và (M3) cũng được thử hoạt tính kháng khuẩn bằng

phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn. Các chất được thử hoạt tính

kháng khuẩn với các chủng S. aureus, P. aeruginosa và E. coli với nồng độ các chất là

1 mg/ml.

Bảng 2: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của các chất M1 M3

÷ Hợp chất S. aureus P. aeruginosa E. coli

22 mm 21 mm 21 mm Ampicillin

11 mm (50%) 18mm (85%) 12 mm (57%) M1

12 mm (54%) 14 mm (67%) 17 mm (81%) M2

10 mm (45%) 13 mm (62%) 11 mm (52%) M3

Kết quả cho thấy, (M1) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với P. aeruginosa,

(M2) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với E. coli và (M3) có hoạt tính kháng khuẩn

Trang 13

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

trung bình đối với 3 chủng vi khuẩn thử nghiệm.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide

Từ dẫn xuất benzothiazol-2-amine, người ta cũng có thể tổng hợp dẫn xuất

sulphonamide bằng cách ngưng tụ hợp chất benzothiazol-2-amine với các dẫn xuất

sulphonyl chloride, từ đó tổng hợp ra nhiều chất có ứng dụng quan trọng. Chẳng hạn,

V.A. Jagtap và các cộng sự [3] đã tổng hợp ra 2-amino-7-choloro-6-

NH2

KSCN, Br2

H N

NH2

H3C

Pyridine Ac2O

H N

H N S

CH3

CH3COOH 80%

H N S

NH2

OH2C

NO2

H N S

N C H

HSCH2COOH

NO2

H N S

H2N

NO2

H N S

fluorobenzothiazole, từ đó tổng hợp các dẫn xuất sulphonamide theo sơ đồ sau:

(A1-8)

A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8

2-NO2 3-NO2 4-NO2 2-Cl 3-Cl 4-Cl 4-COOH H

Các hợp chất đã tổng hợp được tác giả thử hoạt tính kháng khuẩn đối với các

Trang 14

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

chủng S. aureus, B. subtillis, E. coli, C. albicans, A. flavus, A. niger. Kết quả thử

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

nghiệm cho thấy, tất cả các hợp chất đều có hoạt tính kháng khuẩn với các chủng thử

nghiệm. Đặc biệt, hợp chất (A7), (A8) có hoạt tính kháng khuẩn khá mạnh.

I.3.5 Chuyển hóa thành các amide

Những hợp chất có chứa nhóm amino thường là những hợp chất rất hoạt động,

có nhiều khả năng chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau như đã trình bày. Những

hợp chất này đều có những hoạt tính quan trọng, có khả năng ứng dụng cao. Cho nên

việc chuyển hóa các hợp chất chứa benzothiazol-2-amine đang được quan tâm nghiên

cứu. Một trong những hướng chuyển hóa quan trọng của hợp chất amin là chuyển

thành amide, từ đó chuyển hóa thành hợp chất có chứa dị vòng quan trọng khác.

S.M.Hippargi và các cộng sự đã tổng hợp thành công 2-amino-7-choloro-6-

fluorobenzothiazole, từ đó điều chế dẫn xuất amide khi cho chất này tác dụng với

NH2

KSCN; Br2

NH2

CH3COOH

ClCH2COCl

H N

CH2Cl

H N

CH2R

chloroacetyl chloride [10]. Sơ đồ chuyển hóa cụ thể như sau:

(7a-e)

(6a-e)

R1 R2 R3 R4 R5

R

H N

NO2

CH3

Những hợp chất tổng hợp được đều có hoạt tính kháng khuẩn, trong đó chất

(R2), (R4), (R5) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với cả bốn loại vi khuẩn thử nghiệm

Trang 15

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

là E. coli, S. aureus, A. niger và C. albican.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Ngoài ra, các hợp chất benzothiazol-2-amine cũng được chuyển hóa thành các

dẫn xuất khác nhau với hoạt tính và khả năng ứng dụng cao. Năm 2011, Sukhbir L.

Khokra và các cộng sự đã nghiên cứu các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa

vòng benzothizole (N1 N3) cũng như dược tính của các hợp chất này [4]. Theo các

nghiên cứu, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-6- ÷

yl]benzamide (N1) đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy có hoạt tính chống ung

thư mạnh. Theo tài liệu này thì các hợp chất N-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N’-

benzothiazolyl urea có hoạt tính mạnh đối với các tế bào ung thư, đặc biệt là các chất

(N2) và (N3)

(N1)

HCl/H2O

NH4SCN

NH2

H3C

tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau:

(M1)

CH3

ClCH2COCl

Br2/CHCl3

H N

NH2

CH2Cl

H3C

S (M3)

(M2)

NH4SCN acetone, to

H3C

(M4)

p-X-C6H4-CHO

a. X = N(CH3)2 (M5) b. X = OCH3 (M6) c. X = Cl (M7)

H3C

II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine

II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M1)

Hóa chất

16,05 gam p-toluidine

13,5 ml HCl đậm đặc 36,46% ( d=1,18g/ml)

Trang 19

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

11,4 gam amonium thiocyanate

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

NH2.HCl

NH2

HCl

H3C

H N

NH2.HCl

NH4Cl

+ NH4SCN

NH2

H3C

Phương trình phản ứng

(M1)

Cách tiến hành

Cho 16,05 gam (0,15 mol) p-toluidine vào bình cầu 250 ml, sau đó thêm tiếp

vào hỗn hợp 13,5 ml acid chlohydric đậm đặc và 37,5 ml nước. Hỗn hợp được lắc đều

và tiến hành đun hồi lưu đến khi đồng nhất (30 phút). Hỗn hợp được để nguội đến

nhiệt độ phòng và thêm vào 11,4 gam (0,15 mol) amonium thiocyanate. Tiến hành đun

hồi lưu hỗn hợp trong vòng 4 giờ. Chất rắn màu trắng tách ra được lọc, để khô và kết

tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước. Để khô và cân, thu được 15,06 gam sản phẩm dưới dạng tinh thể hình khối, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy ổn định là 187,5oC.

Hiệu suất phản ứng đạt 60,48%.

II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2)

Hóa chất

16,6 gam p-tolyl thioure (M1)

140 ml chloroform

16 gam brom

Trang 20

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Dung dịch amoniac 25%

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

H N

CHCl3

+ HBr

+ Br2

NH2.HBr

NH2

H3C

Phương trình phản ứng

(M1)

+ NH4Br

NH2.HBr + NH3

NH2

H3C

(M2)

Cách tiến hành

Hòa tan 16,6 gam ( 0,1 mol) (M1) vào trong 100ml chloroform và được khuấy bằng máy khuấy từ. Hỗn hợp được giữ ở nhiệt độ dưới 5oC bằng cách ngâm trong

nước đá trong suốt quá trình tiến hành phản ứng. Thêm từ từ 16 gam brom hòa tan

trong 40ml chloroform vào hỗn hợp trong khoảng 2 giờ. Sau khi brom được thêm vào

hết, hỗn hợp được tiếp tục khuấy tiếp trong 2 giờ và đun hồi lưu cách thủy trong vòng

4 giờ đến khi không còn thấy khí HBr thoát. Chất rắn tách ra được lọc, để khô cho bay

hết chloroform, sau đó hòa tan trong nước và trung hòa bằng dung dịch ammonic 25%

đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn. Kết tủa được để khô và kết tinh lại trong hỗn

hợp ethanol : nước. Để khô và cân, thu được 11,48 gam sản phẩm dưới dạng tinh thể hình kim, màu trắng với nhiệt độ nóng chảy ổn định là 133,4oC. Hiệu suất phản ứng

đạt 70,00 %

II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine

II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3)

Hóa chất

16,4 gam 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2)

6,9 gam kali carbonate

Trang 21

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

70 ml chloroform

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

11,3 gam chloroacetyl chloride

CH2Cl

K2CO3

HCl

NH2 + ClCH2COCl

H3C

Phương trình phản ứng

(M3)

(M2)

Cách tiến hành

Cho vào bình cầu 250 ml hỗn hợp gồm 16,4 gam (M2) (0,05 mol) và 3,45 gam

K2CO3. Hòa tan hỗn hợp bằng một lượng chloroform đến khi vừa tan (khoảng 50ml)

và lắc đều. Cho 5,65 gam (0,05 mol) chloroacetyl chloride vào trong bình tam giác

chứa sẵn 20ml chloroform. Ngâm bình cầu trong nước đá, cho từ từ hỗn hợp

chloroacetyl chloride trong chloroform vào, vừa cho vừa lắc đều. Hỗn hợp sau đó

được đun hồi lưu trong vòng 30 phút đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn. Để nguội,

lọc lấy chất rắn, để khô và kết tinh trong hỗn hợp rượu : nước. Để khô và cân, thu

được 8,36 gam tinh thể dưới dạng hình kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 204,1oC. Hiệu suất phản ứng đạt 69,52%.

II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

(M4)

Hóa chất

2,41 gam 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3)

1,94 gam kali thiocyanate

50 ml acetone khan

Trang 22

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phương trình phản ứng

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CH2Cl

+ KSCN

H3C

(M4)

(M3)

+ KCl

Cách tiến hành

Cho vào cầu 250 ml hỗn hợp gồm 2,41 gam (0,01 mol) (M3), 1,94 gam

KSCN (0,02 mol). Hòa tan hỗn hợp trong 50ml acetone khan và đun hồi lưu cách thủy

trong vòng 3 giờ. Chất rắn sinh ra được lọc, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp

dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 1,56 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu nâu đỏ, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 236,3oC. Hiệu suất phản ứng đạt 59,32%.

II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M5)

Hóa chất

0,66 gam 5-imino-1-(6-methylbenzothiazol-2-y)thiazolidin-2-one (M4)

0,74 gam 4-(dimethylamino)benzaldehyde

0,41 gam natri acetate

30 ml acid acetic băng

Trang 23

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phương trình phản ứng

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CHO

H3C

(H3C)2N

(M4)

+ H2O

N(CH3)2

H3C

(M5)

Cách tiến hành

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,75 gam

(0,005 mol) 4-(dimethylamino)benzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate. Hòa

tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng

5 giờ. Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy mạnh. Lọc lấy chất rắn

tách ra, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được

0,54 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu đỏ cam, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 253,3oC. Hiệu suất phản ứng đạt 60,34%.

II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M6)

Hóa chất

0,66 gam 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4)

0,68 gam 4-methoxybenzaldehyde (d=1,12g/ml)

0,41 gam natri acetate

Trang 24

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

30 ml acid acetic băng (d=1,05 g/ml)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CHO

H3C

H3CO

Phương trình phản ứng

(M4)

+ H2O

OCH3

H3C

(M6)

Cách tiến hành

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,68 gam

(0,005 mol) 4-methoxybenzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetat. Hòa tan hỗn

hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ.

Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy. Lọc lấy chất rắn tách ra, để

khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 0,48 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 207,9oC. Hiệu

suất phản ứng đạt 50,39%.

II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M7)

Hóa chất

0,66 gam 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4)

0,70 gam 4-chlorobenzaldehyde

0,41 gam natri acetate

Trang 25

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

30 ml acid acetic băng

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CHO

H3C

Phương trình phản ứng

S (M4)

+ H2O

H3C

(M7)

Cách tiến hành

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,70 gam

(0,005 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate. Hòa tan hỗn

hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ.

Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy mạnh. Lọc lấy chất rắn, để khô

và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 0,51 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 264,1oC. Hiệu suất

phản ứng đạt 53,06 %.

II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC

II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo bằng máy SMP3 ở phòng thực hành

Hóa hữu cơ khoa Hóa trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR-

8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, thực hiện tại khoa Hóa trường Đại học

Trang 26

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)

Phổ 1H- NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz trong

dung môi DMSO thực hiện tạị Phòng cộng hưởng từ hạt nhân-Viện Hóa học- Viện

Trang 27

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CHƯƠNG III:

Trang 28

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine

Xuất phát từ p-toluidine, hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine được tổng

hợp thông qua chất trung gian là p-tolylthioure.

III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M1)

H N

NH2

+ NH4Cl

+ NH4SCN + HCl

NH2

H3C

III.1.1.1 Phương trình phản ứng

(M1)

III.1.1.2 Cơ chế phản ứng

Theo tài liệu [11], thì phản ứng này xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile. Tác

nhân nucleophile (nhóm amino trong p-toluidine) tấn công vào carbon của ion

thiocyanate, sau đó là quá trình chuyển vị proton tạo thành chất (M1). Cơ chế phản

NH2

H2N

NH2

+ S

CH3

ứng được biểu diễn cụ thể như sau:

III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc

III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M1)

3spC -H. Dao động với tần số

Trên phổ hồng ngoại (IR) của (M1) xuất hiện pic hấp thụ có tần số 3437 cm-1 và 3277 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết N-H, pic hấp thụ có giá trị từ 2950-2850 cm-1 là dao động hóa trị của liên kết

Trang 29

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

3001 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2-H. Ngoài ra pic hấp thụ ứng với dao động hóa trị C=C thơm cũng xuất hiện ở tần số 1613 cm-1 và 1533 cm-1.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

HHNN

NNHH22

CCHH33

Hình 1: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M1)

III.1.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M1)

Kết quả phổ hồng ngoại cuả (M1) phù hợp với kết quả đã công bố trong tài

liệu [8]. Từ đặc điểm phổ IR chúng tôi có thể kết luận hợp chất (M1) đã được tổng hợp

thành công. Hợp chất (M1) đã được nhiều tác giả tổng hợp, cho nên chúng tôi không tiến hành nghiên cứu phổ 1H-NMR của chất này.

Theo tài liệu [1], hợp chất (M1) có đặc trưng về phổ 1H-NMR như sau: 9,55

ppm (2H, singlet, NH2), 7,19-7,10 ppm (4H, doublet, Ar-H), 2,24 ppm (3H, singlet,

Trang 30

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

CH3).

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2)

NH2.HBr

NH2

CHCl3

+ HBr

+ Br2

III.1.2.1 Phương trình phản ứng

(M1)

CH3

NH2

NH2.HBr

+ NH4Br

+NH3

CH3

CH3 (M2)

III.1.2.2 Cơ chế phản ứng

Trong giai đoạn này, chúng ta phải tiến hành phản ứng đóng vòng thioure

(M1) thành hợp chất benzothiazole (M2). Theo [13], phản ứng chuyển từ (M1) thành

(M2) được gọi là phản ứng Huggershoff. Phản ứng này được thực hiện khi cho (M1)

tác dụng với brom trong chloroform, sau đó tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp thu được.

Theo tài liệu [13], người ta đề nghị cơ chế phản ứng thông qua các giai đoạn

như sau:

Giai đoạn 1: Oxi hóa thioure bằng brom tạo thành hợp chất sulfenyl bromide

tương ứng. Do hợp chất hình thành rất dễ thủy phân trong nước nên khi tiến hành phản

H N

NH2

chlorofom

+ HBr

S Br

H3C

Trang 31

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

ứng này, dung môi chloroform sử dụng phải thực sự tinh khiết.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Giai đoạn 2: Phản ứng thế electrophile vào vòng thơm (SEAr) dưới tác nhân là

nguyên tử lưu huỳnh

Trong hợp chất sulfenyl bromide hình thành, nguyên tử lưu huỳnh bị brom hút

electron nên lưu huỳnh mang một phần điện tích dương và thể hiện tính electrophile.

Lưu huỳnh đóng vai trò tác nhân electrophile và thế vào vòng thơm. Vòng

H N

-H+

-Br-

H3C

HBr

NH3

NH2.HBr

NH2

H3C

benzothiazole được hình thành sau quá trình tautome hóa do sự ưu tiên tạo vòng thơm.

Sản phẩm sinh ra là một hợp chất amine, trong khi môi trường phản ứng có

HBr nên hợp chất sinh ra tồn tại dạng muối, để hoàn trả về amin, chúng ta cần trung

hòa sản phẩm bằng dung dịch NH3.

III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc

III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (M2)

3spC -H. Ngoài ra,

Trên phổ IR của hợp chất (M2) xuất hiện các pic hấp thụ ở 3398 cm-1 và 3264 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H. Dao động hóa trị của liên kết C=C thơm cũng thể hiện trên phổ ở tần số 1634 cm-1 và 1541 cm-1, đám pic hấp thụ ở tần số 2950 - 2850 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết

dao động hóa trị của liên kết C-S cũng xuất hiện ở tần số 1254 cm-1.

Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của (M2) khá phù hợp với tài liệu [8], điều

Trang 32

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

này cho phép chúng tôi kết luận hợp chất (M2) đã được tổng hợp thành công.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

NNHH22

HH33CC

Hình 2: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M2)

III.1.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M2)

Theo tài liệu [8], phổ cộng hưởng từ proton của hợp chất (M2) có các đặc

trưng như sau: 3,45 ppm (2H, singlet, NH2), 7,32-7,26 (3H, multiplet, Ar-H), 2,34

ppm (3H, singlet, CH3).

III.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-

amine

III.2.. Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3)

CH2Cl

K2CO3

+ HCl

NH2 + ClCH2COCl

H3C

III.2.1.1 Phương trình phản ứng

(M3)

(M2)

Trang 33

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

III.2.1.2 Cơ chế phản ứng

Phản ứng giữa (M2) và chloroacetyl chloride để tạo thành amide (M3) xảy ra

theo cơ chế cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl, với hai giai đoạn:

Giai đoạn 1: Nguyên tử nitơ trong nhóm –NH2 đóng vai trò tác nhân

nucleophile tấn công vào carbon carbonyl mang một phần điện tích dương, đây là giai

đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng.

Giai đoạn 2: Quá trình tách nguyên tử Cl và loại proton H+ tạo thành sản

CH2Cl

NH2

H2 N

CH2Cl

H3C

phẩm cuối cùng.

(M2)

-Cl- -H+

H N

CH2Cl

H3C

(M3)

III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc

III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (M3)

Trên phổ của (M3) xuất hiện có cường độ mạnh với tần số 1732 cm-1, đặc

trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O. Đây là dấu hiệu đặc trưng phân biệt

(M3) và (M2) và chứng tỏ sự tạo thành hợp chất amide. Các pic hấp thụ còn lại trên

phổ IR của (M3) cũng tương tự (M2) do có những liên kết giống nhau. Dao động hóa trị của C=C thơm đặc trưng với tần số 1607 cm-1 và 1541 cm-1, dao động hóa trị của liên kết N-H cũng xuất hiện với tần số 3466 cm-1. Pic hấp thụ với tần số 2949 cm-1 đặc

3spC -H

Trang 34

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

trưng cho dao động hóa trị của liên kết

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

NNHH

CCHH22CCll

HH33CC

Hình 3: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M3)

III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M3)

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc của (M3) thông qua phổ cộng hưởng

từ proton. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ proton của (M3) cho phép chúng tôi

khẳng định hợp chất (M4) đã được tổng hợp thành công.

Về cường độ của các tín hiệu trên phổ 1H-NMR cho thấy có tổng cộng 9

proton được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 2 : 1 : 1 : 1 : 1 phù hợp

với cấu trúc dự đoán của (M3)

đối bằng 3 và độ chuyển dịch Trong vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ tương = 2,412 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H1

trong nhóm metyl. Trong vùng này, một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng = 2 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H6. Tín hiệu này 2 và độ chuyển dịch

Trang 35

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

dịch chuyển về trường yếu hơn do sự giảm chắn cả nguyên tử clo và nhóm carbonyl kề

bên.

bằng 1 và độ chuyển dịch Trong vùng trường yếu, xuất hện một tín hiệu singlet với cường độ tương đối = 12,630 ppm, tín hiệu này là của proton H5 (NH trong

amide). δ

Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,257-7,784 ppm là vùng

tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm và nhóm vinyl. Tín hiệu singlet với

cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch = 7,784 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H4. Tín hiệu của proton H4 dịch chuyển về trường yếu nhất trong các δ

proton thơm có thể là do ảnh hưởng rút của dị tố S, làm giảm mật độ electron tại vị trí và H3. Do ảnh hưởng của hiệu 4. Hai tín hiệu doublet còn lại là tín hiệu của proton H2

ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch

chuyển về trường mạnh hơn. Vì vậy, tín hiệu doublet với độ chuyển dịch = 7,649 ppm (3J = 8,0 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H3, còn tín hiệu doublet với độ δ

chuyển dịch = 7,266 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H2.

Trang 36

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

3

2 5 NH

6 CH2Cl

4 H3C 1

Hình 4: Phổ H1-NMR của hợp chất (M3)

III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

(M4)

CH2Cl

+ KCl

+ KSCN

H3C

III.2.2.1 Phương trình phản ứng

S (M4)

S (M3)

III.2.2.2 Cơ chế phản ứng

Phản ứng này được nhiều công trình nghiên cứu và là phương pháp chính để

tổng hợp nên dị vòng 4-thiazolidinone. Theo tài liệu [14], phản ứng này xảy ra qua hai

giai đoạn:

Trang 37

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Giai đoạn 1: Phản ứng thế nguyên tử clo bằng ion thiocyanate.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Phản ứng này xảy ra theo cơ chế thế nuclephile lưỡng phân tử (SN2) do dung

môi phản ứng là acetone phi proton và tác nhân nucleophile mạnh. Sản phẩm hình thành qua sự tấn công của tác nhân nucleophile SCN- vào carbon hình thành trạng thái

NCS

+ Cl-

SCN-

NCS H

Cl R

chuyển tiếp trung gian

Giai đoạn 2: Phản ứng đóng vòng nội phân tử.

Nguyên tử nitơ trong amide đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào

carbon mang một phần điện tích dương của nhóm thiocyanate. Sau đó, xảy ra quá trình

H3C

chuyển vị proton và hình thành sản phẩm:

III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc

III.2.2.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)

Trên phổ IR của (M4) xuất hiện pic hấp thụ với tần số 1717 cm-1, đặc trưng

cho dao động hóa trị của liên kết C=O vòng. Pic hấp thụ này có giá trị nhỏ hơn nhóm C=O của (M3) (1732 cm-1). Điều này có thể giải thích rằng nhóm C=O trong amide

vòng chịu sức căng và cố định của vòng, làm cho quá trình cộng hưởng xảy ra mạnh,

Trang 38

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

làm liên kết C=O yếu hơn. Tín hiệu dao động của nhóm N-H trong phổ cũng xuất hiện

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

trong vùng tần số trên 3100 cm-1 nhưng tín hiệu bị chập nên không thể hiện rõ trên phổ

hồng ngoại. Một số tín hiệu đặc trưng khác cũng được ghi nhận qua phổ IR của (M3) : dao động hóa trị của C=C thơm xuất hiện ở tần số 1581 cm-1 và 1557 cm-1 , dao động

3spC -H xuất hiện ở tần số 2932 cm-1.

HH33CC

HHNN

của liên kết

Hình 5: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M5)

III.2.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc (M4) qua phổ 1H-NMR. Kết quả phổ

cộng hưởng từ proton của (M4) cho phép chúng tôi khẳng định hợp chất (M4) đã tổng

hợp thành công.

Về cường độ tín hiệu, trên phổ 1H-NMR của hợp chất (M4) cho thấy có tổng

cộng 9 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 2 : 1 : 1 : 1 : 1

Trang 39

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

phù hợp với cấu trúc dự đoán của (M4).

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Trên phổ 1H-NMR tín hiệu singlet, có cường độ tương đối bằng 3 và có độ dịch chuyển hóa học δ = 2,401 ppm là 3 proton H1, tức là các proton thuộc nhóm

methyl. Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch δ = 4,041 ppm, đó là tín hiệu của hai proton H6.

Tại vùng trường yếu xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1

và độ chuyển dịch δ = 12,242 ppm, đó là tín hiệu của proton thuộc nhóm imin H5.

Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,250-7,738 ppm là vùng

tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm. Tín hiệu singlet với cường độ bằng 1, độ chuyển dịch δ = 7,738 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H4. Do ảnh

hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I

của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó, tín hiệu doublet với chuyể dịch δ = 7,668 ppm (3J = 8,5 Hz) là của proton H2, còn tín hiệu doublet với độ chuyển dịch δ = 7,258 ppm (3J = 8,0 Hz) là của proton H3.

3

6

2 1 H3C

4

5

Trang 40

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Hình 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất (M4)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

III.2.3 Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

Chúng tôi đã tổng hợp 3 chất thuộc 5-arylidene-2-imino-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one, bao gồm các chất

 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-

yl)thiazolidin-4-one (M5)

 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2-

yl)thiazolidin-4-one (M6)

 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-

yl)thiazolidin-4-one (M7)

CHO

+ H2O X

H3C

III.2.3.1 Phương trình phản ứng

S (M4)

(M5,6,7)

a. X = N(CH3)2 (M5) b. X = OCH3 (M6) c. X = Cl (M7)

III.2.3.2 Cơ chế phản ứng

Phản ứng tạo thành các hợp chất (M5), (M6), (M7) là phản ứng ngưng tụ của

hợp chất thuộc benzaldehyde thơm và hợp chất có chứa hợp phần metilen linh động

khi có acid hoặc base làm xúc tác.

Các phản ứng tổng hợp (M5), (M6), (M7) được chúng tôi tiến hành trong môi

trường acid acetic. Cơ chế phản ứng này xảy ra qua các giai đoạn sau

Giai đoạn 1: Andol hóa

Xúc tác acid có vai trò quan trọng trong việc enol hóa hợp phần metilen của

(M4) và hoạt hóa nhóm carbonyl trong các benzaldehyde thế. Trước tiên là phản ứng

Trang 41

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

enol hóa

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

H+

H3C

-H+

H3C

Proton H+ cũng có vai trò hoạt hóa nhóm carbonyl trong các dẫn xuất thế của

benzaldehyde. Khi proton hóa nhóm carbonyl, oxi trở nên mang điên dương làm cho

quá trình rút electron mạnh, làm điện tích dương trên carbon tăng lên. Quá trình cộng

+ H+

nucleophile vào các hợp chất này trở nên dễ dàng hơn

Enol của (M4) sẽ cộng vào aldehyde đã được hoạt hóa theo cơ chế cộng

nucleophile, sau đó loại proton hoàn trả xúc tác tạo thành hợp chất dạng β-hidroxy

Trang 42

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

keton.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

H3C

S (M4)

H3C

-H+

H3C

Giai đoạn 2: Croton hóa

Thường thì sản phẩm của giai đoạn anđol hóa không phải là sản phẩm cuối

cùng mà nó thường bị đề hyđrat hóa dưới tác dụng của acid hoặc base ngay ở nhiệt

độ thường hoặc khi đun nóng với axit vô cơ.

Trong trường hợp đề hyđrat hóa sản phẩm cộng anđol với xúc tác base thì

phản ứng có thể xảy ra theo “cơ chế enol” hay theo “cơ chế carbocation” tùy theo

bản chất của nhóm thế trong sản phẩm cộng anđol.

Cơ chế 1: Nếu ở phía gần nhóm –OH có nhóm thế rút electron thì proton sẽ

ưu tiên tấn công vào nhóm carbonyl để tạo ra enol, enol này tiếp tục chuyển thành

hợp chất carbonyl , - không no.

Trang 43

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

α β

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

+H+

C l

H3C

-H+

H2O

+H+

H3C

+H2O

H3C

(M7)

Cơ chế 2: Ngược lại, nếu ở phía gần nhóm –OH có nhóm thế đẩy electron. Để

có thể làm tăng độ ổn định của carbocation thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm

H2O

+H+

H3C

-H2O

-H+ H3C

H3C

OH và sau quá trình tách nước sẽ tạo ra hợp chất carbonyl α,β- không no.

(M5,6)

X = -N(CH3)2, -OCH3

Trang 44

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

III.2.3.3 Nghiên cứu cấu trúc

III.2.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR)

Trên phổ IR của (M5), (M6) và (M7) đều xuất hiện những tín hiệu đặc trưng

chung. Cả ba phổ đồ đều xuất hiện dao động hóa trị của nhóm NH ở tần số khoảng hơn 3400 cm-1. Ngoài ra còn có tín hiệu dao động hóa trị của C=C thơm trong khoảng 3spC -H trong khoảng 2916- 2965 cm-1, 1632-1524 cm-1, dao động hóa trị của liên kết

2spC -H xuất hiện trong khoảng tần số 3036 – 3057 cm-1.

dao động hóa trị của

Khi so sánh phổ của (M5), (M6) với (M4), chúng ta thấy dao động hóa trị của

nhóm C=O đều thay đổi, thể hiện cụ thể qua bảng sau:

Bảng 3: Một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp

H3C

chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

Hợp chất X Tần số dao động (cm-1)

N-H C=O C=C thơm Csp3-H Csp2-H

1632 3505 1722 2965 3057 -N(CH3)2 M5 1609

1587 3462 1709 2918 > 3000 -OCH3 M6 1570

Trang 45

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

1578 -Cl 3433 1682 2916 3036 M7 1524

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

NN((CCHH33))22

HH33CC

HHNN

Hình 7: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M5)

III.2.3.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)

III.2.3.3.2.1 Hợp chất 2-imino-5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M5)

Về cường độ tín hiệu trên phổ 1H-NMR của hợp chất (M5) cho thấy có tổng

cộng 18 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 6 : 2 : 1 : 2 : 1 :

2 : 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của hợp chất (M5).

Trong vùng trường yếu, trên phổ (M5) cũng xuất hiện tín hiệu singlet với = 12,618 ppm, là proton H5 của nhóm cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch

imin . δ

Trong vùng trường mạnh, xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ tương

đối bằng 3 xuất hiện với độ chuyển dịch = 2,424 ppm.Tín hiệu này được quy kết là

Trang 46

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

tín hiệu của các proton H1. Cũng trong vùng này, tín hiệu singlet với cường độ tương

đối bằng 6 và độ dịch chuyển = 3,038 ppm là tín hiệu của proton H11.

δ Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 6,860- 7,817 là vùng

tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm và nhóm vinyl. Trong vùng này, xuất ppm

hiện hai tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2 với độ chuyển dịch

= 6,868 = 7,540 ppm được quy kết là tín hiệu của các cặp proton (H7, H8) và (H9, ppm và H10). Trong vòng benzene có nhóm thế amine đẩy electron nên làm mật độ electron tại (H9, H10) cao hơn mật đô electron tại (H7, H8) nên tín hiệu của proton (H9, H10) dịch = 6,868 ppm (3J =

chuyển về trường mạnh hơn. Do đó tín hiệu với độ chuyển dịch 8,5 Hz) được quy kết là proton ( H9, H10), còn tín hiệu với độ chuyển dịch = 7,540 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của các proton (H7, H8). Hai tín hiệu δ

doublet với cường độ tương đối bằng 1 cũng xuất hiện trong vùng này được quy kết là các proton H2 và H3. Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng

benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Cho nên tín = 7,304 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của = 7,809 ppm (3J = 8,0 Hz) được quy δ

hiệu với độ chuyển dịch proton H2. Tín hiệu doublet với độ chuyển dịch kết là tín hiệu của proton H3.

sẽ ít bị thay đổi bởi nhóm thế này. Bằng cách so sánh giữa các phổ của (M5) và

δ Trên phổ 1H-NMR còn hai tín hiệu singlet và cường độ tương đối đều bằng 1 là tín hiệu của proton H4 và H6. Chúng ta có thể quy kết tín hiệu của các proton bằng cách so sánh phổ 1H-NMR giữa (M5) và (M6), (M7). Chúng ta thấy rằng proton H4 nằm cách xa nhóm thế trên vòng benzene hơn proton H6, cho nên tín hiệu của proton H4

(M6), (M7), chúng ta có thể quy kết tín hiệu singlet với độ chuyển dịch = 7,771 ppm là của proton H4, do tín hiệu này ít thay đổi khi nhóm thế thay đổi. Tín hiệu singlet còn = 7,645 ppm là tín hiệu của proton H6. lại với độ chuyển dịch

Trang 47

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

7

6

3

9

2

8 11 N(CH3)2

10 1 H3C

4

5

Hình 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất (M5)

III.2.3.3.2.2 Hợp chất 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M6)

Về cường độ tín hiệu trên phổ 1H-NMR của hợp chất (M6) cho thấy có tổng

cộng 15 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 3 : 2 : 1 : 2 : 1 :

1 : 1: 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của hợp chất (M6)

Trong vùng trường mạnh của phổ 1H-NMR của (M6) xuất hiện hai tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 là proton H1 của nhóm methyl và proton H11 của nhóm methoxy. Proton H11 của nhóm methoxy được giảm chắn mạnh hơn nên tín

chuyển dịch hiệu trên phổ đồ sẽ dịch chuyển về trường yếu hơn. Do đó, tín hiệu singlet với độ = 3,846 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H11 còn tín hiệu singlet

với độ chuyển dịch = 2,423 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H1. δ

Trang 48

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Tương tự như trên phổ của (M5), trong vùng trường yếu của (M6) cũng xuất = 12,800 ppm là tín hiệu của proton H5 của hiện tín hiệu singlet với độ chuyển dịch

nhóm imin do proton này được giảm chắn mạnh. δ

Trên phổ đồ còn xuất hiên cụm tín hiệu trong khoảng 7,145 – 7,819 ppm là

vùng tín hiệu đặc trưng của các proton trong vòng thơm và và proton của nhóm vinyl.

Trên phổ đồ xuất hiện hai tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2 chỉ có thể là tín hiệu của các cặp proton (H7, H8) và (H9, H10). Tương tự như trong (M5) trong vòng

benzene có nhóm thế methoxy là nhóm đẩy electron mạnh bằng hiệu ứng cộng hưởng

dương nên mật độ electron tại các vị trí 9,10 cao hơn tại các vị trí 7,8 nên các proton H9, H10 bị chắn mạnh, tín hiệu trên phổ đồ sẽ dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó, = 7,154 ppm (3J = tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2, độ dịch chuyển 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton (H9, H10). Tín hiệu doublet với cường độ = 7,666 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín

tương đối bằng 2 và độ dịch chuyển hiệu của hai proton (H7, H8). δ

Ngoài ra, trên phổ đồ còn xuất hiện hai tín hiệu doublet và cường độ tương đối bằng 1 chỉ có thể là tín hiệu của proton H2 và H3. Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của

nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về

chuyển

trường mạnh hơn. Do đó, tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ dịch = 7,312 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H2, còn tín = 7,811 ppm (3J = δ

hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ dịch chuyển 8.0 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H3. δ

Trên phổ còn lại hai tín hiệu singlet và cường đô tương đối bằng 1 là tín hiệu của hai proton còn lại là H4 và H6. Tương tự (M5), chúng ta có thể quy kết hai tín hiệu này bằng cách so sánh các phổ đồ với nhau và proton H4 ở xa nhóm thế hơn nên tín

hiệu ít thay đổi khi nhóm thế thay đổi. Do đó, chúng tôi có thể quy kết tín hiệu singlet

= 7,779 ppm là tín hiệu của proton

=7,728ppm δ

Trang 49

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

với cường độ tương đối bằng 1 và độ dịch chuyển H4, còn tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch là tín hiệu của proton H6. δ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

7

6

3

9

2

8 11 OCH3

10 1 H3C

4 HN 5

Hình 9: Phổ 1H-NMR của hợp chất (M6)

III.2.3.3.2.3 Hợp chất 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-

methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M7)

Về cường độ tín hiệu trên phổ 1H-NMR của hợp chất (M5) cho thấy có tổng

cộng 12 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 1 : 2 : 2 : 3 : 1

phù hợp với cấu trúc dự đoán của (M7).

Tại vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ bằng 1 và

độ dịch chuyển δ = 12,926 ppm, được quy kết là proton H5 của nhóm imin =NH.

Tại vùng trường yếu, xuất hiên một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 và độ dịch chuyển δ = 2,429 ppm, tín hiệu này chỉ có thể là proton H1 của

Trang 50

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

nhóm methyl.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong vùng 7,319- 7.821 là vùng tín

hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm và nhóm vinyl. Trong vùng này xuất ppm

hiên 2 tín hiêu doublet với cường độ tương đối bằng 2 là tín hiệu của các cặp proton (H7, H8) và (H9, H10). Do sự cộng hưởng mạnh từ vòng thơm vào nhóm carbonyl trong

vỏng thiazolidine làm mật độ electron tại các vị trí 9, 10 cao hơn 7, 8. Do đó các proton (H9, H10) dịch chuyển về trường mạnh hơn các proton (H7, H8). Do đó, tín hiệu = 7,721 ppm (3J = 8 Hz) được quy kết là tín hiệu của các proton = 7,658 ppm (3J = 8,5 Hz) là tín hiệu của

với độ chuyển dịch (H7, H8), còn tín hiệu với độ chuyển dịch δ proton (H9, H10). δ

1 và độ chuyển dịch Trên phổ của (M7) còn xuất hiện tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng = 7,327 ppm đươc quy kết là tín hiệu của proton H2 hoặc H3. Do

tín hiệu doublet nên hai proton này sẽ tương tác với nhau nên trên phổ đồ sẽ còn một δ

tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1. Chúng ta có thể thấy trên phổ đồ có

một tín hiệu có thể là doublet nhưng có thể do bị chập xuất hiện với độ chuyển dịch

= 7,821 ppm. Cũng như (M5) và (M6), do hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng δ benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó, tín = 7,327 ppm (3J = 8

= δ

hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H2, còn tín hiệu còn lại với độ chuyển dịch 7,821 ppm là tín hiệu của proton H3. δ

Trên phổ còn lại hai tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 là tín hiệu của proton còn lại là H4 vả H6. Cũng như phổ của (M5) và (M6), proton H4 sẽ ít chịu

quy kết tín hiệu singlet với độ chuyển dịch ảnh hưởng của nhóm thế trên vòng benzene nên so sánh giữa các phổ, chúng ta có thể = 7,774 ppm là tín hiệu của proton H4

cỏn tín hiệu singlet với độ chuyển dịch = 7,800 ppm là tín hiệu của proton H6. δ

Trang 51

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

7

6

3

9

2

8

10 1 H3C

4

5

Hình 10: Phổ 1H-NMR của hợp chất (M7)

III.3 TÓM TẮT KẾT QUẢ PHÂN TÍCH PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ

CÔNG HƯỞNG TỪ PROTON CỦA CÁC HỢP CHẤT

Kết quả phân tích phổ IR và 1H-NMR của các hợp chất được tóm tắt ở bảng 6

Trang 52

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

và 7 tương ứng:

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Bảng 4: Tính chất vật lí và một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng

ngoại của các hợp chất đã tổng hợp.

Tần số (cm-1) Nhiệt độ Hợp Màu sắc, C=Cthơm chất trạng thái N-H C=O Csp3-H Csp2-H nóng chảy(oC) C-N

1612 3437 Chất rắn, 2950- - 187,5 3001 M1 màu trắng 2850 1533 3277

1634 3398 2950- Hình kim, - 133,4 >3000 M2 2850 màu trắng 1541 3264

1607 Hình kim, 204,1 2949 3055 3466 1732 M3 màu trắng 1541

1582 Chất rắn, 236,3 2932 3071 >3100 1717 M4 vàng nâu 1557

1632 Chất rắn, đỏ 253,3 2965 3057 3505 1722 M5 cam 1609

1587

Chất rắn, 207,9 2918 > 3000 3462 1709 1570 M6 vàng tươi

Trang 53

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

1632 Chất rắn, 264,1 2916 3036 3433 1682 M7 vàng nhạt 1609

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Bảng 5: Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất đã tổng hợp

7

6

3

9

2

6 5 NH

8 11 X

6 CH2Cl

10 1 H3C

4 HN 5

(M3)

(M4)

HN 5 (M5,6,7)

Các Tín hiệu ( (ppm), J (Hz))

proton δ M3 M4 M6 M7 M5 ở vị trí

2,412 2,401 2,424 2,423 2,429 1 (s, 3H) (s, 3H) (s, 3H) (s, 3H) (s,3H)

7,258 7,304 7,312 7,327 2 7,266 (d,1H,3J=8,5) (d,1H,3J=8) (d,1H,3J=8,5) (d,1H,3J=8,5) (d,1H,3J=8,5)

7,649 7,668 7,809 7,811 7,821 3 (d,1H,3J=8) (d,1H,3J=8,5) (d,1H,3J = 8) (d,1H,3J=8) (d, 1H)

7,784 7,738 7,771 7,779 7,774 4 (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H)

12,630 12,242 12,618 12,800 12,926 5 (s, 1H) (s,1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H)

4,443 4,041 7,645 7,728 7,800 6 (s, 2H) (s, 2H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H)

7,540 7,666 7,721 7,8 - - (d,2H,3J=8,5) (d,2H,3J=8,5) (d,2H,3J=8)

6,868 7,154 7,658 9,10 - - (d,2H,3J=8,5) (d,2H,3J=8,5) (d,2H,3J=8,5)

Trang 54

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

3,038 3,846 - 11 - - (s, 6H) (s, 3H)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CHƯƠNG IV:

Trang 55

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Từ p-toluidine, chúng tôi tiến hành tổng hợp ra p-tolythioure (M1) và tổng hợp

thành công 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) bằng phản ứng Huggershoff với sự có

mặt của brom trong chloroform. Từ (M2), chúng tôi tiến hành tổng hợp một dãy chất

là các dẫn xuất amide và hợp chất có chứa đồng thời dị vòng thiazolidin-4-one và

ngưng tụ với các dẫn xuất thế khác nhau của benzaldehyde. Như vậy, chúng tôi đã

tổng hợp được 7 chất gồm:

• p-tolyl thioure (M1)

• 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2)

• 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3)

• 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4)

5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- •

yl)thiazolidin-4-one (M5)

2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2- •

yl)thiazolidin-4-one (M6)

5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- •

yl)thiazolidin-4-one (M7)

Trong 7 hợp chất đã tổng hợp, các hợp chất (M3), (M4), (M5), (M6), (M7)

chưa thấy trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo. Các hợp chất (M1), (M2) có nhiệt

độ nóng chảy, phổ hồng ngoại phù hợp với các tài liệu tham khảo đã công bố.

Chúng tôi đang tiếp tục:

Tiến hành ngưng tụ (M4) với các benzaldehyde thế khác, tạo ra các hơp chất

mới.

Thử hoạt tính sinh học của các hợp chất mới tổng hợp được.

Nghiên cứu, khảo sát điều kiện để nâng cao hiệu suất của các phản ứng tổng

Trang 56

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

hợp.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Gaurav Alang, Rupinder Kaur, Gurdeep, Amrinder Singh and Singla,

Synthesis and Antibacterial activity of Some new benzothiazole derivaties, Acta

Pharmaceutica Sciencia 52: 213-218, 2010

2. A. Pandurangan, Anjana Sharma, Nitin Sharma, P.K. Sharma, Sharad

Visht, Synthesis and Structural studies of novel benzothiazole derivaties and

evaluation of thei antimicralbial activity, Der Pharma Chemica, 2(3): 316-324, 2010

3. V.A. Jagtap, E. Jaychandran, G.M. Screenivasa and B.S. Sathe,

Synthesis of some Fluoro Substituted Sulphonamide benzothiazole comprising

Thiazole for Antimicrobial screening, Vol. 1/ Issue-4/Oct-Dec, 2010

Sukhbir L. Khora, Kanika Arora, Heena Mehta, Ajay Aggarwal1 and 4.

Manish Yadav, Common methods to Synthesis Benzothiazole derivaties and their

Medicinal Significance: A review, IJPSR, Vol. 2(6): 1356-1377, 2011

Jitender K Malik, F. V. Manvi, B. K. Najiwade, Sanjiv Singh, Pankaj 5.

Purohit, Review of the 2-Aminno Substituted Benzothiazole: Different Methods of the

Synthesis, Der Pharmacia Lettre, 2(1): 347-359,2010

6. Akhilesh Gupta and Swati Rawat, Synthesis and Cyclization of

Benzothiazole: Review, Journal of Current Pharmaceutical Research, 3(1): 13-23, 2010

7. Gupta Akhilesh and Rawat Swati, Synthesis and anti-inflammatory study

of novel fluorobenzothiazole derivaties, J. Chem. Pharm. Res, 2(5): 244-258, 2010

8. Gaurav Alang, Rupiner Kaur, Amrinder Singh, Pankaj Budhlakoti, Anuj

Singh, RituSanwal, Synthesis, Characterization and Antifungal activity of Certain(E)-

1-(1-(substitutedephenyl)ethylidene)-2-(6-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)hydrazine

analogues, International Journal of Pharmaceutical and Biological Archives, 1(1): 56-

61, 2010

9. Mona A. Mahran, Samia William, Fatem Ramzy and Amira M. Sembel,

Synthesis and in vitro Evaluation of New Benzothiazole Derivatives as

Schistosomicidal Agent, Molecules, 12, 622-633, 2007

10. Hipparagi S. M, Ranjeeta V, Muttu C. T, Tikara V. P, Bhanushli M. D,

Trang 57

Microwave Assisted Synthesis and Evaluation of Fluoro, Chloro, 2-( -Substituted Aryl

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

Aminno Acetamido) Benzothiazoles Derivaties for Antimicrobial Activity, Pharmacy of

International Research Journal 2(2): 157-162, 2011.

11. Peddiahgari Vasu Govardhana Reddy, Yang-Weilin and Huan-Tsung

Chang, Synthesis of Novel Benzothiazole compounds with An extanded conjugated

System, ARKIVOC (XVI): 113-132, 2007.

12. P. Venkatesh and S. N. Pandeya, Synthesis, Characterisation and Anti-

inflammatory activity of Some 2-Amino Benzothiazole derivaties, Coden (USA):

IJCRGG, Vol. 1, No.4, 1354-1358, 2009.

13. Janka Záletová, Milan Dzurilla, Peter Kutschy, Pavel Pazdera, Synthesis

of 4,6-disubstituted-2-(1H-indol-3-yl)-benzothiazoles, Collect. Czech. Chem. Commun

(Vol. 69): 453-460, 2004.

14. Vinata V Mulwad, Abid Ali Mir and Hitesh T Parmar, Synthesis and

Antimicrobial Sreening of 5-benzyliden-2-imino-3-

(2-oxo-2H-benzopyran-6-yl)thiazolidine-6-ones and its derivaties, Indian Journal of

Chemistry, Vol. 48B, 137-141, 2009.

tổng hợp N-(tetra-O-axetyl- -D- 15. Đỗ Sơn Hải, Nghiên cứu

glucopyranozyl)-N’-(benzothiazol-2-yl)thioure, Luận văn thạc sĩ khoa học, Đại học β

Trang 58

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Khoa học Tự nhiên Hà Nội, 2009.

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

H N

NH2

H3C

Trang 59

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M1)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

NH2

H3C

Trang 60

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 2: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M2)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

NHCOCH2Cl

H3C

Trang 61

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M3)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

H3C

Trang 62

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 4: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M4)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

N(CH3)2

H3C

Trang 63

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M5)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

OCH3

H3C

Trang 64

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 6: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M6)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

CCll

HH33CC

HHNN

Trang 65

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 7: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M7)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

33

22 55 NNHH

66 CCHH22CCll

11 HH33CC

44

Trang 66

22

88

CCll

1100

11 HH33CC

44 55 HHNN

Trang 75

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR của hợp chất (M7)

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

77

66

33

99

22

88

CCll

1100

11 HH33CC

44 55 HHNN

Trang 76

SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN

Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (M7)