Tăng áp mạch phổi Mayo Clinic

TĂNG ÁÁP MP MẠẠCH PH TĂNG

CH PHỔỔI:I:

ChiChiếến lưn lượợc chc chẩẩn đon đoáán n

vvàà đi

điềều tru trịị mmớới nhi nhấấtt

D. McGoon Michael D. McGoon Michael Professor of Medicine Professor of Medicine

Consultant, Cardiovascular Diseases Consultant, Cardiovascular Diseases

Mayo Clinic Mayo Clinic

Rochester, MN Rochester, MN

Hà Nội – 4/2009

CC¸¸cc ®®ÞnhÞnh nghnghÜÜaa huyÕt

huyÕt ®®ééngng

>35 mm Hg >35 mm Hg

¸p dông cho tÊt c¶ ¸p dông cho tÊt c¶ c¸c tr−êng hîp t¨ng c¸c tr−êng hîp t¨ng ¸p m¹ch phæi ¸p m¹ch phæi

>15 mm Hg >15 mm Hg

trung bb××nhnh khikhi > 25 mm Hg > 25 mm Hg

ALAL§§MP MP tt©©mm thuthu khikhi nghnghØØ ALAL§§MP MP tt©©mm trtr−¬−¬ngng khikhi nghnghØØ ALAL§§MP MP trung nghnghØØ PCWP, LAP, LVEDP PCWP, LAP, LVEDP < 15 mm Hg < 15 mm Hg

¸p dông cho các ¸p dông cho các trường hợp t¨ng ¸p trường hợp t¨ng ¸p lùc ®éng m¹ch phæi lùc ®éng m¹ch phæi

SSøøcc cc¶¶nn mm¹¹ch ch phphææii > 3 U> 3 U

trung bb××nhnh khikhi > 30 mm Hg > 30 mm Hg

“ý kiÕn chuyªn gia” “ý kiÕn chuyªn gia”

ALAL§§MP MP trung gg¾¾ng ng ssøøcc

TAMP: TiTiếếnn tritriểểnn huyhuyếếtt đđộộngng vvàà lâmlâm ssààngng TAMP:

Mạch máu Mạch máu

Trung mạc Trung mạc

Nội mạc Nội mạc

BB××nhnh thth−−êngêng

COCO

NYHANYHA II PAPPAP PVRPVR

ThThờờii giangian

TALĐMP: : TiTiếếnn tritriểểnn huyhuyếếtt đđộộngng vvàà lâmlâm ssààngng TALĐMP

Phì đại tế bào cơ trơn

Mạch máu Mạch máu

Phì đại tế bào cơ trơn

Trung m¹c Trung m¹c

Néi m¹c Néi m¹c

Dày nội mạc Dày nội mạc sớm sớm

TTổổnn thương

thương còncòn bbààoo ttồồnn

BBììnhnh thưthườờngng

COCO

B N P B N P

NYHANYHA II IIII IIIIII PAPPAP PVRPVR

ThThờờii giangian

TALĐMP: : DiDiễễnn bibiếếnn huyhuyếếtt đđộộngng vvàà lâmlâm ssààngng TALĐMP

Phì đại tế bào cơ trơn

Phì đại lớp tế bào cơ trơn

Mạch máu Mạch máu

Phì đại lớp tế bào cơ trơn

Trung mạc Trung mạc

Tăng sinh mạch Tăng sinh mạch máu và lớp nội mạc máu và lớp nội mạc

Nội mạc Nội mạc

Huyết khối

Dày nội mạc Dày nội mạc sớm sớm

Huyết khối

Tổn thương tính co giãn

BBììnhnh thưthườờngng

TTổổnn thương

thương ccóó ththểể hhồồii phphụụcc

TTổổnn thương

thương không

không ththểể hhồồii phphụụcc

COCO

B N P B N P

NYHANYHA II IIII IIIIII IVIV PAPPAP PVRPVR

ThThờờii giangian

TALĐMP PhPhânân loloạạii TALĐMP 33rdrd World Conference on Pulmonary Hypertension, Venice 2003 World Conference on Pulmonary Hypertension, Venice 2003

NhNhóómm 1:1:

NhNhóóm2:m2:

TALĐMP TALĐMP •• TALĐMP IPAH) TALĐMP tiêntiên phpháátt ( (IPAH) •• TALĐMP FPAH) TALĐMP ccóó ttíínhnh chchấấtt giagia đđììnhnh ( (FPAH) •• TALĐMP TALĐMP ccốố đđịịnhnh ởở trtrẻẻ sơsơ sinhsinh (PPHN) (PPHN) •• BBệệnhnh ttắắcc nghnghẽẽnn ttĩĩnhnh mmạạchch phphổổii ( (PVOD) PVOD) •• TALĐMP (APAH) quan (APAH) TALĐMP vvàà ccáácc bbệệnhnh liênliên quan BBệệnhnh timtim trtrááii

NhNhóómm 3:3:

ThiThiếếuu oxy oxy hohoặặcc bbệệnhnh phphổổii

NhNhóómm 4:4:

NhNhồồii mmááuu phphổổii hohoặặcc bbệệnhnh phphổổii ttắắcc nghnghẽẽnn mmạạnn ttíínhnh

NhNhóómm 5:5:

CCáácc bbệệnhnh khkháácc ccóó ảảnhnh hưhưởởngng đđếếnn hhệệ mmạạchch mmááuu phphổổii

NhNhóómm 1: TAL

1: TALĐMP

ĐMP tiêntiên phpháátt ((IPAHIPAH))

•• LLàà nhnhóómm TALĐMP

•• TTỷỷ llệệ mmắắcc bbệệnhnh nnữữ/nam/nam 4:1 4:1

TALĐMP trưtrướớcc maomao mmạạchch

•• TuTuổổii trung

trung bbììnhnh 50 50 tutuổổii

•• TTỷỷ llệệ mmắắcc 6/million;

15/million 6/million; mmứứcc đđộộ phphổổ bibiếếnn ccủủaa bbệệnhnh 15/million

•• ThThờờii giangian ssốốngng trung

trung bbììnhnh ởở bbệệnhnh nhân nhân không không đưđượợcc điđiềềuu

•• ThThờờii giangian ttừừ khikhi xuxuấấtt hihiệệnn tritriệệuu chchứứngng đđếếnn khikhi đưđượợcc

trtrịị: 2.8 : 2.8 nămnăm

chchẩẩnn đođoáánn: >2 : >2 nămnăm

NhNhóómm 1: TAL

1: TALĐMP

ĐMP ccóó yyếếuu ttốố giagia đđììnhnh ((FPAHFPAH))

•• TALĐMP •• RRốốii loloạạnn nhinhiễễmm ssắắcc ththểể •• RRốốii loloạạnn gengen

•• ĐưĐượợcc phpháátt hihiệệnn ssớớmm hơnhơn vvàà nnặặngng hơnhơn

TALĐMP trưtrướớcc maomao mmạạchch

•• TTổổnn thương

•• ≈≈2020% % ccáácc trưtrườờngng hhợợpp đđộộtt bibiếếnn titiếếnn tritriểểnn ththàànhnh TALĐMP TALĐMP

•• Gen Gen mãmã hohoáá ththụụ ththểể 2 2 ccủủaa protein Bone Morphogenetic protein Bone Morphogenetic

thương thâmthâm nhinhiễễmm không không hohoàànn totoàànn

(BMPR2) (BMPR2)

•• QuanQuan trtrọọngng trong

trong kikiểểmm sosoáátt chchếếtt ttếế bbààoo theo chương theo chương

trtrììnhnh

NhNhóómm1: TAL

1: TALĐMP

ĐMP vvàà ccáácc bbệệnhnh liênliên quanquan ((APAHAPAH))

Shunt chchủủ--phphổổii bbẩẩmm sinhsinh

Bệnh thường gặp nhất là Bệnh thường gặp nhất là xơ cứng bì (CREST); xơ cứng bì (CREST); TALĐMP là nguyên nhân TALĐMP là nguyên nhân dẫn đến tử vong nhất dẫn đến tử vong nhất thường gặp nhất thường gặp nhất

Rendu)) Rendu

Hemoglobin (BBệệnhnh hhồồngng ccầầuu hhììnhnh liliềềmm))

tăng sinhsinh tutuỷỷ

•• BBệệnhnh mômô liênliên kkếếtt •• Shunt •• TALTM TALTM ccửửaa •• NhiNhiễễmm HIVHIV •• ThuThuốốcc vvàà nhinhiễễmm đđộộcc •• CCáácc bbệệnhnh lýlý khkháácc:: •• TTổổnn thương thương tuytuyếếnn gigiáápp •• BBệệnhnh ttííchch luluỹỹ glycogen glycogen •• BBệệnhnh Gaucher Gaucher •• BBệệnhnh giãngiãn mmạạchch xuxuấấtt huyhuyếếtt didi truytruyềềnn ((BBệệnhnh OslerOsler Weber Weber

•• BBệệnhnh lýlý Hemoglobin ( •• HHộộii chchứứngng tăng •• CCắắtt llááchch

NhNhóómm 1: 1: NgNgộộ đđộộcc

•• Fenfluramine/Phentermine, Fenfluramine/Phentermine, Dexfenfluramine, Methamphetamine Dexfenfluramine, Methamphetamine

aTALĐMP 23X23X

•• TăngTăng liênliên kkếếtt ccủủaTALĐMP

NH2

O NH2 NH2 NH2 NH2

CH3 C2H5

CH3

CH3 CH3 CH3 CH3

Methamphetamine Amphetamine Fenfluramine Phentermine Aminorex

ChiChiếếnn lưlượợcc chchẩẩnn đođoáánn

•• PhPháátt hihiệệnn tritriệệuu chchứứngng •• TTììmm hihiểểuu ((hohoặặcc loloạạii trtrừừ) ) ccáácc nguyên •• XXáácc đđịịnhnh kikiểểuu huyhuyếếtt đđộộngng

nguyên nhân nhân. .

•• MMứứcc đđộộ nnặặngng •• KiKiểểuu trưtrướớc/sau •• ĐĐáápp ứứngng vvớớii thuthuốốcc giãngiãn mmạạchch

c/sau maomao mmạạchch

•• XXáácc đđịịnhnh khkhảả năng

năng ggắắngng ssứứcc

HưHướớngng ddẫẫnn chchẩẩnn đođoáánn

RRốốii loloạạnn khikhi ngngủủ Rối loạn khi ngủ

KhKhíí phphếế ththũũngng vvàà Khí phế thũng và ccáácc bbấấtt thưthườờngng vvềề llồồngng ngngựựcc các bất thường về lồng ngực

RVE, RAE, ↑↑RVSPRVSP RVE, RAE, RVE, RAE, ↑RVSP BBệệnhnh timtim trtrááii Bệnh tim trái VHDVHD VHD CHDCHD CHD

ThămThăm dòdò khikhi ngngủủ Thăm dò khi ngủ

SiêuSiêu âmâm timtim Siêu âm tim

PFTPFT’’ss PFT’s

KhKháámm LS LS X. X. Quang Quang ĐTĐĐTĐ

XN XN mimiễễnn ddịịchch XN miễn dịch

XN HIV XN HIV XN HIV

LFTs vvàà bbằằngng LFTs LFTs và bằng chchứứngng LSLS chứng LS ccủủaa xơxơ gangan của xơ gan hay TALTMC hay TALTMC hay TALTMC

thông khkhíí ChChụụpp CT CT thông Chụp CT thông khí tưtướớii mmááuu phphổổii,, tưới máu phổi, ChChụụpp CT CT ccóó ccảảnn Chụp CT có cản quang,, quang quang, ChChụụpp mmạạchch Chụp mạch

HIVHIVHIV

TAL ccửửaa phphổổii TAL TAL cửa phổi

HuyHuyếếtt khkhốốii Huyết khối ttắắcc mmạạchch mmạạnn ttíínhnh tắc mạch mạn tính

XơXơ ccứứngng bbìì Xơ cứng bì Lupus Lupus Lupus RARA RA ViêmViêm mmạạchch Viêm mạch

Test chchứứcc năngnăng ••Test •Test chức năng ••BNPBNP •BNP Thông timtim phphảảii ••Thông •Thông tim phải Test giãngiãn mmạạchch ••Test •Test giãn mạch

SiêuSiêu âmâm vvàà thông

thông timtim phphảải i –– CCáácc thông

thông tin

sung tin bbổổ sung

SiêuSiêu âmâm timtim

RHCRHC

•• ĐĐáánhnh gigiáá huyhuyếếtt đđộộngng

năng ththấấtt phphảảii

trung bbììnhnh

••AL AL maomao mmạạchch phphổổii bbíítt ••PBFPBF ••ALĐMP ALĐMP trung

Doppler mômô

•• ĐĐáápp ứứngng vvớớii chchấấtt giãngiãn mmạạchch •• ĐĐộộ bãobão hohoàà OxyOxy

••ĐĐáánhnh gigiáá ttììnhnh trtrạạngng shunt shunt

SV/PP, RV dP/dt SV/PP, RV •• ChChứứcc năng ••QuanQuan ssáátt ••RVRV--IMPIMP ••SiêuSiêu âmâm Doppler ••TAPSE TAPSE ••Strain, Strain Rate Strain, Strain Rate ••Isovolumic Accel Isovolumic Accel

•• ĐĐáánhnh gigiáá bbệệnhnh nnềềnn •• ĐĐáánhnh gigiáá RVSP, Pam, Pad, RVSP, Pam, Pad, , PVR dP/dt, PVR

SSààngng llọọcc vvàà theotheo dõidõi ChChẩẩnn đođoáánn xxáácc đđịịnhnh

CCáácc yyếếuu ttốố chi chi phphốốii mmạạchch phphổổii

Con đường Con đường Nitrite oxide Nitrite oxide

Con đường Con đường Prostacyclin Prostacyclin

Con đường Con đường Endothelin Endothelin

arginine arginine AAAA BigBig--ETET

eNOS eNOS eNOS

PSPSPS

ECEECEECE

cc ạạ mm

ộộ nn oo àà bb ếế TT

NONO PGIPGI22 ETET11

ETRAETRAETRA

PGI2PGIPGI22

ETAETETAA

ETBETETBB

GTPGTP ATPATP

GCGCGC

ACACAC

5`GMP 5`GMP

CaCa++++

n n ơ ơ r r t t

ơ ơ c c oo àà bb ếế TT

PDEPDEPDE

cGMP cGMP cAMP cAMP

PDE5i PDE5i PDE5i

CCBs CCBs CCBs

Co Co mmạạchch, , tăngtăng sinhsinh Co mạch, tăng sinh

GiãnGiãn mmạạchch, , ChChốốngng tăngtăng sinhsinh Giãn mạch, Chống tăng sinh

ChChẹẹnn kênhkênh Calcium Calcium

100

N=17N=17

Đáp ứng với điều trị

N=47N=47

Không đáp ứng với điều trị NIH Registry

, n ò c g n ố s ệ

N=187 N=187

ỷ T

Tháng

Rich S, Kaufmann E, Levy PS: Tác dụng của thuốc chẹn kênh canxi liều cao lên tỷ lệ sống còn của TALĐMP tiên phát. N Engl J Med 327:76-81, 1992

ChChẹẹnn kênhkênh Calcium Calcium

thuthuốốcc chchẹẹnn kênh kênh nhân ccóó

cãni chocho nhnhữữngng bbệệnhnh nhân cãni đđáápp ứứngng vvớớii chchấấtt giãngiãn mmạạchch..

nhân đưđượợcc test

test chchấấtt

•• NênNên điđiềềuu trtrịị

557 bbệệnhnh nhân giãngiãn mmạạchch ccóó ttáácc ddụụngng ngngắắnn: :

ALĐMPTB vvàà >20% vvàà đưđượợcc kênh Ca. Ca.

•• 557

Sitbon O, Humbert Sitbon O,

Humbert M, M, JaisJais X, et al. Circ 2005;111:3105

X, et al. Circ 2005;111:3105--11.11.

••70 (12%) 70 (12%) gigiảảmm ALĐMPTB ssứứcc ccảảnn phphổổii >20% điđiềềuu trtrịị thuthuốốcc chchẹẹnn kênh ••54% (6% nhân đđáápp ứứngng (6% 54% bbệệnhnh nhân ttổổngng ssốố BNBN) ) đưđượợcc chchứứngng thiệệnn lâulâu ddààii khikhi minhminh ccóó ccảảii thi kênh Ca. Ca. điđiềềuu trtrịị chchẹẹnn kênh

ChChẹẹnn kênhkênh Calcium Calcium

•• ““ĐĐáápp ứứngng giãngiãn mmạạchch””

10 mm Hg ALĐMPTB trêntrên 10 mm Hg

•• GiGiảảmm ALĐMPTB

ALĐMPTM còncòn ≤≤ 40 mmHg 40 mmHg

•• GiGiảảmm ALĐMPTM

Sitbon O, Humbert Sitbon O,

Humbert M, M, JaisJais X, et al. Circ 2005;111:3105

X, et al. Circ 2005;111:3105--11.11.

CCáácc chchấấtt tương

Prostacyclin tương ttựự Prostacyclin

•• CCảảii thi

năng ggắắngng ssứứcc trong nghi 50 met trong

thiệệnn khkhảả năng ••KhoKhoảảngng 15 15 -- 50 met

•• CCảảii thi thiệệnn tritriệệuu chchứứngng •• GiGiảảmm PVR > PAP PVR > PAP •• LLợợii ííchch trêntrên ttỷỷ llệệ ssốốngng còncòn

Observed (n=162) Observed (n=162)

IV epoprostenol (n=178) IV epoprostenol (n=178)

0.80.8

nghiệệmm phpháápp 6 6 phphúútt điđi bbộộ

**

0.60.6

**

0.60.6

n n ò ò c c g g n n ốố ss ệệ

0.40.4

n n ò ò c c g g n n ốố ss ệệ

<0.0001 pp<0.0001

**

<0.001 *p*p<0.001

0.20.2

0.40.4

Historical control (n=135) Historical control (n=135)

Expected Expected

ỷỷ TT % %

0.20.2

2424

4848

9696 120120

2424

3636

1212

7272 ThTháángng

ThTháángng

Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. 788. 2002;40:780--788. 2002;40:780

McLaughlin VV et al. Circulation. McLaughlin VV et al. Circulation. 1482. 2002;106:1477--1482. 2002;106:1477

TTáácc ddụụngng ccủủaa Treprostinil

Treprostinil titiêmêm dưdướớii dada

lênlên ttỷỷ llệệ ssốốngng còncòn

87

78

71 860 PAH pts

68 332 IPAH pts

Đơn trị liệu

Barst RJ et al. EurEur Respir Barst RJ et al.

Respir J 2006;28(6):1195

203. J 2006;28(6):1195--203.

CCáácc chchấấtt tương

Prostacyclin tương ttựự Prostacyclin

Đau hàm Đau hàm Bừng mặt Bừng mặt Đau chân Đau chân Ỉa chảy Ỉa chảy Quá liều Quá liều

•• TiêmTiêm TM, TM, TiêmTiêm dưdướớii dada hohoặặcc khkhíí dung dung •• MMộộtt ssốố ttáácc ddụụngng phphụụ •• TTốốnn kkéémm

ĐauĐau

Nhiễm trùng Nhiễm trùng ngược dòng ngược dòng

HoHo

Treprostinil (Remodulin®®)) Treprostinil (Remodulin

Iloprost (Ventavis®®)) Iloprost (Ventavis

Epoprostenol (Flolan®®)) Epoprostenol (Flolan

t½ t½ •epoprostenol = 6 min •epoprostenol = 6 min •treprostinil = 4.5 hr •treprostinil = 4.5 hr

Treprostinil (Remodulin®®)) Treprostinil (Remodulin

NghiNghiênên ccứứuu Treprostinil

Pivotal”” Treprostinil ““Pivotal

4040

Trung bbììnhnh ±± SE SE thay Trung

n(met)) thay đđổổii so so vvớớii đưđườờngng cơcơ bbảản(met

+36 +36 ±± 99 (N=58) (N=58)

3535

3030

2525

+15 +15 ±± 77 (N=58) (N=58)

2020

1515

+7 +7 ±± 1010 (N=52) (N=52)

tt éé MM

1010

--4 4 ±± 1212 (N=34) (N=34)

--55

3rd Quartile 3rd Quartile 8.2 to <13.8 8.2 to <13.8 (9.4 ±± 0.2)0.2) (9.4

4th Quartile 4th Quartile >13.8 >13.8 (16.2 ±± 0.4)0.4) (16.2

1st Quartile 1st Quartile < 5.0< 5.0 (2.5 ±± 0.2)0.2) (2.5

2nd Quartile 2nd Quartile 5 to <8.2 5 to <8.2 (5.6 ±± 0.1)0.1) (5.6

Dose Quartiles Dose Quartiles

nhiên 1 (PAH) bbệệnhnh nhânnhân đưđượợcc llựựaa chchọọnn ngngẫẫuu nhiên

470 NhNhóómm 1 (PAH) 470 et al: AJRCCM 2002; 165:800 Simonneau et al: AJRCCM 2002; 165:800 Simonneau

ChChấấtt đđốốii khkháángng Endothelin

Bosentan Endothelin -- Bosentan

BREATHE--11 BREATHE

6060

•• BREATHE •• Theo

Bosentan Bosentan (n=144) (n=144)

4040

2020

=0.0002 PP=0.0002 P=0.0002

1 (PAH): BREATHE--1 (PAH):

Placebo Placebo Placebo (n=69) (n=69) (n=69)

--2020

thiệệnn khokhoảảngng ccááchch 12 week so Theo dõidõi 12 week so ssáánhnh vvớớii placebo placebo •• CI CI ⇑⇑1.0 L/min/m 1.0 L/min/m22 •• mPAP mPAP ⇓⇓7 mmHg 7 mmHg •• PVR PVR ⇓⇓5 U5 U •• CCảảii thi

--4040

trong ttest est điđi bbộộ 6 6

Baseline Baseline

1616

TuTuầầnn

903. Rubin LJ et al. NEJM 2002;346(12):896--903. Rubin LJ et al. NEJM 2002;346(12):896

điđi bbộộ trong phphúútt. .

ChChấấtt đđốốii khkháángng Endothelin

Bosentan Endothelin -- Bosentan

(placebo--hihiệệuu chchỉỉnhnh))

5: Eisenmenger PAH (16 weeks): BREATHE--5: Eisenmenger PAH (16 weeks): •• TiêuTiêu chchíí đđáánhnh gigiáá đđầầuu tiêntiên: : huyhuyếếtt đđộộngng (placebo

mPAP (--5.5 mmHg); PVR (

5.5 mmHg); PVR (--472 d

472 d⋅⋅ss⋅⋅cmcm--55) both p<0.04 ) both p<0.04

•• BREATHE

•• mPAP (

•• TiêuTiêu chchíí đđáánhnh gigiáá ththứứ haihai: 6MWD : 6MWD

) )

m m

e e n n

i i l l

i i

corrected Placebo--corrected Placebo benefit = 53.1 m benefit = 53.1 m P = 0.008)) ((P = 0.008

i i

e e s s a a b b m m o o r r f f e e g g n n a a h h C C

5555 4545 3535 2525 1515 55 --55 --1515 --2525 --3535

( ( e e c c n n a a t t s s d d k k l l a a w w e e t t u u n n m m -- x x i i S S

Placebo (N=17) Placebo (N=17)

Bosentan (N=37) Bosentan (N=37)

GalieGalie et al., Circulation, 2006. 114: p. 48

et al., Circulation, 2006. 114: p. 48--54.54.

Endothelin ChChấấtt đđốốii khkháángng Endothelin

LFT 10% phpháátt tritriểểnn ththàànhnh bbấấtt thưthườờngng LFT 10% 10% phát triển thành bất thường LFT vvàà phphảảii ddừừngng llạạii, , ccầầnn kikiểểmm tratra llạạii hhààngng và phải dừng lại, cần kiểm tra lại hàng không chchọọnn receptor (không ththáángng tháng

•• ĐưĐườờngng uuốốngng •• Bosentan

Bosentan –– chchấấtt đđốốii khkháángng receptor ( llọọcc) )

sildenafil AUC

AUC khokhoảảngng AUC ccủủaa sildenafil Bosentan gigiảảmm AUC Bosentan Bosentan giảm AUC của sildenafil AUC khoảng 50%50% 50%

•• TTáácc ddụụngng phphụụ:: •• NgNgộộ đđộộcc gangan •• Tương Tương ttáácc thuthuốốcc •• Teratogen Teratogen

Paul, G. A., J. S. Gibbs, et al. (2005). ••Paul, G. A., J. S. Gibbs, et al. (2005). •Paul, G. A., J. S. Gibbs, et al. (2005). trung huyhuyếếtt "Bosentan llààmm gigiảảmm đđộộ ttậậpp trung "Bosentan "Bosentan làm giảm độ tập trung huyết sildenafil khikhi phphốốii hhợợpp điđiềềuu trtrịị tương ccủủaa sildenafil tương tương của sildenafil khi phối hợp điều trị British Journal of Clinical TALĐMP." ." British Journal of Clinical TALĐMP TALĐMP." British Journal of Clinical 112. 60(1): 107--112. Pharmacology 60(1): 107 Pharmacology Pharmacology 60(1): 107-112. Glyburide –– TTăngăng nhinhiễễmm đđộộcc gangan ••Glyburide •Glyburide – Tăng nhiễm độc gan Cyclosporin ••LLààmm gigiảảmm nnồồngng đđộộ hhấấpp thuthu Cyclosporin •Làm giảm nồng độ hấp thu Cyclosporin

•• Ambrisentan

A affinity 4000x ET-- Ambrisentan –– chchọọnn llọọcc (ET(ET--A affinity 4000x ET B)B) Sitaxsentan –– không

không đưđượợcc ddùùngng ởở MMỹỹ

•• Sitaxsentan

••PhPhùù •Phù LFT vvàà ••2% 2% phpháátt tritriểểnn ththàànhnh bbấấtt thưthườờngng LFT •2% phát triển thành bất thường LFT và phphảảii ddừừngng thuthuốốcc, , ccầầnn kikiểểmm tratra llạạii hhààngng phải dừng thuốc, cần kiểm tra lại hàng ththáángng tháng

TTáácc ddụụngng ccủủaa Bosentan

Bosentan lênlên ttỷỷ llệệ ssốốngng còncòn ccủủaa

(IPAH) TALĐMP tiêntiên phpháátt (IPAH) TALĐMP

100100100

808080

606060

TTỷỷ llệệ ssốốngng Tỷ lệ sống (%) còncòn (%) còn (%)

404040

Based on historical Based on historical Based on historical control control control

quan ssáátt (McLaughlin et al

202020

(McLaughlin et al11)) TTỷỷ llệệ ssốốngng còncòn đưđượợcc quan Tỷ lệ sống còn được quan sát (McLaughlin et al1) còn(Provencher vvàà cslcsl22)) TTỷỷ llệệ ssốốngng còn(Provencher Tỷ lệ sống còn(Provencher và csl2) TTỷỷ llệệ ssốốngng còncòn ddựự đođoáánn Tỷ lệ sống còn dự đoán

000

666

121212

181818

242424

303030

363636

424242

484848

545454

606060

ThThời gian ((ththáángng)) Thời gian (tháng)

McLaughlin VV et al. Eur Respir J. 2005;25:244--249. 1.1.McLaughlin VV et al. Eur Respir J. 2005;25:244 249. 595. Provencher S et al. Eur Heart J. 2006;27:589--595. 2.2.Provencher S et al. Eur Heart J. 2006;27:589

Bosentan: ThThờờii giangian tritriệệuu chchứứngng lâmlâm ssààngng xxấấuu điđi Bosentan: (BREATHE--1)1) (BREATHE

n=144 n=144

n=103 n=103

n=13n=13

100100

89%89%

=0.0015 PP=0.0015

=0.0038 PP=0.0038

7575

n=69n=69

n=48n=48

63%63%

n=3n=3

5050

free Event--free Event (%) (%)

2525

Bosentan (144) Bosentan (144) Placebo (n=69) Placebo (n=69)

Bosentan (n=35) Bosentan (n=35) Placebo (n=13) Placebo (n=13)

1212

1616

2020

2424

2828

Time (weeks) Time (weeks)

thay phphổổii, , ttááii nhnhậậpp viviệệnn hohoặặcc không

không titiếếpp ttụụcc thamtham giagia nghiên

TALĐMP nnặặngng lênlên, , ccầầnn điđiềềuu trtrịị epoprostenol

vong, , thay nghiên ccứứuu Adapted from Rubin LJ et al, epoprostenol , , hohoặặcc phpháá vvááchch liênliên nhnhĩĩ . . Adapted from Rubin LJ et al,

**CCáácc tiêutiêu chchíí đđáánhnh gigiáá kkếếtt hhợợpp; ; ttỷỷ llệệ ttửử vong do do bbệệnhnh TALĐMP N Engl J Med. 2002;346;896--903903.. N Engl J Med. 2002;346;896

ARIES--1 and 2: ARIES

Ambrisentan Ambrisentan 1 and 2: SauSau 12 12 tutuầầnn

thiệệnn đđáángng kkểể: :

năng WHO WHO

Ambrisentan ccảảii thi Ambrisentan •• KhoKhoảảngng ccááchch điđi bbộộ 6 6 phphúútt •• ThThờờii giangian đđểể tritriệệuu chchứứngng lâmlâm ssààngng xxấấuu điđi •• PhânPhân loloạạii tritriệệuu chchứứngng cơcơ năng •• ChChỉỉ ssốố khkhóó ththởở ggắắngng ssứứcc Borg Borg •• SFSF--3636®® Health Survey Health Survey •• BB--type natriuretic peptide type natriuretic peptide

GalieGalie N et al. Circulation 2008;117(23):3010

N et al. Circulation 2008;117(23):3010--9.9.

Ambrisentan Ambrisentan ARIES--2: 2: ThThờờii giangian đđểể tritriệệuu chchứứngng lâmlâm ssààngng xxấấuu điđi ARIES

100100

) )

% %

9090

71% relative risk gigiảảmm 71% relative risk tritriệệuu chchứứngng lâmlâm ssààngng xxấấuu điđi

Placebo Placebo

2.5 mg 2.5 mg

5 mg5 mg

2.5 + 5.0 mg 2.5 + 5.0 mg

8080

( ( e e e e r r F F -- t t n n e e v v E E

N=132 N=127 N=132 N=127 N=64 N=62 N=64 N=62 N=130 N=124 N=130 N=124 N=67 N=65 N=67 N=65

N=115 N=94 N=115 N=94 N=61 N=50 N=61 N=50 N=119 N=98 N=119 N=98 N=63 N=51 N=63 N=51

7070

44

88 1212

00 WeeksWeeks

PP--values represent log

rank comparison to placebo values represent log--rank comparison to placebo

placebo ambrisentan so so vvớớiiplacebo

•• ••

CCảảii thi CCảảii thi

thiệệnn BDI BDI đưđượợcc quan quan ssáátt ththấấyy sausau 12 12 tutuầầnn điđiềềuu trtrịị ambrisentan >10mg thiệệnn sausau 12 12 tutuầầnn xuxuấấtt hihiệệnn ởở nhnhóómm >10mg

GalieGalie N et al. Circulation 2008;117(23

N et al. Circulation 2008;117(23):3010

):3010--99

ARIES--E: Test ARIES

E: Test điđi bbộộ 6 6 phphúútt

ssoo vvớớii đưđườờngng cơcơ bbảảnn

10 mg once daily Ambrisentan 2.5 –– 10 mg once daily Ambrisentan 2.5

5050

4040

) ) s s r r e e t t e e m m

( (

i i

3030

nn ệệ h h t t

ii ảả CC

2020

D D W W M M 6 6 n n

1010

Trung bbììnhnh ±± 95% Trung

95% KhoKhoảảngng tin

tin ccậậyy

+36.4 met +36.4 met sausau 48 48 tutuầầnn

i i e e g g n n a a h h C C

00 1212

3636

4848

2424 TuTuầầnn n=248 n=248

n=383 n=383

n=338 n=338

n=193 n=193

n=146 n=146

nual Meeting, 2007. Oudiz RJ, et al. Oral presentation, American Thoracic Society Annual Meeting, 2007. Oudiz RJ, et al. Oral presentation, American Thoracic Society An

AMB 222: ALT/AST >3xULN AMB 222: ALT/AST >3xULN

NgNgộộ đđộộcc gangan do do bosentan

bosentan hohoặặcc sitaxsentan sitaxsentan

) )

% %

100100

i i

7575

ChChỉỉ 1 1 bbệệnhnh nhân

ALT/AST >3xULN nhân ccóó ALT/AST >3xULN

5050

( ( ốố cc nn ếế b b óó cc g g n n ô ô h h K K

2525

N = 36 N = 36

N = 34 N = 34

N = 32 N = 32

N = 31 N = 31

N = 30 N = 30

1212

3636

4848

2424

TuTuầầnn

abstract/chest.08-- McGoon MD et al. Chest 2008;http://chestjournal.org/cgi/content/abstract/chest.08 McGoon MD et al. Chest 2008;http://chestjournal.org/cgi/content/ 1028v1:Published online Sept 23, 2008. 1028v1:Published online Sept 23, 2008.

Phosphodiesterase CCáácc thuthuốốcc ứứcc chchếế Phosphodiesterase

•• Sildenafil Sildenafil •• DDạạngng uuốốngng, , ththờờii giangian bbáánn huhuỷỷ 5 5 gigiờờ, 20 mg TID , 20 mg TID •• DDùùngng liliềềuu duyduy nhnhấấtt ** •• CCảảii thi

6MWD, khkhảả năng năng ggắắngng ssứứcc, , huyhuyếếtt đđộộngng, , chchỉỉ ssốố

thiệệnn 6MWD, chchấấtt lưlượợngng cucuộộcc ssốốngng

•• GâyGây giãngiãn mmạạchch, , ChChảảyy mmááuu camcam •• ĐưĐượợcc FDA khuyếếnn ccááoo –– Không

FDA khuy

2157. N, et al. N Engl J Med. 2005;353:2148--2157.

Không hhạạnn chchếế trêntrên ccáácc mmứứcc đđộộ năng phân loloạạii tritriệệuu chchứứngng cơcơ năng phân

**GalieGalie N, et al. N Engl J Med. 2005;353:2148

Phosphodiesterase CCáácc thuthuốốcc ứứcc chchếế Phosphodiesterase

0.5 0.5

0 0

-0.5 -0.5

-1 -1

-1.5 -1.5

-2 -2

-2.5 -2.5

mPAP (mmHg) mPAP (mmHg) CI (l/min/m2) CI (l/min/m2) PVR (U) PVR (U) RAP (mmHg) RAP (mmHg)

-3 -3

-3.5 -3.5

N, et al. N Engl J Med. 2005;353:2148

2157 2005;353:2148--2157

**GalieGalie N, et al. N Engl J Med.

ChiChiếếnn lưlượợcc điđiềềuu trtrịị

ChChốốngng đông

đông ++ LLợợii titiểểuu ++ oxy oxy ++

Test giãngiãn mmạạchch ccấấpp Test

digoxin digoxin

ÂmÂm ttíínhnh

Dương Dương ttíínhnh

Nguy cơ cao

Nguy cơ thấp

ChChẹẹnn kênhkênh ca ca đưđườờngng uuốốngng

XXáácc đđịịnhnh mmứứcc đđộộ nguy nguy cơcơ

CCóó

Không Không

BBằằngng chchúúngng lâmlâm ssààngng ccủủaa suysuy ththấấtt phphảảii

MMứứcc đđộộ titiếếnn tritriểểnn

TTừừ ttừừ

Nhanh Nhanh

ĐĐáápp ứứngng kkééoo ddààii

IVIV

II, III II, III

PhânPhân loloạạii theotheo WHO WHO

(<300 m) NgNgắắnn hơnhơn (<300 m)

(>400 m) DDààii hơnhơn (>400 m)

CCóó

6 Minute KhoKhoảảngng ccááchch 6 Minute Walk Walk

BNPBNP

TăngTăng nhinhiềềuu

TăngTăng íítt

SuySuy chchứứcc năng

năng ththấấtt phphảảii

SiêuSiêu âmâm timtim

TrTràànn ddịịchch mmààngng timtim SuySuy ththấấtt phphảảii đđáángng kkểể

íítt

RAP RAP caocao, CI

HuyHuyếếtt đđộộngng

, CI ththấấpp

RAP RAP vvàà CI CI bbììnhnh thưthườờngng //ggầầnn bbììnhnh thưthườờngng

TiTiếếpp ttụụcc điđiềềuu trtrịị chchẹẹnn kênhkênh CaCa

ACCP Consensus: modified from Chest, 126,1(supp), July 2004 in ACCP Consensus: modified from Chest, 126,1(supp), July 2004 in McLaughlin VV, McGoon MD. Circulation 2006;114(13):1417--31.31. McLaughlin VV, McGoon MD. Circulation 2006;114(13):1417

ChiChiếếnn lưlượợcc điđiềềuu trtrịị

ChChốốngng đông

+ oxy đông + + LLợợii titiểểuu + oxy

Test giãngiãn mmạạchch ccấấpp Test

+ digoxin + digoxin

Âm tính

Dương tính

Nguy cơ cao

NguyNguy cơcơ ththấấpp

ChChẹẹnn Ca Ca uuốốngng

NoNo

ĐĐáápp ứứngng lâulâu ddààii

ETRAETRA ỨỨcc chchếế PDEPDE--5 5 Epoprostenol Epoprostenol Treprostinil Treprostinil

Epoprostenol Epoprostenol Treprostinil Treprostinil Iloprost Iloprost ETRAETRA ỨỨcc chchếế PDEPDE--5 5

Yes

ĐĐáánhnh gigiáá llạạii –– xemxem xxéétt kkếếtt hhợợpp điđiềềuu trtrịị

TiTiếếpp ttụụcc dung chchẹẹnn dung Ca Ca uuốốngng

Protocol đđáánhnh Protocol gigiáá

Bosentan đưđườờngng uuốốngng && Epoprostenol Epoprostenol Bosentan truytruyềềnn ttĩĩnhnh mmạạchch::

80

74

68

70 ••BREATHE BREATHE--22 •• CCóó xuxu hưhướớngng ccảảii thithiệệnn

i

60 k l a W e t u n m - 6 n

huyhuyếếtt đđộộngng vvàà lâmlâm ssààngng, , không ccóó ý ý nghnghĩĩaa nhưng không nhưng ththốốngng kêkê

50 i e n

•• TiTiêuêu chchíí đđáánhnh gigiáá đđầầuu tiêntiên

)

40 m

thay đđổổii::

(

30

20 = TPR, đưđượợcc thay = TPR, •• --36% bosentan 36% bosentan •• --22% placebo 22% placebo •• p = 0.08% p = 0.08%

10 6MWD ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒

•• 6MWD

0 i l e s a B m o r f e g n a h C n a i d e M

Bosentan + Epoprostenol

Placebo + Epoprostenol

Humbert M, et al. Eur Respir J. 2004;24:353 Humbert M, et al. Eur Respir J.

2004;24:353--359359

STEP: KhKhíí dung STEP:

dung Iloprost

Iloprost phphốốii hhợợpp Bosentan

Bosentan uuốốngng

nhân ổổnn đđịịnhnh khikhi ddùùngng bosentan

bosentan ttốốii thi

thiểểuu 3 3

nhiên vvààoo nhnhóómm placebo

placebo vvàà

ththáángng đưđượợcc llựựaa chchọọnn ngngẫẫuu nhiên dung iloprost khkhíí dung iloprost

thiệệnn 6MWD, FC,

6MWD, FC, ththờờii giangian đđểểnn khikhi tritriệệuu

•• NhNhữữngng bbệệnhnh nhân

chchứứngng lâmlâm ssààngng xxấấuu điđi

•• An An totoàànn, , ccảảii thi

7575

5050

2525

D D W W M M 6 6 n n i i e e n n

i i l l

00 --2525

Bosentan + Iloprost (N = 34) Bosentan + Iloprost (N = 34)

--5050

Bosentan + Placebo (N = 33) Bosentan + Placebo (N = 33)

e e s s a a B B m m o o r r f f e e g g n n a a h h C C

--7575

Baseline Baseline

Week 4 Week 4

Week 8 Week 8

Week 12 Week 12

McLaughlin VV, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:1257 McLaughlin VV, et al. Am J Respir Crit Care Med.

1263 2006;174:1257--1263

IV Epoprostenol phphốốii hhợợpp Sildenafil: PACES IV Epoprostenol

Sildenafil: PACES--1 1

60 )

6 Minute Walk Test 6 Minute Walk Test

m

*

( e n

(n = 267)

40

30.1 m ± 95% CI

*p=0.0009

20 i l e s a B m o r f

4.1 D W M 6 n

0 Treatment Effect 26m

i e g n a h C

-20

Baseline Week 4 Week 8 Week 12 Week 16

Placebo

Sildenafil

Simonneau G et al.. Ann Intern Med 2008;149(8 Simonneau

G et al.. Ann Intern Med 2008;149(8):521

):521--3030

ĐiĐiềềuu trtrịị ssớớmm ccóó ttốốtt hơnhơn không

không??

Nghiên ccứứuu EARLY Nghiên Bosentan EARLY-- Bosentan

vvàà ccảảii thi

TTCW hhơnơn 32 32 tutuầầnn thiệệnn TTCW p = 0.0114 p = 0.0114

GalieGalie N et al: Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonar bosentan (EARLY study): a double--blind, bosentan (EARLY study): a double

N et al: Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with y arterial hypertension with 100, 2008 controlled trial. Lancet 371:2093--100, 2008

randomised controlled trial. Lancet 371:2093

blind, randomised

CCáácc thuthuốốcc đangđang titiếếpp ttụụcc nghiên

nghiên ccứứuu ??

dung treprostinil (TRIUMPH--1; 1; ““Viveta Viveta””))

(tadalafil) PDE5 kkééoo ddààii (tadalafil)

Genetically modified PAECPAEC’’ss

Tyrosine kinase sorafenib)) imatinib, , sorafenib

pioglitazone)) rosiglitazone, , pioglitazone

, statins, aspirin SSRI’’ss, statins, aspirin

•• KhKhíí dung treprostinil (TRIUMPH •• UUỐỐngng treprostinil, beraprost treprostinil, beraprost •• ỨỨcc chchếế PDE5 •• Genetically modified •• ỨỨcc chchếế Tyrosine kinase ((imatinib •• ỨỨcc chchếế RhoRho--Kinase fasudil)) Kinase ((fasudil •• HoHoạạtt hohoáá PPAR ( PPAR (rosiglitazone •• Vasoactive intestinal peptide Vasoactive intestinal peptide •• SSRI •• KhKháácc –– CO, CO, ứứcc chchếế elastase

dichloroacetate elastase, , dichloroacetate