TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
341
NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN PD-L1
Ở CARCINÔM NIỆU MẠC XÂM NHẬP CỦA BÀNG QUANG
Nguyễn Phúc Thục Uyên1, Phạm Quốc Thắng1,
Lưu Thị Thu Thảo1, Nguyễn Ngọc Minh Tâm2, Ngô Quốc Đạt1
TÓM TẮT43
Đặt vấn đề: Ung thư bàng quang xm nhập là
mt trong những loại tn sinh ác tnh thường gp
vi tiên lượng kém. Trong những năm gần đy, liệu
pháp miễn dch nổi lên như mt chiến lược điều tr
mi đầy triển vọng và ha hẹn cho bệnh nhân ung
thư bàng quang giai đoạn tiến triển. Nhiều nghiên
cu cho thấy rằng PD-L1 có thể là mt dấu ấn sinh
học đầy tiềm năng trong đnh hưng điều tr và
chọn lựa bệnh nhân cho liệu pháp miễn dch. Các
nghiên cu về biểu hiện PD-L1 và mối liên quan
vi các yếu tố lâm sàng – mô bệnh học của ung thư
bàng quang vẫn còn nhiều tranh luận. Mục tiêu:
Khảo sát biểu hiện hóa mô miễn dch PD-L1
(22C3) và đánh giá mối liên quan giữa biểu hiện
PD-L1 vi mt số đc điểm mô bệnh học của
carcinôm niệu mạc xâm nhập của bàng quang. Đối
trượng và Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cu
trên 107 trường hợp phẫu thuật cắt bàng quang toàn
phần có chẩn đoán carcinôm niệu mạc xâm nhập
của bàng quang tại bệnh viện Bình Dân từ
01/01/2020 đến 30/06/2023. S dụng nhum hóa
mô miễn dch PD-L1 trên dãy mô nhỏ (Tissue
Microarray – TMA), biểu hiện PD-L1 được đánh
giá bằng chỉ số kết hợp dương tnh (CPS). Số liệu
được phân tích bằng phần mềm Stata 14.2 để khảo
sát mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 vi mt số
1Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
2Bệnh viện Bình Dân
Chu trách nhiệm chính: Phạm Quốc Thắng
ĐT: 0783332527
Email: phamquocthang@ump.edu.vn
Ngày nhận bài: 30/09/2024
Ngày phản biện khoa học: 07/10 và 09/10/2024
Ngày duyệt bài: 15/10/2024
đc điểm mô bệnh học. Kết quả: Tỉ lệ biểu hiện
PD-L1 dương tnh là 21,5%. C sự liên quan có ý
nghĩa thống kê giữa biểu hiện PD-L1 và phân
nhóm mô học (p=0,023), vi tỉ lệ cao hơn đáng kể
carcinôm niệu mạc biệt hóa gai. Tỉ lệ PD-L1
dương tnh cao hơn nhóm có xâm nhập cơ
(p=0,042) và sTILs mc cao (p=0,032). Tuy nhiên,
không có mối liên quan ý nghĩa thống kê giữa biểu
hiện PD-L1 vi phn đ mô học, tình trạng xâm
nhập mạch, xâm nhập quanh thần kinh hoc di căn
hạch. Kết luận: Tỉ lệ biểu hiện PD-L1 chiếm
khoản 1/5 số trường hợp carcinôm niệu mạc xâm
nhập của bàng quang. Tình trạng PD-L1 dương tnh
c xu hưng hiện diện nhiều hơn carcinôm niệu
mạc biệt hóa gai, có xâm nhập cơ và sTILs mc
cao. Chúng tôi cho rằng những bệnh nhân này có
thể được hưng lợi nhiều nhất từ liệu pháp miễn
dch, tuy nhiên cần thêm nhiều nghiên cu và th
nghiệm lm sàng trong tương lai để kiểm chng giả
thuyết.
Từ khóa: ung thư bàng quang, carcinôm niệu
mạc, PD-L1
SUMMARY
STUDY OF PD-L1 EXPRESSION IN
INVASIVE UROTHELIAL CARCINOMA
OF THE BLADDER
Background: Invasive bladder cancer is one of
the common malignant neoplasms with poor
prognosis. In recent years, immunotherapy has
emerged as a promising new treatment strategy for
patients with advanced bladder cancer. Numerous
studies suggest that PD-L1 could be a potentially
valuable biomarker for guiding treatment and
selecting patients for immunotherapy. However,
research on PD-L1 expression and its relations with
clinical and histopathological factors in bladder
HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14
342
cancer remains controversial. Objectives: To
investigate PD-L1 (22C3) immunohistochemical
expression and assess its relations with and some
histopathological features of invasive urothelial
carcinoma of the bladder. Methods: This study
analyzed 107 cases of radical cystectomy with a
diagnosis of invasive urothelial carcinoma of the
bladder at Binh Dan Hospital from January 1, 2020,
to June 30, 2023. PD-L1 expression was assessed
using immunohistochemical staining on a tissue
microarray (TMA) and evaluated by the combined
positive score (CPS). Data were analyzed using
Stata 14.2 to examine the relations between PD-L1
expression and histopathological features. Results:
The rate of positive PD-L1 expression was 21.5%.
A statistically significant correlation was found
between PD-L1 expression and histological
subtypes (p=0.023), with a significantly higher rate
of urothelial carcinoma with squamous
differentiation. PD-L1 status was also associated
with muscular invasion (p=0.042) and high levels
of sTILs (p=0.032). However, there was no
statistically significant relation between PD-L1
expression and histological grade, lymphovascular
invasion, perineural invasion, or lymph node
metastasis. Conclusions: PD-L1 expression is
found in about 1/5 of cases of invasive urothelial
carcinoma of the bladder. Positive PD-L1
expression is more likely to occur in urothelial
carcinoma with squamous differentiation, muscle
invasion, and high sTILs status. We suggest that
these patients may benefit the most from
immunotherapy, but further research and clinical
trials are needed to validate this hypothesis.
Keywords: bladder cancer, urothelial
carcinoma, PD-L1
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư bàng quang là mt trong những
loại tn sinh ác tnh thường gp, xếp v trí th
10 về mc đ phổ biến, đồng thời cũng là
nguyên nhân gây t vong liên quan đến ung
thư th 13 trên thế gii [3]. Trong đ, hơn 90%
số trường hợp là carcinôm niệu mạc, xuất
nguồn từ các tế bào niệu mạc lót thành bàng
quang, trưc đy gọi là tế bào chuyển tiếp. Tuy
chỉ chiếm 30% carcinôm niệu mạc tại bàng
quang nhưng những trường hợp u xâm nhập cơ
là tn sinh c đ ác cao vi diễn tiến xấu và di
căn nhanh chng. Do đ, những chiến lược
điều tr mi như liệu pháp miễn dch và liệu
pháp nhắm trúng đch tr nên thật sự cần thiết
và nhiều ha hẹn.
Phối t chết theo chương trình 1 (PD-L1)
là mt protein xuyên màng có vai trò c chế
miễn dch. Sự tương tác của PD-L1 vi thụ thể
của nó (PD-1) dẫn đến c chế hoạt hóa tế bào
T thông qua việc gây ra quá trình chết theo
chương trình, giảm tăng sinh và c chế tiết
cytokine. Lợi dụng cơ chế này, tế bào u lẩn
trốn hệ miễn dch bằng cách biểu hiện quá mc
PD-L1. Hiện nay, nhiều th nghiệm lâm sàng
thuốc c chế PD-L1/PD-1 nhằm phong tỏa con
đường PD-1/PD-L1 đ chng minh được hiệu
quả điều tr lm sàng và đem lại những kết quả
khả quan [6]. Trong đ, pembrolizumab và
atezolizumab đ được Cục quản lý Thực phẩm
và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận điều
tr cho những bệnh nhn ung thư bàng quang di
căn không đủ điều kiện hóa tr và có biểu hiện
quá mc PD-L1 trên hóa mô miễn dch
(HMMD) [8]. Liệu pháp miễn dch đang dần
tr thành mt phương pháp điều tr đầy tiềm
năng và ha hẹn, m ra hy vọng sống cho bệnh
nhn ung thư bàng quang.
Đánh giá biểu hiện PD-L1 có thể hữu ích
trong đnh hưng điều tr và chọn lựa bệnh
nhân cho liệu pháp miễn dch trong ung thư
bàng quang. Các nghiên cu về biểu hiện PD-
L1 và mối liên quan vi các yếu tố lâm sàng –
mô bệnh học của ung thư bàng quang vẫn còn
nhiều tranh luận. Tại Việt Nam, chưa c công
trình nào nghiên cu đc điểm biểu hiện PD-
L1 trong carcinôm niệu mạc xâm nhập. Do đ,
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
343
chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cu biểu
hiện PD-L1 carcinôm niệu mạc xâm nhập
của bàng quang” vi mục tiêu khảo sát tỉ lệ
biểu hiện PD-L1 và đánh giá mối liên quan
giữa biểu hiện PD-L1 vi mt số đc điểm mô
bệnh học carcinôm niệu mạc xâm nhập của
bàng quang.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn: Nghiên cu được
thực hiện trên bệnh nhn được phẫu thuật cắt
bàng quang toàn phần có chẩn đoán giải phẫu
bệnh là carcinôm niệu mạc xâm nhập của bàng
quang (theo “Phn loại U tiết niệu và sinh dục
nam” của Tổ chc Y tế Thế gii năm 2022) tại
bệnh viện Bình Dân trong khoảng thời gian từ
01/01/2020 đến 30/06/2023.
Tiêu chuẩn loại trừ: Hồ sơ không đủ
thông tin. Không đủ khối mô vùi nến đề làm
HMMD. Bệnh nhn đ được hóa – xạ tr trưc
phẫu thuật.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu: Báo cáo hàng loạt
ca.
Cỡ mẫu: 107 trường hợp được đưa vào
nghiên cu theo phương pháp chọn mẫu thuận
tiện.
Phân tích số liệu: Dữ liệu được x lý bằng
phần mềm thống kê Stata, phiên bản 14.2. Mối
liên quan giữa các yếu tố được khảo sát bằng
kiểm đnh chi bình phương (χ2) hoc kiểm đnh
Fisher. Mối liên quan được xem là c ý nghĩa
khi p <0,05.
Các biến số nghiên cứu chính:
107 trường hợp được thu thập thông tin hồ
sơ về tuổi lúc chẩn đoán và gii tính. Tiêu bản
H&E được đánh giá và ghi nhận về mt số đc
điểm mô bệnh học: phân nhóm mô học, đ mô
học (theo phân loại Tổ chc Y tế Thế gii năm
2022), mc đ xâm nhập (giai đoạn pT) (theo
AJCC phiên bản 8), xâm nhập mạch, xâm nhập
quanh thần kinh, di căn hạch, tình trạng
lymphô bào thấm nhập khối u trong mô đệm
(sTILs) (theo phương pháp chuẩn hóa của
ITWG).
Hóa mô miễn dch PD-L1 và phương pháp
đánh giá:
Đối vi mỗi trường hợp, ba vng đại diện
của mô u sẽ được chọn để tạo sắp xếp dãy mô
nhỏ (Tissue Microarray – TMA), thỏa các tiêu
chí:
• Bao gồm ít nhất 1 vùng trung tâm u và 1
vùng ngoại vi u [4].
• Đối vi các trường hợp có mô học đa
dạng, chúng tôi lựa chọn vng đc trưng cho
phân nhóm mô học.
• Hiện diện ít nhất 100 tế bào u mỗi vùng.
• Không lấy vùng hoại t.
Hóa mô miễn dch PD-L1 được nhum
trên tiêu bản TMA tại b môn Mô phôi – Giải
phẫu bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ
Chí Minh bằng máy nhum HMMD tự đng
BenchMarkXT của hãng Roche - Ventana vi
kháng thể Dako 22C3. Đánh giá biểu hiện PD-
L1 trong carcinôm niệu mạc xâm nhập được
xác đnh bằng cách s dụng điểm dương tnh
kết hợp (CPS):
CPS=
Tiêu chí lựa chọn và loại trừ t số CPS:
Tế bào u bắt màu PD-L1 mt phần hoc
toàn b màng bào tương ( bất kỳ cường đ
nào).
Lympho bào và đại thực bào (tế bào viêm
đơn nhn) trong mô u và/hoc mô đệm liền kề
bắt màu màng bào tương và/hoc bào tương (
bất kỳ cường đ nào).
Chỉ các tế bào viêm đơn nhn liên quan
trực tiếp đến đáp ng chống lại khối u mi
được tnh điểm.
Các tế bào bình thường, tế bào u chỉ bắt
HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14
344
màu bào tương, nguyên bào sợi và tế bào hoại
t đ b loại khỏi t số.
CPS trên mỗi trường hợp: giá tr trung bình
của tất cả các lõi TMA thu được từ cùng mt
bệnh nhân [4].
Biểu hiện PD-L1: Gồm 2 giá tr: dương và
âm.
• CPS ≥ 10 được xem là dương tnh.
• CPS < 10 được xem là âm tính.
Tiêu bản hóa mô miễn dch PD-L1 được
đánh giá đc lập bi hai bác sĩ giải phẫu bệnh.
Kết quả các trường hợp không đồng thuận sẽ
được đem ra bàn luận và đánh giá lại.
Đạo đức trong nghiên cứu: Nghiên cu
đ được thông qua Hi đồng Đạo đc trong
nghiên cu Y sinh học của Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh, số 808/HĐĐĐ-
ĐHYD ngày 22/09/2023.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm biểu hiện PD-L1
Số trường hợp biểu hiện dương tnh vi
PD-L1 trong nghiên cu của chúng tôi chiếm
21,5% (23/107 trường hợp), số trường hợp âm
tính chiếm đa số vi tỷ lệ 78,5% (84/107
trường hợp).
Hình 1: Biểu hiện PD-L1 trong carcinôm niệu mạc xâm nhập của bàng quang
(A) Hình ảnh biểu hiện PD-L1 dương tnh (CPS ≥10) (200x, m số BD23-13969). (B) Hình
ảnh biểu hiện PD-L1 m tnh (CPS < 10) (200x, m số BD23-15564)
3.2. Mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 và một số đặc điểm mô bệnh học
Bảng 1: Biểu hiện PD-L1 theo phân nhóm mô học
Phân nhóm
Biểu hiện PD-L1
Tổng
p value
Âm tính
(CPS < 10)
Dương tính
(CPS ≥ 10)
Carcinôm niệu mạc quy ưc
68 (81,9%)
15 (18,1%)
83
0,023*
Carcinôm niệu mạc biệt ha gai
8 (53,3%)
7 (46,7%)
15
Carcinôm niệu mạc biệt ha tuyến
4 (100%)
0 (0%)
4
Carcinôm niệu mạc dạng vi nhú
5 (100%)
0 (0%)
5
Carcinôm niệu mạc dạng sarcôm
0 (0%)
1 (100%)
1
* Fisher's exact test
Tỉ lệ biểu hiện PD-L1 dương tnh
carcinôm niệu mạc quy ưc là 18,1%. Đáng
chú ý, carcinôm niệu mạc biệt hóa gai có tỉ lệ
biểu hiện PD-L1 dương tnh cao, đạt gần phân
na số trường hợp vi 46,7%. Ngược lại, tất cả
các trường hợp carcinôm niệu mạc biệt hóa
tuyến và carcinôm niệu mạc dạng vi nhú đều
âm tính vi PD-L1. Ngoài ra, nghiên cu cũng
ghi nhận 1 trường hợp carcinôm niệu mạc
dạng sarcôm dương tnh vi PD-L1. Sự khác
biệt c ý nghĩa thống kê
(p = 0,023) (Bảng 1).
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
345
Bảng 2: Mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với các đặc điểm mô bệnh học
Đặc điểm
Biểu hiện PD-L1
p value
Âm tính
(CPS<10)
Dương tính
(CPS≥10)
Mức độ xâm nhập (pT)
pT1
pT2
pT3
pT4
17 (100%)
0 (0%)
0,013*
36 (80%)
9 (20%)
20 (62,5%)
12 (37,5%)
11 (84,6%)
2 (15,4%)
Phân độ mô học
Đthấp
Đcao
7 (100%)
0 (0%)
0,342*
77 (77%)
23 (23%)
Xâm nhập mạch
Có
Không
27 (71,1%)
11 (28,9%)
0,164**
57 (82,6%)
12 (17,4%)
Xâm nhập quanh thần kinh
Có
Không
23 (71,9%)
9 (28,1%)
0,276**
61 (81,3%)
14 (18,7%)
Di căn hạch
Có
Không
20 (74,1%)
7 (25,9%)
0,352**
61 (84,7%)
11 (15,3%)
Tình trạng sTILs
Thấp (≤10%)
Cao (>10%)
40 (88,9%)
5 (11,1%)
0,032*
44 (71%)
18 (29%)
* Fisher's exact test, ** Chi-Square test
Về mc đ xâm nhập (giai đoạn pT),
chúng tôi ghi nhận tỉ lệ biểu hiện PD-L1 cao
nhất nhóm xâm nhập mô mỡ quanh bàng
quang (pT3), kế đến là nhóm xâm nhập lp
cơ (pT2) và xm nhập cơ quan ln cận (pT4),
riêng nhóm xâm nhập lp đệm (pT1) không
trường hợp nào dương tnh vi PD-L1, sự
khác biệt c ý nghĩa thống kê (p = 0,013).
Khi so sánh giữa hai nhóm có xâm nhập cơ
(pT2-4) và chưa xm nhập cơ (pT1) cho thấy
tỉ lệ biểu hiện PD-L1 trong nhóm pT2-4 cao
hơn đáng kể so vi nhóm pT1, chiếm tỉ lệ lần
lượt là 24,7% và 0%, sự khác biệt c ý nghĩa
thống kê (p = 0,042, phép kiểm Chi bình
phương) (Bảng 2). Chúng tôi cũng ghi nhận
tình trạng PD-L1 dương tnh c mối liên
quan vi sTILs mc cao (p = 0,032), không
ghi nhận mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1
vi các yếu tố phn đ mô học, tình trạng
xâm nhập mạch, xâm nhập quanh thần kinh
và di căn hạch (Bảng 2).
IV. BÀN LUẬN
Kết quả nghiên cu của chúng tôi trên
107 trường hợp carcinôm niệu mạc xâm nhập
của bàng quang cho thấy c 23 trường hợp
dương tnh vi PD-L1, chiếm tỷ lệ 21,5%.
Trên thế gii, các báo cáo ghi nhận sự thay
đổi đáng kể về tỷ lệ dương tnh vi PD-L1
giữa các nghiên cu, dao đng xấp xỉ từ 10%
đến 45% [1-7]. Nhìn chung sự chênh lệch về
tỉ lệ biểu hiện PD-L1 có thể do s dụng các
dòng kháng thể và phương pháp tnh điểm
khác nhau, ngưỡng cắt khác nhau, việc s
dụng lõi TMA hay toàn b lát cắt, cỡ mẫu,
dân số nghiên cu và đ tuổi của khối nến.