TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014
118
NGHIÊN CỨU TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, DẤU ẤN SINH HỌC
VÀ HOẠT ĐỘ CÁC ENZYM CỦA MỘT SỐ CA BỆNH
MUCOPOLYSACCHARIDOSE I VÀ II
Lê Thị Thúy Hằng*; Nguyễn Thị Yến**; Trịnh Thanh Hùng***
Trần Thanh Tú****; Vũ Chí Dũng****; Cấn Thị Bích Ngọc****
TÓM TẮT
Mucopolysaccharidose (MPS) là một nhóm bệnh di truyền do thiếu hụt 1 trong 11 enzyme
của lysosome cần thiết để giáng hóa glycosaminoglycan (GAG) gây ứ đọng GAG. Mục tiêu:
Mô tả đặc điểm lâm sàng các thể bệnh MPS I và II, đo GAG toàn phần và xác định hoạt độ một
số enzyme. Đối tượng và phương pháp: 6 bệnh nhân (BN) MPS được phân loại dựa trên phân
tích dữ liệu lâm sàng và hoạt độ enzyme. Kết quả: Tuổi chẩn đoán trung bình 8,3 ± 4,7; tỷ lệ
các thể: Hurler 16,67%; Scheie 16,67%; Hunter 66,66%. GAG toàn phần tăng cao. Hoạt độ
enzyme phù hợp với các thể bệnh đặc hiệu của MPS. Kết luận: phân tích triệu chứng lâm sàng,
đo GAG toàn phần và xác định hoạt độ enzyme giúp phân loại các thể MPS và là cơ sở cho
việc chọn lựa phương pháp điều trị đặc hiệu.
* Từ khóa: Mucopolysaccharidose; Enzyme; Dấu ấn sinh học.
CLINICAL FEATURES, BIOMARKER AND ENZYME ACTIVITIES
IN SOME CASES OF MUCOPOLYSACCHARIDOSE I AND II
SUMMARY
MPS are a family of heritable disorders caused by deficiency of one of 11 lysosomal
enzymes required for degradation of GAG. Objective: To describe clinical characteristics of
MPS, quantify urinary GAGs and identify enzyme activities. Method: We performed clinical,
radiological, and biochemical evaluations of the suspected patients, which allowed us to
establish a definite diagnosis in 6 cases and to classify types for these patients. Results: Mean
age was 8.3 ± 4.7 years. The rate of types included: Hurler 16.67%; Scheie syndrome 16.67%,
Hunter syndrome 66.66%. Urinary GAGs were high, enzyme activities were in accordance with
specific types of MPS. Conclusion: Analyzing clinical manifestations, urinary GAGs and enzyme
activites will help classify types of MPS. Based on this classification, proper treatment will be
established.
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014
119
* Key words: Mucopolysaccharidose; Enzyme; Biomarkers.
* Bệnh viện Quân y 103
** Đại học Y Hà Nội
*** Bộ Khoa học và Công nghệ
**** Bệnh viện Nhi Trung ương
Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng (hangv103@gmail.com)
Ngày nhận bài: 11/08/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/09/2014
Ngày bài báo được đăng: 29/09/2014
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh mucopolysaccharidoses (MPS)
là một nhóm bệnh di truyền hiếm gặp
do thiếu hụt bất cứ 1 trong 11 enzyme
của lysosom cần thiết để giáng hóa
glycosaminoglycans, bao gồm keratan
sunfate, heparan sunfate, dermatan
sunfate, chondrotin sunfate. Sự thiếu
hụt này gây tắc nghẽn quá trình chuyển
hóa, dẫn đến tích tụ các chất gây độc tại
chỗ tắc, sản sinh ra sản phẩm chuyển
hóa trung gian và thiếu hụt sản phẩm
bên dưới chỗ tắc dẫn đến thiếu hụt
năng lượng. Bệnh được chia thành các
thể phụ thuộc vào enzyme thiếu hụt:
thiếu α-L-iduronidase gây MPS I (Hurler,
Scheie), thiếu iduronate-2-sulfate gây
MPS II (Hunter). Cả 2 thể đều gây tắc
nghẽn quá trình chuyển hóa keratan
sunfate và heparan sunfate [2, 3, 4, 5].
Bệnh gây tổn thương đa cơ quan:
thoái hóa hệ thần kinh gây giảm trí nhớ,
chậm phát triển tinh thần, loạn sản hệ
xương, bao gồm: lùn, cong vẹo cột
sống, xẹp đốt sống, cứng khớp gối, biến
dạng lồng ngực, dây chằng lỏng lẻo,
đục giác mạc, gan to, bộ mặt thô, giảm
thính lực và bệnh lý van tim [2, 6, 7].
Tỷ lệ mắc MPS khoảng 4,5/100.000 trẻ
đẻ sống [1, 7, 8]. Trên thế giới, MPS
được nghiên cứu từ những năm 1919
[2, 7, 9]. Hiện nay nhiều phương pháp
điều trị tiên tiến được ứng dụng góp
phần cải thiện chất lượng cuộc sống
cho BN như: liệu pháp enzyme thay thế,
ghép tế bào gốc từ tủy xương, liệu pháp
gen, liệu pháp giảm chất chuyển hóa dở
dang [6, 7, 9, 10]. Trong đó, liệu pháp
enzyme thay thế và ghép tủy được kết
hợp điều trị cho MPS I, II. Việc điều trị
sẽ đạt kết quả tốt nếu phát hiện bệnh
sớm, đặc biệt phát hiện trước 2 tuổi,
nếu phát hiện muộn, sẽ rất khó hạn chế
những di chứng, đặc biệt là di chứng về
xương và tổn thương hệ thần kinh [6, 7,
9, 10]. Tại Việt Nam, việc chẩn đoán
bệnh và thể bệnh còn gặp nhiều khó
khăn, nên chưa có phương pháp điều trị
thích hợp cho từng BN [1]. Xuất phát từ
những yêu cầu thực tế trên, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:
- Mô tả đặc điểm lâm sàng các thể
bệnh mucopolysaccharidoses I, II.
- Đo GAG toàn phần và xác định hoạt
độ enzyme tương ứng.
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1. Đối tƣợng nghiên cứu.
6 BN được chẩn đoán MPS tại Khoa
Nội tiết, Bệnh viện Nhi TW từ tháng 12 -
2012 đến 9 - 2013. Lựa chọn BN dựa
vào tiêu chuẩn của Albano và CS (2000)
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014
120
[1, 5, 6, 8].
* Tiêu chuẩn lâm sàng: chậm phát triển
tinh thần, trí nhớ giảm (đánh giá dựa vào
đo IQ hoặc DQ), chậm phát triển thể chất
(đo cân nặng và chiều cao), rối loạn phát
triển hình thái (bộ mặt thô, biến dạng
xương khớp, cứng khớp, dây chằng lỏng
lẻo, có thể thoát vị rốn hoặc thoát vị bẹn),
gan, lách có thể to, có thể giảm thính lực
(khám chuyên khoa tai mũi họng), mắt có
thể bị đục giác mạc (khám chuyên khoa
mắt), tim có thể có bệnh lý van tim, suy
tim (siêu âm tim).
* Tiêu chuẩn xét nghiệm: đo GAG toàn
phần trong nước tiểu, đo hoạt độ enzyme
(BN được lấy 10 ml máu và 10 ml nước
tiểu vào ống nghiệm, bảo quản bằng gel
lạnh trong hộp xốp gửi labo xét nghiệm
định lượng glycosaminoglycans toàn phần
trong nước tiểu). Đo nồng độ GAG trong
nước tiểu bằng máy Spectrofluorometry
sử dụng dye dimethylene (DMB). Đo nồng
độ creatine niệu và so sánh tỷ số GAG/
creatin với đường cong chuẩn. Ly tâm
bệnh phẩm máu và tách bạch cầu, sau đó
ủ với cơ chất đặc hiệu theo quy trình, đọc
kết quả trên máy Spectrofluorometry.
Bệnh phẩm là bạch cầu lympho hoặc
huyết tương, trong nghiên cứu này hoạt
độ enzyme đo ở cả 2 loại bệnh phẩm, kết
quả hoạt độ enzyme tính theo protein
huyết thanh.
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
Mô tả cắt ngang, cỡ mẫu tiện ích.
BN được thăm khám lâm sàng, khai
thác phả hệ gia đình, xét nghiệm đánh giá
chức năng các cơ quan tại Bệnh viện Nhi
TW. Đo hoạt độ các enzyme tại labo
nghiên cứu về bệnh lysosom khu vực
châu Á (Bệnh viện Trường Đại học Quốc
gia Đài Loan).
Xử lý số liệu theo phương pháp toán
thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS
16.0.
Đề tài được sự chấp thuận của Hội
đồng Y đức Bệnh viện Nhi W (ngày chấp
thuận: 21 - 2 - 2012), được sự đồng ý của
cha mẹ BN, đảm bảo tính bí mật cho đối
tượng nghiên cứu.
KÕt qu¶ nghiªn cøu vµ bµn luËn
Do MPS là bệnh di truyền lặn nhiễm
sắc thể thường, nên tỷ lệ nam nữ ngang
nhau, riêng thể Hunter là di truyền lặn liên
kết giới tính X nên bệnh hầu hết chỉ gặp ở
bé trai. Ở nghiên cứu của chúng tôi, thể
Hunter gặp ở 4 BN nam, nên tỷ lệ nam/nữ
là 4/2. Tuổi chẩn đoán trung bình 8,3 ±
4,7, khá muộn, hầu hết BN khi mới đẻ ra
có hình dạng bình thường, các triệu
chứng rõ nét dần từ 1 - 3 tuổi. Chúng tôi
gặp thể Hurler 16,67%; Scheie 16,67%;
Hunter 66,66%. Nghiên cứu của Vũ Chí
Dũng tại Bệnh viện Nhi TW trên 15 BN
MPS, tuổi chẩn đoán trung bình 5,8 ± 3,7;
thể Hurler 15,8%; thể Scheie 21,1%; thể
Hunter 21,1% [1]. Một nghiên cứu ở Hà
Lan về tỷ lệ mắc MPS là 4,5/100.000 trẻ,
trong đó Hurler 25%, Hunter 22,5%. Một
nghiên cứu ở Brazil, thể Hurler chiếm
5,3%, thể Hunter 10,5% [1, 8]. Sự khác
biệt này là do Hà Lan và Brazil đã sàng
lọc ngay sau sinh cho một số lượng lớn
trẻ, còn số liệu của chúng tôi chỉ là những
số liệu nghiên cứu ban đầu trên trẻ phần
lớn đã bộc lộ khá nhiều triệu chứng gây
ảnh hưởng đến trí tuệ (chậm phát triển
tinh thần), hình thái, sinh hoạt (chậm nói,
cứng khớp) mới đến khám bệnh, những
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014
121
trẻ bị thể nặng như Hurler, phần lớn dễ bị
tử vong sớm do biến chứng phổi và tim mạch
nên cũng không được chẩn đoán. Chúng
tôi gặp 2 BN MPS I, trong đó 1 BN là Scheie,
1 BN là Hurler, còn lại là thể Hunter.
Nghiên cứu trên có 6 BN MPS, dựa
vào triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm,
đo GAG, hoạt độ enzyme, chúng tôi phân
loại các thể MPS như sau.
Bảng 1: Phân bố các thể MPS.
ThÓ bÖnh
nam
N÷
Hurler (MPS I)
0
1
Scheie (MPS I)
0
1
Hunter (MPS II)
4
0
Tổng
4
2
Trong 6 ca bệnh, 4 BN là nam, chứng
tỏ BN mắc thể Hunter khá cao, đây là thể
bệnh di truyền lặn liên kết giới tính.
TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2014
122
Bảng 2: Triệu chứng bắt đầu của BN MPS.
TriÖu chøng b¾t ®Çu
ChËm nãi
ChËm ph¸t triÓn tinh thÇn
Cøng khíp
Hurler (MPS I)
1
Scheie (MPS I)
1
Hunter (MPS II)
1
1
2
Tổng
1 (16,67%)
2 (33,33%)
3 (50%)
Trong 6 BN, 1 BN có biểu hiện triệu chứng đầu tiên là chậm nói, 2 BN biểu hiện
chậm phát triển tinh thần tăng dần, 3 BN biểu hiện cứng khớp đầu tiên.
Triệu chứng bộ mặt thô 6/6 BN (100%); biến dạng xương 6/6 BN (100%) gợi ý chẩn
đoán sớm; cùng với biến dạng xương, đây là 2 triệu chứng dẫn tới tàn phế, hạn chế
khả năng sinh hoạt và lao động của BN, mặc dù BN không bị suy giảm trí tuệ.
Bảng 3: Đặc điểm lâm sàng của từng thể MPS.
C¸c thÓ
BiÕn d¹ng
x- ¬ng (n)
MÆt th«
(n)
Lïn
(n)
Gan
to (n)
ThiÓu n¨ng
trÝ tuÖ (n)
Tæn th- ¬ng
tim (n)
Tæn th- ¬ng
gi¸c m¹c (n)
Gi¶m thÝnh
lùc (n)
Hurler
(n = 1)
1
1
1
0
1
0
1
1
Scheie
(n = 1)
1
1
0
1
0
0
1
0
Hunter
(n = 4)
4/4
4/4
1/4
2/4
2/4
1/4
0
3/4
Tổng số
(n/N)
6/6
6/6
2/6
3/6
3/6
1/6
2/6
4/6
(%)
(100)
(100)
(33,33)
(50)
(50)
(16,67)
(33,33)
(66,67)
Cả 6 BN đều có bộ mặt thô và biến dạng xương. Triệu chứng cứng khớp chiếm
tỷ lệ khá cao (5/6 BN = 83,33%).
Bảng 4: GAGs trong nước tiểu và hoạt độ enzyme trong máu của BN MPS.
Sinh ho¸
ThÓ bÖnh
GAGs
(mg/g creatinin) (10,74
- 312,38)
α-L-iduronidase
(nmol/mg prot/giờ)
(25,9 - 57,7)
iduronate-2-sulfate
(nmol/mg plasma/4 giờ)
(330,6 - 662)
BN 1 (Scheie - MPSI)
434
0,43
BN 2 (Hurler - MPSI)
1019,5
0,12
BN 3 (Hunter - MPSII)
505,66
0,07
BN 4 (Hunter - MPSII)
755,36
0,14
BN 5 (Hunter - MPSII)
422,79
0,01
BN 6 (Hunter - MPSII)
615,08
1,49
Kết quả xét nghiệm đo GAGs nước tiểu và hoạt độ enzym máu nhận thấy cả 6 BN
lượng GAGs trong nước tiểu đều tăng cao. 2 BN MPS I (thể Scheie và Hurler) giảm
nhiều hoạt độ enzyme alpha- iduronidase. 4 BN MPS II (thể Hunter) giảm nhiều hoạt
độ enzyme iduronidase sulfatase.