Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III-IV (M0)

Chia sẻ: Angicungduoc6 Angicungduoc6 | Ngày: | Loại File: DOCX | Số trang:180

Thêm vào BST

Báo xấu

19
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và bệnh học; tình trạng đáp ứng, tác dụng không mong muốn; tình trạng đáp ứng, tác dụng không mong muốn. Để nắm chi tiết nội dung nghiên cứu mời các bạn cùng tham khảo luận án.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III-IV (M0)

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi (UTL) là u ác tính nguyên phát tại lưỡi và cung là loai ̃ ̣ ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng [1]. Theo ̀ ́ ̉ ́ ới va 177.354 ca GLOBOCAN 2018, hang năm co khoang 354.860 ca măc m ̀ tử vong do ung thư khoang miêng v ̣ ơi ty lê nam/n ́ ̉ ̣ ữ la 2,27 [1]. Tai Viêt ̀ ̣ ̣ ̣ ̉ Nam, năm 2018 ghi nhân co khoang 1.877 ca m ́ ơi măc ́ ́ ở nam giơi va 922 ca ́ ̀ mơi măc ́ ́ ở nữ giơi. ́ UTL thường gặp ở lứa tuổi trung niên và ngườ i lớn tuổi, nam gặp nhiều h ơn n ữ [1]. Chẩn đoán ung thư lưỡ i cần dựa vào thăm khám lâm sàng, xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (cắt lớp vi tính, cộng hưở ng từ hàm mặ t) và đặc biệt, chẩn đoán xác định bằng kết quả mô bệnh học [2],[3] . Các phươ ng pháp điều trị ung thư lưỡ i bao g ồm ph ẫu thu ật, x ạ tr ị và hóa chất, tuy nhiên việc lựa chọn ph ương pháp nào phù hợp phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân [3]. Hiện nay, UTL ở giai đoạn I, II được điều trị bằng phẫu thuật cắt lưỡi bán phần kêt h ́ ợp vơí ̣ ́ ̣ ̉ ở giai đoạn III, IV có thể điều trị triệt để bằng phẫu thuật nao vet hach cô; cắt nửa lưỡi, sàn miệng và nửa xương hàm dưới kết hợp với phẫu thuật tạo hình lại sàn miệng bằng vạt da cơ [2],[3]. Đây là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề và để lại cho người bệnh nhiều khó khăn trong chức năng nhai, nuốt, nói. Người ta thấy rằng, UTL là bệnh có thể phát hiện và chẩn đoán sớm. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai đoạn muộn ở nước ta còn cao, hạn chế hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ chưa cao [4],[5],[6]. Do vậy, bên cạnh việc cần chẩn đoán sớm cần phải
2 có sự kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu quả. Một trong những phương pháp đó là điều trị hoá chất tân bổ trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và xạ trị). Mục đích của điều trị hoá chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa [7]. Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trò của hoá chất bổ trợ trước trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung và ung thư lưỡi nói riêng cho thấy có nhiều kết quả khả quan, trong đo phac đô taxane kêt h ́ ́ ̀ ́ ợp vơí ́ ̣ ̉ ơn do re tiên, phô biên, th cisplatin co hiêu qua h ̉ ̀ ̉ ́ ực hiên đ ̣ ơn gian, it tac dung ̉ ́ ́ ̣ ́ ơn so vơi cac phac đô khac, đông th không mong muôn h ́ ́ ́ ̀ ́ ̀ ơi đem lai hiêu qua [8], ̀ ̣ ̣ ̉ [9],[10],[11],[12]. Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá chính xác tiên lượng bệnh là vô cùng quan trọng. Để đánh giá tiên lượng của UTL, người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnh nhân, kết quả phẫu thuật. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy ngoài các yếu tố trên, tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR [13],[14],[15], [16]. Ở Việt Nam cho đến nay nghiên cứu về vai trò của hoá chất bổ trợ trước trong ung thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi nói riêng còn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả của điều trị hoá chất bổ trợ trước kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị ung thư lưỡi bằng phác đồ TC. Mặt khác, một số yếu tố tiên lượng của UTL cũng như hướng tới điều trị đích có rất ít đề tài nghiên cứu. Bởi vậy, đây là lý do để chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu kêt qu ́ ả hóa tri bô tr ̣ ̉ ợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III IV (M0)” nhằm các mục tiêu sau:
3 1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng va tac dung không mong muôn c ̀ ́ ̣ ́ ủa hoa tri ́ ̣ bô tr ̉ ợ trươc ph ́ ẫu thuật và/hoặc xạ trị băng phac đô TC trong điêu ̀ ́ ̀ ̀ tri ung th ̣ ư lưỡi giai đoạn III IV (M0). 2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thơi gian sông thêm c ̀ ́ ủa ung thư lưỡi giai đoạn III IV. Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1.1. Dịch tễ học ̉ ́ ới, Theo GLOBOCAN 2018, hang năm co khoang 354.864 ca măc m ̀ ́ ̉ ́ ơi va đ chiêm 2,2% trong tông sô ca măc m ́ ́ ́ ̀ ứng thứ 17 trong tông sô cac loai ̉ ́ ́ ̣ ung thư. Đông th ̀ ơi, hang năm co khoang 177.354 ca t ̀ ̀ ́ ̉ ử vong do ung thư ̣ ̉ ̉ ́ ử vong do ung thư. Tỷ khoang miêng, chiêm khoang 2,01% trong tông sô ca t ́ ̣ ̣ lê găp ung th ư lươi nhiêu nhât ̃ ̀ ́ ở môt sô quôc gia nh ̣ ́ ́ ư Sri Lanka, Ân Đô, ́ ̣ ̉ ́ Pakistan, Bangladesh, Hungary. Chi tinh riêng ở Ân Đô, ung th ́ ̣ ư khoang ̣ ̀ ̣ miêng la loai ung th ư phô biên đ ̉ ́ ứng hang th ̀ ứ hai, chi sau ung th ̉ ư vu. Hang ́ ̀ ̉ năm co khoang 119.992 ca m ́ ơi măc (chiêm 11,54% tông sô cac loai ung th ́ ́ ́ ̉ ́ ́ ̣ ư) ̉ va co khoang 72.616 ca t ̀ ́ ử vong (chiêm 10,16% tông sô cac loai ung th ́ ̉ ́ ́ ̣ ư) [1].
4 Biều đồ 1.1. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuôi / 100.000 dân ̉ cua UT khoang miêng ̉ ̣ Tuy nhiên, ung thư khoang miêng it găp h ̣ ́ ̣ ơn ở nhưng n ̃ ươc phat triên ́ ́ ̉ như ở My, hang năm co khoang 24.229 ca m ̃ ̀ ́ ̉ ơi măc (đ ́ ́ ứng thứ 19 trong tông ̉ sô ca m ́ ơi măc) va 4.493 ca t ́ ́ ̀ ử vong do ung thư (đứng thứ 20) [1]. ̣ ̣ ̣ ̉ Tai Viêt Nam, năm 2018 ghi nhân co khoang 1.877 ca m ́ ơi măc (đ ́ ́ ứng thứ 18) va 922 ca t ̀ ử vong (đứng thứ 17) [1]. Tình hình mắc 10 ung thư phổ biến tại Việt Nam năm 2010 ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam giới Việt Nam là 4,6/100.000 dân/năm (1.716 ca mỗi năm), ở nữ là 1,7/100.000 dân/năm (669 ca mỗi năm). Ung thư khoang miệng là một trong 10 bệnh ung thư phổ biến tại các tỉnh của Việt Nam [4],[5],[6]. Biều đồ 1.2. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn của 10 ung thư phổ biến nhất ở nam giới Việt Nam năm 2010 ̉ ̀ ơí Tuôi va gi
5 Ung thư lươi hay găp ̃ ̣ ở lưa tuôi t ́ ̉ ư 5065, nam găp nhiêu h ̀ ̣ ̀ ơn nư v ̃ ơi ́ tỷ ̣ ơi nam/n lê v ́ ữ la 2,27 [1] ̀ ̉ ưc ghi nhân ung th , [3]. Theo tô ch ́ ̣ ư quôc gia Hoa ́ Ky cho thây, năm 2019 ̀ ́ ươc tinh co khoang 53.000 ng ́ ́ ́ ̉ ươi măc va 10.860 ̀ ́ ̀ ngươi chêt vi ung th ̀ ́ ̀ ư khoang miêng va hong miêng [17]. Tuôi trung binh la ̣ ̀ ̣ ̣ ̉ ̀ ̀ ̉ ̣ ở tre em, tuy nhiên co khoang 1/4 sô bênh nhân măc 62 tuôi, hiêm găp ́ ̉ ́ ̉ ́ ̣ ́ ở lưá ̉ ươi 55 tuôi [17]. Tuy nhiên tuôi d ́ ̉ ở Viêt Nam, ung th ̣ ư lươi co xu h ̃ ́ ương tre ́ ̉ hơn so vơi cac quôc gia khac [5]. Theo ́ ́ ́ ́ tác giả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình là 49,65±8,59; hay gặp trong nhóm từ 4160 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4,3/1 [18]. 1.1.2. Yếu tố nguy cơ Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhân bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh bao gồm: Hút thuốc lá: Nghiên cứu cho thấy nếu hút 15 điếu/ngày kéo dài 20 năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người không hút [19], [20],[21]. Rượu: Người ta cho rằng rượu có vai trò hoà tan các chất sinh ung thư, nhất là các chất sinh ung thư trong thuốc lá. Ở những người vừa hút thuốc lá vừa uống rượu, 2 loại này có tính chất hiệp đồng. Một yếu tố đơn độc có thể gây tăng nguy cơ ung thư lên 23 lần, nhưng khi kết hợp lại nguy cơ có thể tăng gấp 15 lần [22],[23],[24]. Nhai trầu: Một hỗn hợp gồm thuốc, vôi, hạt cau, lá trầu là yếu tố nguy cơ trong ung thư khoang miệng. Người nhai trầu có nguy cơ mắc cao gấp 435 lần so với người không nhai trầu [24],[25]. Tình trạng vệ sinh răng miệng: Vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giả không tốt, răng mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản và ung thư [24].
6 Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV được chứng minh là nguyên nhân gây ra 99,7% các ung thư cổ tử cung và người ta cũng đã xác định được HPV typ 16, 18 trong các tế bào u của UTL và chúng được coi là một nguyên nhân gây UTL ngày càng phổ biến [26],[27]. Chế độ dinh dưỡng: Chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa quả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UT khoang miệng và sự gia tăng các chất oxy hóa trong cơ thể [24]. Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung thư bao gồm: Bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 1530% các trường hợp [28],[29],[30],[31]. Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến bộ y học gần đây cho phép con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư. Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi. Ví dụ: Tăng biểu hiện quá mức gen sinh ung thư Bcl2 nằm trên vị trí chuyển đoạn đảo ngược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện quá mức của gen chống lại sự chết theo chương trình của tế bào hoặc đột biến gen ức chế ung thư P53 hay sự gia tăng quá mức các thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [32]. 1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng 1.2.1.1. Giai đoạn đầu Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua. Cơ năng: Thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cá cắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh. Thực thể:
7 Khám lưỡi: Có thể thấy ở lưỡi một điểm nổi phồng với sự thay đổi màu sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá hoặc tổn thương là vết loét nhỏ. Sờ thấy tổn thương chắc, rắn, không mềm mại như bình thường. Khám hạch: Hạch thường xuất hiện sớm. Kha năng di căn h ̉ ạch vùng từ 15%75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn của u nguyên phát. Hạch nhóm I có tần xuất bị di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [33],[34],[35]. 1.2.1.2. Giai đoạn toàn phát Giai đoạn toàn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dài gây khó khăn khi nói, nuốt [36]. Toàn thân: Sốt do nhiễm trùng, không ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh. Cơ năng: + Đau, tăng tiết nước bọt, co thê h ́ ̉ ảy máu, hơi thở hôi. + Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói và nuốt khó khăn. Thực thê:̉ + Khám lưỡi: Ô loét ̉ ở lưỡi, trên ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động được. + Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hôi, rất dễ chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng. Thường phải khám BN ở trạng thái đã gây tê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn. + Khám hạch: Khoảng 40 50% các trường hợp có hạch ngay từ lần khám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn. Hạch dưới cằm, dưới hàm hay gặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới.
8 Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp: + Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8% gặp ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1]. + Hình thái tổn thương: Sùi, loét, thâm nhiễm hoặc kết hợp [7],[35]. Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản: ̣ ̉ ược đặc trưng bởi quá sản sừng và thường liên quan với + Bach san đ tăng sản biểu mô. Tỷ lệ biến đổi ác tính ít khoảng 5% [30],[37]. ̉ ược đặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh + Hông san đ ̀ giới với niêm mạc bình thường. Thường được kết hợp với loạn sản và có liên quan với ung thư biểu mô tại chỗ hoặc ung thư xâm lấn lên đến 40% các trường hợp [29],[37]. + Loạn sản có đặc điểm mô bệnh học là sự hiện diện của phân bào nguyên nhiễm và hạt nhân nổi. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 1530% các trường hợp [30],[31]. 1.2.2. Cận lâm sàng 1.2.2.1. Tế bào học và mô bệnh học Chọc hút kim nhỏ: Chọc hút hạch bất thường ở cổ bằng kim nhỏ để tìm tế bào ác tính tại hạch hoặc tìm tế bào ác tính tại tổn thương ở lưỡi bằng áp lam [38], [39]. Mô bệnh học: Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trước khi điều trị là bắt buộc vì đây được coi là tiêu chuẩn vàng. Đa số các trường hợp là typ UT biểu mô vảy (chiếm tỷ lệ 95%99%), còn lại 15% là
9 UT biểu mô tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho không Hodgkin, u hắc tố [40]. Broders đã đưa ra 4 độ mô học để đánh giá khả năng phát triển của ung thư theo 4 độ ác tính, song chủ yếu dùng cho các sarcoma mô mềm. Tuy nhiên việc đánh giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác định ba độ: Biệt hoá cao, kém biệt hoá và không biệt hoá theo phân độ ung thư biểu mô vảy mới. Nói chung độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạy cảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn [35]. 1.2.2.2. Chụp X quang Chụp xương hàm dưới: Đánh giá tổn thương xâm lấn xương. Chụp tim phổi: Đánh giá di căn [38],[39]. 1.2.2.3. Chụp CT Scanner và MRI Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ. Chụp CT scan và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàng không thấy được. Việc đánh giá di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện pháp vét hạch trong điều trị bệnh. * CT scanner • Vị trí u nguyên phát: Đối với ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm thuốc cản quang có thể giúp xác định mức độ xâm lấn của khối u vào hệ thống cơ lưỡi sâu và có hoặc không có liên quan tới xương hàm dưới. CT scan đặc biệt hữu ích trong đánh giá giai đoạn ung thư đã xâm lấn tại chỗ hoặc lan tràn vào các cấu trúc bên cạnh. CT scan có thể cung cấp thông tin về xâm lấn và có thể đánh giá các hạch trước cổ và hạch trước khí quản [41],[42]. • Hạch vùng: So sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT scan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ. Các bệnh lý về hạch
10 bạch huyết thường được xác định bằng tia x quang khi một hạch lớn hơn 10 11 mm đường kính hoặc hạch có hoại tử trung tâm. Hạn chế của CT scan là khó phát hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử, hoặc lan tràn vỏ hạch. Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hay hạch ung thư. Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trường hợp di căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm hoặc các hạch di căn ẩn [41],[42]. * Chụp cộng hưởng từ • Khối u nguyên phát: Trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cung cấp thông tin bổ sung lẫn nhau. So với CT scan, MRI cho thấy các tổn thương mô mềm tốt hơn rõ rệt. MRI cũng tốt hơn so với CT scan để phân biệt khối u dưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương. Mặt khác, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn thương xương chi tiết [43]. • Hạch vùng: Trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện di căn hạch vùng. Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp, khoảng 5767% [44],[45]. 1.2.2.4. Siêu âm Siêu âm ổ bụng: Phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng. Siêu âm hạch cổ: Phát hiện di căn hạch mà lâm sàng không sờ thấy. 1.2.2.5. Xạ hình toàn thân: Xa hinh x ̣ ̀ ương phát hiện di căn xa. 1.2.2.6. Các xét nghiệm khác: Công thức máu, sinh hoá máu, nhóm máu,... để đánh giá bilan và tác dụng không mong muốn của hoá chất [10]. 1.2.2.7. PET scan
11 * PET scan có thể phát hiện khối u ác tính trong giai đoạn sớm bằng sự phát triển các ánh xạ và tập trung các hạt nhân phóng xạ sau khi được sử dụng các đồng vị phóng xạ đánh dấu. Các UT đầu cổ là một nhóm bệnh được Medicare chấp thuận cho sử dụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai đoạn ban đầu và sau khi kết thúc điều trị. PET scan ít nhất cũng đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu như CT và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên phát vùng đầu cổ [46]. Điều có lẽ quan trọng hơn là PET scan có giá trị ưu việt hơn hẳn so với CT scan và MRI để phát hiện di căn hạch vùng, cũng như các khối u di căn xa và u nguyên phát thứ hai [47],[48]. * Tích hợp PET/CT Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác u nguyên phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gây khó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu. Hạn chế này đã giảm đáng kể bằng việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cả PET và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máy quét PET/CT. Các hình ảnh PET và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợp nhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùng những hình ảnh giải phẫu qua CT. PET/CT mang lại một cái nhìn toàn thể, đánh giá đầy đủ các tổn thương bệnh lý. PET/CT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán giai đoạn bệnh ban đầu, định hướng cụ thể cho phẫu thuật. Các nghiên cứu thấy rằng, PETCT có khả năng phát hiện hạch di căn với độ nhạy > 95% đối với các hạch có đường kính trục ̀ ̀ ́ ̣ ́ ̣ ̀ ̣ ́ ơn, đanh gia bé > 8mm. Ngoai ra, PET/CT con giup lâp kê hoach điêu tri tôt h ́ ́ ́ ̉ ̀ ̣ ̃ ́ ̣ ́ kêt qua điêu tri, theo doi phat hiên tai phat di căn ́ [42]. 1.2.3. Chẩn đoán 1.2.3.1. Chẩn đoán xác định
12 Để chẩn đoán UTL cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹ bệnh sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợp với cận lâm sàng, đặc biệt là sinh thiết vùng rìa tổn thương để có chẩn đoán mô bệnh học chính xác. 1.2.3.2. Chẩn đoán phân biệt Viêm loét lưỡi do chấn thương, chứng viêm miệng lưỡi nhiều ổ, loét lưỡi do lao, giang mai, tổn thương thâm nhiễm trong bệnh nấm actinomyces. 1.2.3.3. Chẩn đoán giai đoạn * Phân loại TNM: Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ ( AJCC) phiên bản lần thứ 7 năm 2010, ung thư lưỡi được phân loại như sau [49]: T: U nguyên phát Tx: Không đánh giá được u nguyên phát T0: Không có u nguyên phát. Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ. T1: Đường kính u 2 cm T2: 2cm 4 cm T4a: Khối u xâm lấn vỏ xương hàm dưới, các cơ sâu của lưỡi (cơ móng lưỡi, cơ dưới lưỡi, cơ khẩu cái lưỡi và cơ trâm lưỡi), xoang hàm hoặc da mặt T4b: Khối u xâm lấn khoang cơ nhai, chân bướm, nền sọ, động mạch cảnh trong. N: Hạch vùng Nx: Không đánh giá được hạch vùng. N0: Không di căn hạch vùng. N1: Di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính 3 cm N2 N2a: 3 cm
13 N2c: Di căn hạch hai bên hoặc hạch đối bên đường kính 6 cm N3: Hạch di căn đường kính > 6 cm M: Di căn xa Mx: Không đánh giá được tình trạng di căn xa. M0: Không có di căn xa. M1: Có di căn xa. * Giai đoạn bệnh: Giai đoạn 0 Tis N0 M0 Giai đoạn I T1 N0 M0 Giai đoạn II T2 N0 M0 Giai đoạn III T3 N0 M0
14 T1,2,3 N1 M0 Giai đoạn IV IVa: T1,2,3 N2 M0 T4a N0,1,2 M0 IVb: Bất kỳ T, N3 M0 T4b N bât ky, M ́ ̀ 0 IVc: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1 1.3. ĐIỀU TRỊ 1.3.1. Phẫu thuật Nếu từ thời Hypocrate (460370 trước công nguyên) đã mô tả rõ những trường hợp đầu tiên về UT, thì chỉ đến thế kỷ XVIXVII mới xuất hiện những quan sát đầu tiên về UTL và cách điều trị. Theo y văn của Baudet, ở
15 thời kỳ này các phẫu thuật viên rất e ngại vấn đề giọng nói và sợ chảy máu trong phẫu thuật và đó là lý do phẫu thuật UTL không được sử dụng trong một thời gian dài. Ca phẫu thuật cắt lưỡi đầu tiên do UT được thực hiện năm 1664 bởi Pétrus de Marchetti. Năm 1774, Louis mới đưa ra cơ sở của việc điều trị phẫu thuật UTL. Năm 1880 Kocher đã hoàn thiện kỹ thuật mổ UTL [2],[3]. 1.3.1.1. Đối với u nguyên phát T1: Cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > 1 cm, nên làm sinh thiết tức thì diện cắt.. T2, T3: Phẫu thuật cắt lưỡi bán phần đam bao diên căt âm tinh, kêt ̉ ̉ ̣ ́ ́ ́ hợp tao hinh nêu cân thiêt. ̣ ̀ ́ ̀ ́ T4: Tuỳ theo tình trạng bệnh nhân có thể PT rộng rai: C ̃ ắt nửa lưỡi, cắt nửa sàn miệng, cắt xương hàm dưới co hoăc không kêt h ́ ̣ ́ ợp vơi t ́ ạo ̣ hình băng vat da c ̀ ơ co cuông mach hoăc vat t ́ ́ ̣ ̣ ̣ ự do nôi mach vi phâu. ́ ̣ ̃ Hiện nay, đối với giai đoạn T3,T4 thì điều trị hóa chất trước phẫu thuật nhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau đó đanh gia lai đê quyêt đinh ́ ́ ̣ ̉ ́ ̣ ̣ phâu thuât [2],[3],[50]. ̃ 1.3.1.2. Đối với hạch vùng ̣ ̀ ̣ Hach vung la môt trong nh ̀ ưng yêu tô tiên l ̃ ́ ́ ượng quan trong trong ung ̣ thư lươi, nên viêc chi đinh vet hach cô va l ̃ ̣ ̉ ̣ ́ ̣ ̉ ̀ ựa chon ph ̣ ương phap vet hach ́ ́ ̣ ̀ ợp la rât cân thiêt [51]. phu h ̀ ́ ̀ ́ * Các phương pháp vét hạch Vét hạch triệt căn: Bao gồm vét tất cả các nhóm hạch, cắt cơ ức đòn chũm, cơ nhị thân, tĩnh mạch cảnh trong, thần kinh gai, tuyến dưới hàm. Ngược lại, bảo vệ các thành phần khác như động mạch cảnh, dây thần kinh phế vị, thần kinh giao cảm cổ, thần kinh hoành, thần kinh dưới
16 lưỡi và nhánh thần kinh cằm mặt. Vét hạch chức năng: Giữ lại một hoặc nhiều cấu trúc mà trong vét hạch triệt căn phá huỷ, đồng thời vẫn lấy được các vùng hạch. Hạn chế một cách tối đa việc cắt bỏ tĩnh mạch cảnh trong, cơ ức đòn chũm, dây thần kinh IX Vét hạch chọn lọc: Chỉ quan tâm đến việc vét một hoặc vài nhóm hạch co ti lê di căn cao [52],[53]. ́ ̉ ̣ * Chỉ định: Đối với hạch không sờ thấy trên lâm sàng: Chỉ cần vét hạch chọn lọc nhóm I, II, III cung bên la đu. ̀ ̀ ̉ Đối với hạch sờ thấy trên lâm sàng: + Kích thước hạch ≤ 3 cm thì vét hạch cổ chức năng. + Kích thước hạch > 3 cm thì vét hạch cổ triệt căn vì người ta thấy rằng trong trường hợp này khoảng 80% hạch đã bị phá vỡ vỏ nên việc bóc tách vỏ hạch ở tĩnh mạch cảnh trong hoặc thần kinh nhóm gai là nguy hiểm. + Hạch cố định, dính nhiều vào mô xung quanh không có khả năng PT thì hoá trị hoặc xạ trị trước sau đó xét khả năng PT [54],[55],[56]. 1.3.1.3. Phẫu thuật tái tạo Phẫu thuật tái tạo đóng vai trò quan trọng trong sự hồi phục sau phẫu thuật. Sự phát triển của nhiều phương pháp tái tạo mới ngay cả sau khi cắt bỏ rộng ung thư đầucổ (dùng vạt cơ ngực lớn và vạt da vùng cổ) đã cho phép cắt rộng hơn bờ xung quanh ung thư và gia tăng tỷ lệ điều trị khỏi. Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UTL với mục đích điều trị triệt căn cần phải phẫu thuật rộng để lấy hết mô ung thư đôi
17 khi sẽ ảnh hưởng đến chất lượng sống của người bệnh như ảnh hưởng đến thẩm mỹ, chức năng nhai, nuốt, nói… của bệnh nhân[2],[7]. 1.3.1.4. Biến chứng của phẫu thuật * Với u nguyên phát: Các biến chứng có thể gặp là chảy máu, phù nề đường thở. * Biến chứng và di chứng do vét hạch có thể gặp: Chảy máu, phù nề thanh quản dẫn đến khó thở hay tràn khí dưới da, phù bạch mạch, tràn khí màng phổi hoặc yếu mỏm vai, không thể giơ tay lên được do việc cắt bỏ dây thần kinh vai và nhánh nối của nó với đám rối cổ; đôi khi là đau vùng cổ tồn tại dai dẳng [2],[3],[7],[34]. 1.3.2. Xạ trị Mục đích: Điều trị triệt căn: Thường chỉ định cho những tổn thương ung thư còn khu trú, bệnh ở giai đoạn tương đối sớm còn có thể chữa khỏi được. Xạ trị triệt căn các ung thư đầu cổ có thể là xạ trị đơn thuần hoặc kết hợp thêm với hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật [4],[5],[7]. Điều trị tạm thời: Với những ung thư đầu cổ ở giai đoạn quá muộn, không còn khả năng chữa khỏi, việc xạ trị tạm thời có ý nghĩa xã hội và nhân văn lớn. Kỹ thuật và chỉ định xạ trị Xạ trị áp sát: Xạ trị áp sát là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các nguồn phát xạ tới một khoảng cách ngắn và có độ suy giảm nhanh. Thường chỉ định điều trị kết hợp xạ ngoài với xạ áp sát trong các trường hợp nhằm điều trị triệt để hoặc các trường hợp mô bệnh học thuộc loại kém nhạy cảm với xạ trị hoặc những trường hợp bệnh còn sót lại hoặc tái
18 phát sau điều trị. Nguồn phóng xạ thường đặt hoặc cắm vào các mô UT, các dạng hay dùng như kim Radium 226, sợi Iridium 192. Xạ từ ngoài vào (máy Cobalt 60, máy quang tuyến X, máy gia tốc): Đây là phương pháp đặt nguồn phóng xạ cách cơ thể một khoảng cách nhất định. Các kỹ thuật xạ trị kinh điển như 2D, 3DCRT tuy mang lại hiệu quả điều trị cho bệnh nhân ung thư khoang miệng nhưng cũng gây ra nhiều biến chứng nặng nề cho bệnh nhân như: Khô miệng, khàn tiếng, hoại tử xương hàm. Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các kỹ thuật xạ trị cũng đã có nhiều bước tiến vượt bậc. Từ xạ trị 2D với liều xạ 60 66Gy cho kết quả kiểm soát u tại chỗ tại vùng thấp
19 ̉ ̣ Đối với UTL giai đoạn sớm, phẫu thuật triệt căn đóng vai + Chi đinh: trò quan trọng nhất, chỉ định xạ trị bổ trợ phụ thuộc vào đánh giá các yếu tố nguy cơ tái phát tại chỗ, tại vùng sau phẫu thuật. Các yếu tố đó bao gồm diện cắt dương tính, di căn hạch, độ sâu xâm nhập >5mm, độ mô học cao, xâm lấn mạch bạch huyết, thần kinh. Thời gian xạ trị bổ trợ thường sau phẫu thuật trong vòng 6 tuần. ̣ + Ky thuât: ̃ Tại u: Khi phẫu thuật triệt căn liều xạ hậu phẫu trung bình 50 Gy; khi phẫu thuật tiếp cận liều xạ trung bình 70 Gy. Phân liều 9 10 Gy tuần, 1,8 2 Gy ngày, 5 ngày/ tuần. Tại hạch: Xạ trị toàn hạch cổ 4555Gy, nếu hạch đã phá vỡ vỏ thì nâng liều từ 1015Gy trên vùng hạch đã phá vỡ vỏ [5],[57],[58]. ́ ̣ ̣ ̉ ợ sau mô: Hoa xa tri bô tr ̉ ̉ ̣ Tổn thương hạch phá vỡ vỏ, diện cắt dương tính kèm + Chi đinh: theo các yếu tố di căn hạch, xâm lấn mạch máu và thần kinh là những trường hợp cần xem xét điều trị hóa xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật. ́ ̀ ̀ ̣ ối với các bệnh nhân UTL có chỉ định, hóa xạ trị + Phac đô điêu tri: Đ đồng thời với phác đồ hóa chất cisplatin, liều lượng 100mg/m 2 da và bệnh nhân được truyền hóa chất tĩnh mạch vào các ngày 1, 22, 43 của xạ trị. + Băng ch ̀ ưng: Có ít nh ́ ất hai thử nghiệm lâm sàng vơi c ́ ỡ mâu l ̃ ớn đã chứng minh lợi ích cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ hoặc không bệnh của sự kết hợp hóa chất phác đồ có platinium và xạ trị so với xạ trị đơn thuần. Nghiên cứu EORTC gồm 334 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy ̣ sau phâu thuât có nguy c ̃ ơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản
20 và hạ họng. Nhóm can thiệp được xạ trị kết hợp hóa chất (cisplatin 100 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 22, 43 của tia xạ) so với nhóm chứng được xạ trị cùng một liều (66 Gy, 2 Gy/ngày). Tại thời điểm theo dõi 60 tháng, hóa xạ đồng thời có tỉ lệ sống trên 5 năm không bệnh cao hơn (47% so với 36%), sống thêm toàn bộ cao hơn (53% so với 23%). Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn độ 3 và độ 4 trên niêm mạc cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp (41% so với 21%) [59]. Nghiên cứu RTOG gồm 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy sau phâũ thuâṭ có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng: Nhóm can thiệp được xạ trị liều 60 66 Gy trong 30 33 lần tia, kết hợp cisplatin ngày 1, 22, 43 của xạ trị so với nhóm chứng chỉ xạ trị đơn thuần cùng liều. Tại thời điểm theo dõi 46 tháng, nhóm can thiệp có tỉ lệ sống trên 4 năm không bệnh cao hơn (40% so với 30%) và tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (19% so với 30%). Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ khác nhau không có ý nghĩa thống kê và tác dụng phụ độ 3 và độ 4 cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp [60]. Tac dung không mong muôn ́ ̣ ́ Xạ trị đóng vai trò điều trị triệt căn hoặc bổ trợ trong điều trị bệnh UTL, tuy nhiên nó cũng gây ra một số tác dụng phụ như khô miệng, viêm miệng, xạm da, cháy da, loét da, khít hàm…[5],[7]. 1.3.3. Hoá chất Có thể dùng đường toàn thân hoặc đường động mạch lưỡi (hiên nay ̣ it dung), s ́ ̀ ử dụng đa hoá chất cho kết quả đáp ứng tốt hơn đơn hoá chất. ̉ ̣ Chi đinh: ́ ́ ̉ ợ trươc: + Hoa chât bô tr ́ Năm 1996 các nhà ung thư học ở Mỹ là những người đầu tiên tiến hành và ủng hộ trường phái hoá chất trước phẫu thuật cho