HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ TP. HỒ CHÍ MINH - LẦN THỨ 27
250
XẠ TRỊ ĐỊNH VỊ THÂN (SBRT) TRONG UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT:
TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ VÀ KHẢ NĂNG ÁP DỤNG TẠI VIỆT NAM
Quan Anh Tiến1,2, Cung Thị Tuyết Anh1,2
TÓM TẮT31
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là loại
ung thư phổ biến với không quá 30% bệnh nhân
phẫu thuật được. SBRT là phương tiện xạ trị
ngoài tập trung liều cao vào bướu với số phân
liều ít, giúp kiểm soát HCC tại chỗ hơn 90% và
cải thiện sống còn. SBRT ưu thế hơn RFA và
TACE khi bướu lớn, bướu nằm sát vòm hoành, ở
rốn gan hoặc xâm nhập tĩnh mạch cửa. SBRT
còn là phương tiện hiệu quả làm cầu nối cho đến
khi ghép gan. Bài báo nhằm tổng quan vai trò và
khả năng triển khai SBRT gan tại Việt Nam.
Từ khóa: Ung thư biểu mô tế bào gan, xạ trị
định vị thân, bướu thuyên tắc tĩnh mạch cửa.
SUMMARY
STEREOTACTIC BODY
RADIOTHERAPY IN
HEPATOCELLULAR CARCINOMA:
AN OVERVIEW OF ITS ROLE AND
APPLICABILITY IN VIET NAM
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most
common cancer, with less than 30% of patients
being eligible for surgical intervention.
Stereotactic body radiotherapy (SBRT) is an
advanced external radiation technique that
1Bộ môn Ung thư – Đại học Y Dược TP. HCM
2Khoa Xạ trị tổng quát – Bệnh viện Ung Bướu
TP. HCM
Chịu trách nhiệm chính: Cung Thị Tuyết Anh
Email: tuyetanh.cung@gmail.com
Ngày nhận bài: 05/9/2024
Ngày phản biện: 11/9/2024
Ngày chấp nhận đăng: 03/10/2024
delivers high doses with a small number of
fractions directly to the tumor while sparing
surrounding tissues. SBRT achieves local control
rates of over 90% in HCC and has been shown to
improve survival outcomes. It is particularly
advantageous over radiofrequency ablation
(RFA) and transarterial chemoembolization
(TACE) for treating large tumors, subphrenic
location, tumors at the liver hilum, or involving
the portal vein. Additionally, SBRT acts as a
bridging therapy to liver transplantation. This
article aims to review the role and potential of
SBRT in the management of HCC in Viet Nam.
Keywords: Hepatocellular carcinoma (HCC),
Stereotactic body radiation therapy (SBRT),
Portal vein tumour thrombosis (PVTT).
I. MỞ ĐẦU
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là
bệnh ung thư dẫn đầu về xuất độ và tử suất
tại Việt Nam, với yếu tố nguy cơ chính là
nhiễm virus viêm gan B, C. Mặc dù phẫu
thuật là phương pháp có khả năng trị khỏi
cao, nhưng không quá 30% bệnh nhân đủ
điều kiện thực hiện.
Nhiều hướng dẫn điều trị HCC đã được
xây dựng. Gần đây, Barcelona Clinic Liver
Cancer (BCLC - Nhóm ung thư gan lâm sàng
Barcelona) cập nhật tài liệu, khuyến nghị đốt
nhiệt, phẫu thuật cắt gan và ghép gan cho
bệnh giai đoạn sớm, rất sớm; và ghép gan,
nút mạch hóa chất (TACE – Transarterial
chemoembolization), điều trị toàn thân cho
bệnh giai đoạn trung bình. Xạ trị nổi lên như
là một mô thức thay thế đầy hứa hẹn cho
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
251
bệnh nhân không phẫu thuật được hoặc ghép
gan. Hiệp hội Xạ trị ung thư Hoa Kỳ
(ASTRO – American Society for Radiation
Oncology) gần đây đã biên soạn hướng dẫn
về xạ trị ngoài cho các bệnh ung thư gan
nguyên phát[2].
Xạ trị định vị thân (SBRT – Stereotactic
body radiotherapy) là một hình thức xạ trị
ngoài, sử dụng liều xạ rất cao với số phân
liều ít hơn xạ trị truyền thống, có thể kiểm
soát tại chỗ các tổn thương HCC lên tới 90%.
Các nghiên cứu hồi cứu và tiền cứu đã cho
thấy hiệu quả về kiểm soát bướu và sống còn
của SBRT khi so sánh với các phương pháp
điều trị tại chỗ như TACE và đốt bằng sóng
cao tần (RFA – Radio-frequency ablation)
[8],[9],[10].
Trong bài tổng quan này, chúng tôi khái
quát vai trò của SBRT trong các tình huống
điều trị HCC, đồng thời xem xét các tiền đề
về tính khả thi khi áp dụng kỹ thuật này tại
nước ta.
II. CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA XẠ TRỊ GAN
Trước đây vai trò của xạ trị đối với ung
thư tế bào gan ít được đặt ra vì mô gan dung
nạp kém với xạ trị, dẫn đến tình trạng viêm
gan bán cấp do xạ (RILD – Radio-induced
liver disease). RILD xảy ra khi liều trung
bình toàn bộ gan ≥ 30Gy và đặc biệt nguy
hiểm nếu có bệnh gan nền (nhiễm siêu vi
viêm gan, xơ gan, rối loạn chức năng gan)
hoặc điều trị phối hợp hóa - xạ. RILD có thể
xảy ra khi xạ trị những bệnh lý khác mà phần
lớn gan nằm trong trường chiếu xạ (Ví dụ:
Xạ trị toàn thân trước khi ghép tủy)[1].
SBRT là phương pháp xạ trị yêu cầu độ
chính xác cao cho bướu trong 1 - 5 phân liều.
Lợi thế của phương pháp này là liều xạ tập
trung rất cao vào bướu, hạn chế liều tối đa ở
mô gan lành và các cơ quan xung quanh.
Phân liều xạ cao gây tổn thương nội mạc
mạch máu, dẫn đến chết tế bào theo chương
trình. Ngoài ra, tia xạ cũng làm tổn thương tế
bào gốc kháng xạ quanh mạch máu. Hơn
nữa, xạ trị làm giải phóng các kháng nguyên
liên quan đến bướu, kích hoạt các tế bào tua,
và quay lại hoạt hóa tế bào lymphô T CD8,
kích thích phản ứng miễn dịch chống bướu.
Đây cũng là tiền đề cho các nghiên cứu phối
hợp SBRT và liệu pháp miễn dịch[1].
Cuối thập niên 90, SBRT được thử
nghiệm điều trị cho ung thư gan nguyên phát
và di căn. Nghiên cứu pha I - II của tác giả
Harfath từ tháng 4/1997 đến 9/1999 cho thấy
SBRT có thể là một phương pháp không xâm
lấn dùng để điều trị các ổ ung thư gan
nguyên phát hoặc thứ phát[15]. Tuy nhiên tại
thời điểm đó máy xạ trị chưa có được những
tiến bộ kỹ thuật vượt trội như hiện nay.
III. CHỈ ĐỊNH SBRT CHO UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN
SBRT thường được khuyến cáo thay thế
cho phẫu thuật hoặc RFA trong nhiều hướng
dẫn (guidelines). Hầu hết các nghiên cứu xác
định các tiêu chí chỉ định SBRT cho HCC
như sau: (1) HCC được chẩn đoán bằng sinh
thiết hoặc bằng AFP kết hợp động học của
chẩn đoán hình ảnh; (2) Không phù hợp cho
phẫu thuật và/ hoặc đốt nhiệt (thông qua hội
chẩn liên chuyên khoa) hoặc bệnh nhân từ
chối các phương pháp trên; (3) Bướu đơn ổ
hoặc đa ổ, bao gồm cả thuyên tắc bướu trong
tĩnh mạch cửa mà trường chiếu xạ có thể bao
phủ đến; (4) Chỉ số hoạt động cơ thể ECOG
0 - 2; (5) Thể tích mô gan lành còn lại ≥
700ml; (6) Chức năng cơ quan phù hợp, như
số lượng bạch cầu ≥ 3.000/mm³, số lượng
tiểu cầu ≥ 3 × 10⁴/mm³, hemoglobin ≥
8,0g/dL, bilirubin toàn phần ≤ 2,0mg/dL,
v.v.; (7) Không có tiền sử xạ trị vùng bụng
có thể ảnh hưởng đến việc xạ trị tiếp[3].
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ TP. HỒ CHÍ MINH - LẦN THỨ 27
252
IV. KIỂM SOÁT NHỊP THỞ TRONG XẠ TRỊ
Một vấn đề quan trọng trong xạ trị HCC
là quản lý chuyển động bướu vì gan có biên
độ di động đáng kể theo nhịp thở. Một số
phương pháp phổ biến được sử dụng bao
gồm: Chụp CT mô phỏng 4D, hít sâu nín thở
(breath hold), ép bụng (abdominal
compression), xạ trị theo pha (gating), ép thở
nông (forced shallow breathing) và xạ trị
bướu theo thời gian thực (tracking). Đối với
SBRT, việc kiểm soát chuyển động do hô
hấp yêu cầu nghiêm ngặt hơn so với xạ trị
thông thường. Khi thực hiện SBRT, nhiều cơ
sở không chỉ sử dụng hình ảnh 4DCT mà còn
áp dụng các phương pháp kiểm soát nhịp thở
khác. Cụ thể, theo dõi bướu theo thời gian
thực bằng cách sử dụng phương tiện tham
chiếu trên bề mặt cơ thể hoặc bằng hạt kim
loại (fiducial) để gia tăng độ chính xác khi xạ
trị. Marker tham chiếu trong khối bướu có
thể là lipiodol cản quang còn lại sau thực
hiện TACE hoặc cấy hạt fiducial vào bướu
dưới hướng dẫn của siêu âm[4].
V. LIỀU XẠ TRỊ
Không có đồng thuận cụ thể về liều xạ,
khoảng liều xạ dao động từ 25 - 50Gy từ 3 -
10 phân liều phụ thuộc vào vị trí, kích thước
bướu, thể tích mô gan lành còn lại, xơ gan và
chức năng gan. Nhiều nghiên cứu cho thấy
phác đồ có BED > 100Gy đạt tỉ lệ kiểm soát
tại chỗ và sống còn cao hơn. Đối với bệnh
nhân có Child Pugh B hoặc gần các cơ quan
lành, xạ trị giảm phân liều (30 - 50Gy trong 7
- 10 phân liều) có khả năng hạn chế độc
tính[5].
Theo Hiệp hội Xạ trị ung thư Hoa Kỳ
(ASTRO), bệnh nhân HCC có Child-Pugh A
có thể chỉ định 40 - 50Gy/ 3 - 5 phân liều,
Child - Pugh B7 chọn 30 - 40Gy/5 phân liều.
Về mặt tổng quát, có thể chọn 40 - 54Gy/6
phân liều hoặc 50 - 66Gy/10 phân liều[2].
VI. HIỆU QUẢ CỦA SBRT TRONG XẠ TRỊ HCC
Hầu hết các nghiên cứu báo cáo kiểm
soát tại chỗ trong khoảng 85 - 95% các
trường hợp. Tỷ lệ sống còn thay đổi giữa các
nghiên cứu, và dường như phụ thuộc vào giai
đoạn BCLC hoặc chức năng gan ban đầu.
Bảng 1. Hiệu quả của điều trị ung thư gan nguyên phát[5]
Tác giả
Số
NC
Số
BN
Kiểm soát tại
chỗ
Sống còn toàn
bộ
Yếu tố tiên lượng
Shanker
(2021)
49
2846
1 năm: 91,1%
2 năm: 86,7%
3 năm: 84,2%
1 năm: 78,4%
2 năm: 61,3%
3 năm: 48,3%
EQD2 40 – 83.3Gy (5 phân liều): Tốt hơn
về kiểm soát bệnh và sống còn, tăng nhẹ
độc tính grad 3
Long
(2021)
14
1238
1 năm: 96%
3 năm: 91%
1 năm: 93%
3 năm: 72%
CP-A: Tiên lượng tốt về sống còn 1 và 3
năm. Số lượng bướu: Sống còn 1 năm
Rim
(2019)
32
1950
1 năm: 85,7%
2 năm: 83,6%
3 năm: 83,9%
1 năm: 72,6%
2 năm: 57,8%
3 năm: 48,3%
Kích thước bướu
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
253
Ba tổng quan hệ thống gần đây đánh giá
về mức độ kiểm soát tại chỗ, sống còn và độc
tính của SBRT trong HCC (bảng 1). Mới
nhất, Shanker và cộng sự đã tổng hợp 49
nghiên cứu từ tháng 1/2015 đến tháng
12/2019 với 2846 bệnh nhân, có 3088 tổn
thương được xạ phẫu. Tỷ lệ kiểm soát tại chỗ
3 năm là 84,2% (KTC 95%, 77,9 - 88,9) và
sống còn toàn bộ 3 năm là 48,3% (KTC 95%,
39,0 - 57,0). Tỷ lệ độc tính grad 3 là 6,5%.
Kiểm soát tại chỗ tăng lên 0,24% và 0,36%
mỗi Gy tại thời điểm 1 và 3 năm. Sống còn
toàn bộ tăng 0,07% và 0,39% tương ứng
trong khoảng liều EQD2 = 40 - 83,3Gy,
tương đương với 30 - 50Gy/5 phân liều. Tỷ
lệ độc tính grad 3 cũng tăng lên 0,03% cho
mỗi Gy[6].
Hình 1. Ca HCC được thực hiện SBRT có bướu ở phân thùy II, III, IV
và thuyên tắc bướu ở tĩnh mạch cửa[5]
Đối với HCC có xâm lấn mạch máu lớn,
đặc biệt là tĩnh mạch cửa, sống còn toàn bộ
chỉ 2 - 4 tháng nếu không điều trị. Trong tình
huống này TACE không được chỉ định do
nguy cơ thiếu máu cục bộ. Theo nhiều
nghiên cứu, SBRT có thể đạt tỷ lệ đáp ứng
70 - 80%, cải thiện kiểm soát tại chỗ và sống
còn toàn bộ[5].
Hầu hết các nghiên cứu đều thực hiện
trên bệnh nhân có bướu ≤ 5cm, từ 1 - 3 ổ,
Child Pugh A. Nguyên tắc chính là thể tích
gan lành còn lại, tối thiểu phải > 700cc. Các
guidelines hiện tại khuyến cáo vẫn SBRT
cho những bệnh nhân có chức năng gan hạn
chế (cho đến Child Pugh B8). Trong bối cảnh
bệnh nhân có chức năng gan mất bù, SBRT
đóng vai trò cầu nối đến ghép gan có thể là
một lựa chọn hợp lý[3].
Không có tiêu chuẩn rõ ràng cho kích
thước bướu lớn nhất có thể thực hiện SBRT.
Có 5 nghiên cứu tiền cứu, trong đó 4 nghiên
cứu ở châu Âu, thực hiện khi bướu > 5cm
cho thấy kiểm soát bướu tại chỗ 1 năm dao
động từ 56 - 92% và sống còn toàn bộ 1 năm
32 - 62%[3]. Tác giả Que khảo sát 22 bệnh
nhân bướu ≥ 10cm cho thấy tỷ lệ kiểm soát
tại chỗ và sống còn toàn bộ 1 năm lần lượt là
56% và 50%, tỉ lệ độc tính 5%[7].
VII. SBRT LÀM CẦU NỐI QUA GHÉP GAN
Ghép gan là phương pháp điều trị triệt để
duy nhất cho những bệnh nhân thỏa tiêu
chuẩn Milan nhưng không thể phẫu thuật
được do suy chức năng gan. Không may là,
bệnh nhân phải chờ một khoảng thời gian dài
đến khi có người hiến gan thích hợp, trong số
đó 20 - 30% bướu sẽ tiến triển trong thời
gian chờ đợi.
SBRT đã được sử dụng như một phương
pháp cầu nối đến ghép gan nếu bệnh nhân
không đủ điều kiện để thực hiện TACE hoặc
RFA do vấn đề về giải phẫu, kích thước
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ TP. HỒ CHÍ MINH - LẦN THỨ 27
254
bướu, hoặc chức năng gan bị suy giảm.
Nghiên cứu của Garg khảo sát 27 bệnh nhân
xạ trị 50Gy/ 5 phân liều; trong đó, 20 bệnh
nhân đã tiến hành ghép gan. Tỉ lệ đáp ứng
hoàn toàn (pCR) là 64%[12]. Tỉ lệ này trong
các nghiên cứu khác dao động từ 14% đến
46%, có lẽ do sự thay đổi về liều lượng xạ
trị, kích thước khối u và số lượng ca bệnh
nhỏ. Sapisochin và cộng sự đã so sánh
SBRT, TACE và RFA với vai trò cầu nối đến
ghép gan cho thấy tỷ lệ sống 1 năm, 3 năm
và 5 năm từ thời điểm ghép gan lần lượt là
83%, 75% và 75% trong nhóm SBRT so với
96%, 75% và 69% trong nhóm TACE, và
95%, 81% và 73% trong nhóm RFA (p =
0,7)[13].
SBRT là phương pháp hữu hiệu giúp
kiểm soát tại chỗ và giảm nguy cơ rớt khỏi
danh sách chờ ghép. Mặc dù các hướng dẫn
hiện tại đều khuyến cáo SBRT như là một
cầu nối chờ ghép gan, tuy nhiên vẫn chưa có
một thử nghiệm lâm sàng nào, đặc biệt ở
người châu Á, so sánh SBRT với các phương
tiện điều trị tại chỗ khác.
VIII. ĐỘC TÍNH CỦA SBRT
Độc tính phổ biến nhất là suy giảm chức
năng gan, tiếp theo là trên đường tiêu hóa.
Tỷ lệ các độc tính nghiêm trọng dao động từ
3% đến 30%[8]. Sự khác biệt này là do chức
năng gan ban đầu, kích thước bướu và định
nghĩa về độc tính liên quan đến điều trị.
Định nghĩa về độc tính gan đã thay đổi từ
viêm gan do xạ "cổ điển" sang "không cổ
điển". Loại cổ điển đề cập đến các triệu
chứng như gan to không vàng da, cổ trướng
và men gan tăng cao, thường do xạ trị toàn
bộ gan, vốn hiếm gặp trong thời đại xạ phẫu.
Loại không cổ điển đặc trưng bởi sự tăng cao
đáng kể của transaminase huyết thanh và
vàng da. Tiêu chuẩn phổ biến nhất là tăng tối
thiểu hai điểm Child-Pugh. Chức năng gan
ban đầu là một trong những yếu tố quan
trọng nhất dự đoán độc tính gan sau xạ, nguy
cơ cao nếu Child-Pugh từ B8. Yếu tố khác là
liều xạ lên mô gan lành. ASTRO đề xuất các
ngưỡng liều khác nhau cho gan không xơ,
gan Child-Pugh A và B7 lần lượt là 15 -
18Gy, 13 - 15Gy và 8 - 10Gy. Đây là ngưỡng
liều cho toàn bộ gan khi xạ trị 5 phân liều.
Liều lên mô gan lành với tiêu chuẩn sau
D700cc < 21Gy đối với gan không xơ,
D700cc < 15Gy đối với Child-Pugh A và
D500cc < 10Gy đối với Child-Pugh B7[2].
Độc tính trên đường tiêu hóa có thể biểu
hiện dưới dạng loét, rò hoặc chảy máu. Tỷ lệ
độc tính tiêu hóa grad 3 từ 5 - 10% sau
SBRT. Cần cẩn trọng với các bướu gần ống
tiêu hóa khi lập kế hoạch xạ trị. Một số
ngưỡng liều được đề xuất để giảm độc tính
nghiêm trọng. Ví dụ, liều thể tích 0,03cc
nóng nhất của dạ dày và tá tràng nên ít hơn
32Gy theo hướng dẫn của ASTRO[2].
IX. SO SÁNH SBRT VỚI PHẪU THUẬT CẮT
GAN
Phẫu thuật cắt gan là điều trị đầu tay đối
với HCC giai đoạn sớm, điều này được sự
đồng thuận ở tất cả các hướng dẫn. Tuy
nhiên ≤ 10% bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn
để phẫu thuật. Có 4 nghiên cứu hồi cứu, so
sánh 347 trường hợp SBRT và 664 trường
hợp phẫu thuật cắt gan. 3 nghiên cứu trong
số đó cho thấy sống còn toàn bộ 5 năm dao
dộng khoảng 63 - 75% ở nhóm phẫu thuật và
48 - 74% ở nhóm SBRT, không có sự khác
biệt có ý nghĩa[3]. Hiện tại, không có các thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hai mô
thức điều trị này ở bệnh nhân giai đoạn sớm.
Theo các hướng dẫn, phẫu thuật vẫn là hòn
đá tảng, SBRT chỉ là lựa chọn thay thế nếu