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Atlas de poche d immunologie - part 2

Chia sẻ: Meongoan Meongoan | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:32

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Bằng cách tương tự với globulin miễn dịch, thụ thể tế bào T phân đoạn biến được mã hóa bởi exon khác nhau được liên kết đến các khu vực liên tục của các thụ thể bằng cách nối. Bằng cách này, thụ thể rất khác nhau được sản xuất, được cải tiến bởi một lựa chọn các yếu tố biến

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Nội dung Text: Atlas de poche d immunologie - part 2

  1. îéveloppement et différenciation des lymphocytes T l'intérieur de la chaîne, de manière que la struc- A. Familles de gènes des récepteurs ture tertiaire ressemble à la région constante des des cellules T molécules d'immunoglobulines. Le domaine Les chaînes a et f i sont les gènes du TCR expri- transmembranaire est composé de 20 à 24 acides més le plus fréquemment. Le TCR y/ô ^t aminés majoritairement hydrophobes. exprimé sur les cellules T immatures ou bien sur À la différence des chaînes a et P, les chaînes une minorité de cellules T du sang périphérique. y et 8 se trouvent uniquement sur des cellules T Les chaînes ex et ô sont codées sur le chromo- qui expriment CD3 mais qui n'ont pas les récep- some 14 alors que les chaînes p et 7 sont codées teurs ap. Leur structure ressemble à celle des sur le chromosome 7. Par analogie avec les chaînes a et P : la séquence primaire de la immunoglobulines, les segments variables du chaîne y est très similaire à celle de la chaîne p récepteur T sont codés par des exons différents alors que les chaînes 8 correspondent aux qui sont liés aux régions constantes des récep- chaînes a. teurs par épissage. Par ce biais, une très grande variabilité des récepteurs est produite, qui est D. Combinaisons possibles accrue par une sélection variable des éléments J des récepteurs T ap (chaînes a et p) et par les segments D (chaîne Par analogie avec les immunoglobulines, les dif- P). férentes combinaisons des éléments V, D et J et d'autres mécanismes produisent un très grand B. Réarrangement du récepteur nombre de récepteurs T possibles, environ 1015. des cellules T Lors de la construction génétique de l'informa- E. Distribution des cellules T ap et 78 tion pour les chaînes du TCR, des réarrange- La grande majorité des cellules T matures dans le ments différents ont lieu, qui impliquent en sang mais aussi des cellules T dans les tissus partie des délétions d'éléments génétiques ou expriment le TCR a?. En moyenne, environ bien des modifications par des échanges inégaux 66 p. 100 de ces cellules sont CD4'''et 33 p. 100 entre les chromosomes. Les inversions sont CDS-^. Les cellules T doubles négatives ou produites par la formation de boucles (loops) doubles positives (voir aussi p. 9B) n'expriment suivies de cassures de chromosomes et de reliai- que rarement le TCR ap. Parmi les cellules T 78, sons ; de cette façon, le sens de la transcription la majorité est double négative et n'exprime pas de l'information génétique est inversé. le marqueur CD4 ; quelques cellules T 78 sont doubles positives. C. Structure du récepteur des cellules T La fonction des cellules T exprimant le TCR La chaîne a du TCR est une glycoprotéine de 40 78 n'est pas précisément connue, mais elles pour- à 60 kDa alors que la chaîne p a un poids molé- raient jouer un rôle imponant dans la défense culaire de 40 à 50 kDa. Comme les immunoglo- contre les mycobactéries ou dans les réponses bulines, les chaînes du TCR ont des régions aux superantigènes. variables et constantes. Les extrémités carboxy- terminales de la région V (liaison entre les régions V et C) sont codées par un segment J ou, dans le cas de la chaîne p, par un segment D supplémentaire. Les régions V des chaînes a et p ont une longueur de 102 à 119 acides aminés et contiennent deux résidus cystéine qui permet- tent la formation d'un pont disulfure. Les régions C des chaînes a et P ont une lon- gueur de 138 à 119 acides aminés ; chacune est composée de quatre domaines fonctionnels qui sont en général codés par des exons différents. Le domaine aminoterminal contient deux résidus cystéine qui forment un pont disulfure à
  2. Développement et différenciation des lymphocytes T que si le TCR est associé avec ces molécules. La Outre le récepteur des cellules T, de nom- fonction précise des molécules CD3 est détaillée breuses molécules auxiliaires sont requises pour à la page 17. le développement, la différenciation ou l'activa- L'expression de la molécule CD4 caractérise tion et, enfin, la reconnaissance de l'antigène les cellules T auxiliaires (helper). Cette molé- par les cellules T. Ces dernières interviennent cule est également exprimée par les thymocytes surtout dans la liaison entre les cellules T et les immatures, les cellules accessoires et les granu- cellules présentatrices des antigènes, ou acces- locytes éosinophiles. Elle joue un rôle important soires. Quelques-unes de ces molécules sont dans l'interaction avec les molécules du CMH exprimées uniquement par les cellules de la de classe II et interagit avec la tyrosine kinase lignée des cellules T, par exemple les molécules p561':k. CD4 est également le ligand pour les du complexe CD3, alors que d'autres sont égale- virus de l'immunodéficience humaine (VIH). ment trouvées sur les cellules B et les cellules L'antigène CD4 fait pendant à la molécule CD8 accessoires. Des anticorps monoclonaux permet- qui est composée de deux chaînes et qui caracté- tent la reconnaissance et l'analyse de ces molé- rise les cellules T cytolytiques. CD8 se trouve cules. Cette méthode a apporté des contributions également sur les thymocytes immatures et est très importantes pour la compréhension de la faiblement exprimée par les cellules NK. Elle fonction des cellules lymphoïdes et représente intervient dans la liaison des molécules du CMH aussi l'un des progrès les plus importants de de classe 1 et interagit aussi avec la tyrosine l'immunologie pour le diagnostic : elle sert à kinase pSô1'*. établir l'état immunitaire et à typer les lym- Les molécules CD5 et CD7 caractérisent éga- phomes. Lors de conférences internationales de lement les cellules T. Alors que CD5 intervient consensus, des désignations de validité interna- dans la transduction du signal et dans les inter- tionale ont été établies et sont attribuées aux actions cellulaires, la fonction de CD7, qui peut antigènes qui sont nommés «CD» (classe de être considérée comme le marqueur des cellules différenciation) associés à un numéro. T le plus précoce, est très peu connue. L'anti- A. Marqueurs de différenciation gène CD5 est également exprimé par une sous- des cellules T humaines population des lymphocytes B. Les molécules CD28 et CD152 (CTLA-4) L'antigène CD1 se trouve sous les isoformes a, interagissent avec les molécules CD80 et CD86 b, c, d, e. Il est exprimé sur les thymocytes corti- sur les cellules présentatrices des antigènes. caux et les cellules dendritiques. La structure L'interaction de CD28 avec CD80/CD86 fournit des molécules CD1 ressemble à celle des molé- un signal de costimulation important pour l'acti- cules du CMH de classe I. Comme ces der- vation et la prolifération des cellules T alors que nières, elles forment des complexes avec la la liaison de CTLA-4 à ces molécules représente p^-microglobuline. Elles sont probablement un signal inhibiteur pour la cellule T. impliquées dans la présentation des antigènes lipidiques aux cellules T. Les antigènes lipi- diques des mycobactéries peuvent également être présentés par CD1. La molécule CD2 est le récepteur pour l'anti- gène CD58 (LFA-1) et joue un rôle important dans la voie alternative d'activation des cellules T. Elle est un marqueur précoce des cellules T et est exprimée par tous les lymphocytes T et toutes les cellules NK. Le marqueur CD3 est composé d'une série de molécules membranaires importantes associées au TCR. La liaison du TCR aux molécules du CMH, événement à l'origine de l'activation des cellules T, n'induit une transduction du signal
  3. Développement et différenciation des lymphocytes T plus bas). La calmoduline et la calcineurine A. Activation des cellules T : interviennent également. transduction du signal Ces événements aboutissent enfin à une acti- Suite à son apprêtage (processing) intracellu- vation de gènes, puis à la régulation de la trans- laire (voir p. 51 ), le peptide antigénique est pré- cription. L'activation de la transcription du gène senté à la cellule T spécifique par les molécules de l'interleukine 2 (IL-2) joue un rôle crucial du CMH a et P. La cellule T engage tout dans l'activation des cellules T. Cette activation d'abord une liaison sous forme de complexe tri- fait intervenir la conversion d'un facteur de moléculaire (voir p. 35) impliquant les chaînes transcription nuclear factor ofactivated T cells a et P. Cette liaison est renforcée par la molé- (NF-AT) d'une forme inactive en forme active cule CD4 ou CD8 respectivement. Ce contact par une phosphorylation. Le NF-AT actif se est suivi par la transduction de signaux qui font délocalise dans le noyau, puis lie une région spé- intervenir avant tout les molécules Ç et T] du cifique du promoteur de l'IL-2 et, en association complexe CD3. Outre les molécules CD4 et avec un autre facteur de transcription, le com- CD8 (chaîne a), qui interviennent dans la trans- plexe AP-1, déclenche la transcription du gène duction des signaux à travers la tyrosine kinase pSô1^, l 'antigène CD45 est particulièrement de l'IL-2 par l'ARN polymérase II. important. Il est trouvé sous plusieurs isoformes B. Activation des cellules T : et possède une activité tyrosine phosphatase déroulement chronologique intracellulaire. Les phosphorylations médiées de l'expression des gènes par les phosphotyrosine kinases représentent Lors de l'activation des cellules T, on distingue donc les premiers pas de l'activation des cel- les événements immédiats, précoces et tardifs. lules T, suite aux liaisons du TCR avec son Les protéines intervenant sont d'abord les proto- ligand. Les protéines phosphorylées sont oncogènes (c-fos et c-myc), puis les facteurs ensuite liées par d'autres protéines reconnais- nucléaires et les facteurs de transcription et, sant les tyrosine phosphorylées de façon spéci- enfin, les gènes des cytokines, dans l'ordre cité. fique. Ces motifs de liaison ont une structure Après un délai de plusieurs jours, une expres- conservée et sont qualifiés de domaine d'homo- sion accrue de molécules du CMH (sur certaines logie Src-2 (SH2), puisqu'ils ont été identifiés cellules) et de protéines d'adhésion est observée. d'abord dans la protéine Src. La phosphorylation des résidus tyrosine dans la partie cytosolique d'une protéine membra- naire induit donc la fixation de protéines qui contiennent des domaines SH2. Outre CD45, p58fy" et p561':l', la protéine associée à la chaîne Ç (70 kD) et la ZAP (Ç-associated protein) kinase sont importantes. Lors de l'activation, l'enzyme phosphatidyl inositol phospholipase (PIP) est stimulée et, à travers d'autres événements, induit une augmen- tation des concentrations cytosoliques d'inosil triphosphate (IP3) et de diacylgiycérol (DAG). Ensuite, le niveau intracellulaire de calcium s'accroît de façon importante par mobilisation de dépôts de calcium dans les membranes intra- cellulaires. L'afflux de DAG et de calcium conduit à l'activation de la protéine kinase C ( P K C ) , une serine thréonine phosphokinase. Finalement, la protéine ras produit un proto- oncogène et, par ce biais, des activateurs de transcription tels que AP-1 sont activés (voir
  4. Développement et différenciation des lymphocytes T trise variable de cette infection : l'induction d'un A. Différenciation des cellules T^l et T^2 profil Tgl par le contact avec le pathogèn Outre la différenciation des cellules T périphé- assure la survie des souris, alors que la domi riques en cellules naïves et cellules mémoire nance de cellules Tp,2 mène à une infection (voir p. 9C), les cellules T ayant rencontre l'an- létale. tigène subissent une différenciation fonction- Chacun des groupes de cellules T^ es nelle en deux sous-populations : les cellules Tyl capable d'inhiber l'activation de l'autre groupe par leurs cytokines. Ainsi, l'interféron y inhib Les antigènes étrangers tels que les bactéries, les cellules Ty2 alors que l'IL-10 empêche l'ac les champignons, les protozoaires ou les pollens tivation des macrophages et induit une immuno d'origine végétale entrent d'abord en contact suppression importante. Inversement, le avec les cellules du système immunitaire non cytokines typiques de chaque sous-population spécifique, c'est-à-dire avec les macrophages, de cellules Ty ont un effet positif et amplifian les cellules NK et les mastocytes. La réaction sur cette même sous-population, comme pa initiale à l'antigène est modulée par la suscepti- exemple l'IL-2 sur les cellules T ^l et l'IL-4 su bilité génétique (prédisposition) de l'organisme les cellules Ty2. Néanmoins, au moins dans l hôte qui fait intervenir les gènes du complexe système de défense humain, la séparation entr CMH, le TCR, mais aussi d'autres facteurs les sous-populations n'est pas stricte, de manièr inconnus. que des transitions graduelles sont observées en L'apprêtage des antigènes par les cellules de fonction des pathogènes. défense non spécifique conduit à une sécrétion de cytokines qui influe fortement sur la réaction B. Régulation de la production des IgE immunitaire résultante. Dans ce contexte, l'in- Les cellules T^2 contribuent fortement à la régu terleukine 12 sécrétée par les macrophages joue lation de la production de l'IgE. L'activation d un rôle important. La présentation des antigènes la cellule B se fait surtout à travers le système d est ensuite prise en charge par les cellules pré- sentatrices des antigènes «professionnelles», CD40 et de son ligand. La sécrétion de l'inter leukine 4 et de l'interleukine 13 mais aussi de surtout les cellules dendritiques. Outre le com- plexe trimoléculaire formé par le TCR, le pep- récepteurs solubles de l'IL-4 (IL-4R) joue un tide et la molécule du CMH, l'interaction entre rôle supplémentaire dans la production de l'IgE les molécules B7/1 (CD80) et CD28 est d'une L'IL-4 entraîne la différenciation des cellules B grande importance. Selon les cytokines domi- en plasmocytes produisant de l'IgGl et de l'IgE nantes et les voies d'apprêtage de l'antigène alors que l'IL-13 induit la production d'anti empruntées, la cellule T initialement non déter- corps des sous-types IgG4 et IgGE. minée (T^O) se développe en cellules Tyl ou kine 2, l'interféron 7, le TNF-p et le GM-CSF et, en activant des macrophages, stimulent des réac- tions inflammatoires importantes, qui permettent ainsi l'élimination de micro-organismes intracel- lulaires. Les cellules T^2 produisent surtout l'interleu- kine 4 et l'interleukine 5 (mais aussi l'IL-3, l'IL- 6, l'IL-7, l'IL-8, l'IL-9, l'IL-10, l'IL-14) et induisent la production d'anticorps par les cel- lules B. Ces événements ont été examinés en détail dans le modèle de l'infection par les leishma- nies. Selon le profil des cytokines produites, des souches de souris différentes montrent une maî-
  5. Développement et différenciation des lymphocytes B A. Développement des lymphocytes B immuns fixés par les cellules dendritiques folli- culaires, les cellules B suivent un développe- Les lymphocytes B se développent dans la moelle osseuse à partir de cellules souches pluri- ment spécifique supplémentaire dans les ganglions (réaction des centres germinatifs, voir potentes sous l'effet de signaux donnés par les cellules stromales (cytokines solubles, contact aussi p. 22) qui a pour but de produire des anti- corps de plus haute qualité. intercellulaire). La cellule progénitrice B (pro-B) est la pre- La réaction des centres germinatifs confère aux cellules B la capacité de produire des anti- mière étape du développement des cellules corps d'autres classes (switch, ou commutation B. Les cellules pro-B sont capables de se renou- veler ; elles expriment des antigènes associés de classes). Par ailleurs, la maturation finale des plasmocytes a lieu dans la moelle ou dans les aux cellules souches (CD34 et CD117) ainsi que les antigènes CD 19 et CD22 (ce dernier restreint muqueuses du tube gastro-intestinal. Une partie des cellules B stimulées par l'anti- au cytoplasme) spécifiques de la lignée B. gène migre vers la zone marginale des organes L'étape suivante du développement est le périphériques et se différencie en cellules début de la synthèse de l'immunoglobuline : les CD39'" et IgD- et CD23- (cellules B extra-folli- chaînes lourdes des immunoglobulines IgM culaires). A la différence de la majorité des cel- (chaîne u ) deviennent alors détectables dans le cytoplasme des cellules pré-B. L'étape de diffé- lules B, ces dernières peuvent reconnaître des hydrates de carbone comme antigènes (réponse renciation suivante est qualifiée de cellule B indépendante des cellules T), mais produisent naïve (virgin B cell) p uisque les cellules n'ont des anticorps IgM de faible affinité. pas encore rencontré des antigènes étrangers. Ces cellules expriment des molécules entières B. Cellules B CD5+ d'IgM à leur surface. La suite de la différencia- Une petite fraction de cellules B est caractérisée tion est contrôlée par l'antigène : les cellules par l'expression de l'antigène de différenciation immatures périssent par apoptose quand leurs associé aux cellules T CD5 (antigène Ly-1 de la immunoglobulines fixent des auto-antigènes qui souris). Ces cellules B (fraction Bl 4 ') font partie sont probablement présentés par les cellules d'une population séparée qui diverge tôt au stromales de la moelle osseuse (délétion clonale ou anergie clonale). Les autres cellules quittent cours de l'ontogenèse de la lignée B normale et colonise les espaces pleuraux et péritonéaux. la moelle à cette étape de maturation et migrent d'abord vers les zones riches en cellules T des L'existence de cette sous-population de cellules organes lymphoi'des périphériques. Une nou- B n'a été confirmée que chez la souris. Les cellules B CD5+ ont une longue durée de vie, velle sélection a maintenant lieu : toutes les cel- peuvent se renouveler et sécrètent des auto-anti- lules qui n'obtiennent pas un signal de survie de corps poly-réactifs de faible affinité et de classe la part des cellules T sont éliminées par apop- tose. Les cellules B restantes migrent vers les IgM. L'autoréactivité de ces cellules pourrait ganglions exprimant à leur surface des immuno- être due à leur différenciation dans les espaces pleuraux et péritonéaux où, en l'absence de globulines IgD ainsi que les antigènes de diffé- renciation CD21, CD22, CD23 et CD37. Ces contact avec les cellules stromales de la moelle, la délétion clonale ne peut se produire. cellules recirculent comme cellules folliculaires circulantes entre la moelle osseuse et les organes lymphoïdes secondaires jusqu'à ce qu'elles ren- • contrent un antigène correspondant. En général, cela a lieu dans la zone riche en cellules T des ganglions ou dans le tissu lymphoïde associé aux muqueuses. Les cellules B se différencient alors en plasmocytes produisant des IgM (réponse primaire des cellules B). L'affinité pour l'antigène de ces anticorps de type IgM reste faible. Lorsqu'elles rencontrent des complexes
  6. Développement et différenciation des lymphocytes B transcription des gènes des immunoglobulines. A. Activation des cellules B : réaction Les centroblastes sont donc Ig négatifs à leur du centre germinatif surface. Les centrocytes réexpriment des immu- Les follicules lymphoi'des au repos, tels que noglobulines et peuvent ainsi reconnaître les ceux dans les ganglions fœtaux, sont composés antigènes sur la membrane des CFD. Ils peuvent d'un reseau de cellules folliculaires dendritiques se différencier de nouveau en centroblastes mais (CFD) qui sont en contact avec de petites cel- aussi en cellules B mémoire ou en plasmoblastes lules B folliculaires exprimant IgM et IgD à leur qui se différencient finalement en plasmocytes surface. Suite aux contacts avec un antigène, des dans la moelle osseuse ou dans les muqueuses follicules lymphoïdes secondaires caractérisés du tube gastro-intestinal. par l'existence de centres germinatifs sont for- més. Trois jours après le contact avec un anti- C. Sélection d'anticorps de haute affinité gène, une croissance exponentielle de cellules B par hypermutation dans le centre des follicules est observée ; ces dans le centre germinatif cellules se développent d'abord en grandes cel- Les centroblastes montrent un taux de mutation lules avec un cytoplasme abondant (blastes B dans les gènes des immunoglobulines extrême- primaires), qui poussent les petites cellules au ment élevé (hypermutation somatique) qui per- repos vers la zone marginale des follicules. met de produire des anticorps d'affinité variable. Quelques jours plus tard, les blastes s'accumu- Sous forme de centrocytes, ils migrent vers la lent dans la région basale du follicule (wne fon- zone claire du centre germinatif, où une interac- cée du centre germinatif). Dans cette région, les tion de forte affinité avec une CFD présentatrice dendrites cytoplasmiques des CFD forment un d'un antigène est nécessaire à leur survie. Les réseau fin et spongieux. Les blastes (centro- cellules T de la zone claire fournissent aux cen- blastes) se divisent en moyenne une fois toutes trocytes un signal de survie supplémentaire à les sept heures; néanmoins, leur nombre n'aug- mente pas puisqu'ils se transforment immédiate- travers l'antigène CD40. Ils retournent alors ment en petites cellules avec un noyau dans la zone foncée et entrent dans une nouvelle globulaire (centrocyte) et quittent la zone fon- phase de division sous forme de centroblastes. cée. Ces centrocytes forment la wne claire du Les mutations ponctuelles peuvent accroître centre germinatif dans laquelle ils entrent en l'affinité des immunoglobulines de surface pour contact avec un réseau dense de cellules dendri- l'antigène. Par exemple, la substitution d'un seul tiques. Une grande partie des centrocytes meurt acide aminé peut augmenter l'affinité d'un fac- par apoptose, surtout dans la région avoisinante teur 10. Ce mécanisme sert donc à sélectionner la zone foncée. De nombreux macrophages rem- des cellules B produisant des anticorps de haute plis de noyaux apoptotiques phagocytés (tin- affinité bien adaptés à l'antigène. gible bodies) en témoignent. La réaction du centre germinatif dure environ 3 semaines; après deux à trois mois, un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre d'un follicule «vide», B. Phénotype des cellules B au cours de la réaction du centre germinatif Les centroblastes et centrocytes montrent une forte expression du marqueur CD38 ; à la diffé- rence des cellules B folliculaires et extra-follicu- laires, ils ont perdu les marqueurs CD23 et CD39. Les centroblastes expriment également le marqueur CD77. L'hypermutation somatique dans les centro- blastes est associée à un arrêt transitoire de la
  7. Développement et différenciation des lymphocytes B permet le passage d'IgA et d'IgM à travers les A. Structure des immunoglobulines cellules épithéliales et, enfin, des molécules Les immunoglobulines sont les récepteurs de d'adhésion telles que CD56. l'antigène des cellules B. Elles sont exprimées à la surface de cellules B matures, et produites et C. Les régions hypervariables sécrétées dans le sang par les plasmocytes, les déterminent la spécificité cellules B en fin de différenciation. Les immu- pour l'antigène noglobulines sont des glycoprotéines composées Les domaines variables des chaînes lourdes et de deux chaînes lourdes identiques (H : heavy légères contiennent des régions avec une varia- cham) et de deux chaînes légères identiques bilité extrême de la séquence d'acides aminés : (L : light chain). Ils ont un poids moléculaire de les régions hypervariables. 50 à 70 000 Da et 25000 Da respectivement. Il s'agit de segments de 6 à 8 AA localisés Les chaînes légères possèdent deux formes dif- respectivement autour des positions 30, 50 et 93 férentes : kappa (K) et lambda (X). des chaînes légères ou des positions 32, 55 et 98 Les résidus cystéine forment des ponts entre des chaînes lourdes. Ils déterminent la spécifi- les chaînes d'une immunoglobuline. Le clivage cité de la liaison de l'antigène et sont appelés d'une molécule d'immunoglobuline par l'en- régions déterminant la complémentarité (com- zyme papaine produit deux fragments identiques plementarity determining région, CDR). La sub- capables de fixer l'antigène (fragment Fab : stitution d'un seul acide aminé dans ces régions fragment fixant l'antigène) et un fragment Pc ne peut avoir un effet important sur la fixation d'un pouvant pas lier l'antigène (Fc : cristallisable). antigène. Les fragments Pc contiennent des sites de fixa- La partie constante des immunoglobulines tion du facteur du complément Clq {voir aussi déclenche les fonctions effectrices telles que la P. 52). fixation du complément, l'interaction avec des Les chaînes légères sont composées de deux récepteurs spécifiques (récepteurs Fc) de diffé- domaines de taille similaire : la partie constante rentes cellules ou le transfert transplacentaire. (C^) montre peu de variabilité entre les diverses Les immunoglobulines peuvent elles-mêmes immunoglobulines, alors que la partie variable être reconnues comme antigènes puisqu'elles (VjJ) est caractérisée par une variabilité extrême possèdent trois déterminants antigéniques diffé- de la séquence primaire. Les deux domaines rents : les déterminants isotypiques, allotypiques sont composés d'environ 110 acides aminés et idiotypiques. Les déterminants isotypiques (AA). Les chaînes lourdes sont également com- correspondent aux différences entre les diffé- posées d'un domaine variable (Vy, environ 110 AA) et de trois domaines constants (Cpp quatre rentes classes d'immunoglobulines, les sous- classes et les chaînes lourdes et légères. Les dans le cas d'IgM et IgE). Les divers domaines déterminants allotypiques déterminent les diffé- des immunoglobulines possèdent des structures globulaires similaires avec plusieurs feuillets rences entre les immunoglobulines d'un même isotype et sont surtout trouvés dans le cas des antiparallèles et des ponts disulfure. IgG. Les déterminants idiotypiques correspon- B. «Superfamille» d'immunoglobulines dent aux déterminants individuels d'un anticorps donné, c'est-à-dire à la variabilité des CDR. Des domaines globulaires de structure similaire caractérisent une série de molécules du système immunitaire : la superfamille d'immunoglobu- lines. Outre les immunoglobulines, de nom- breuses molécules font partie de cette famille : le récepteur des cellules T (TCR), les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classes 1 et II, certaines molécules impliquées dans les interactions cellulaires telles que CD4, CD8, CD 19 et CD22, le récepteur des immunoglobulines polymériques (poly-IgR) qui
  8. Développement et différenciation des lymphocytes B A. Électrophorèse des protéines IgAl et IgA2. Elles possèdent un nombre diffé- Les protéines du sérum peuvent être séparées rent de ponts disulfure dans la région hinge. Les dans un champs électrique en albumines, o^-, IgA sont fortement glycosylées et ne peuvent pas a^-, p- et y-globulines. Les immunoglobulines fixer le complément. de type IgG migrent dans la fraction des y-glo- Les molécules d'IgM forment majoritaire- bulines alors que d'autres Ig, avant tout IgM et ment des complues pentamériques (poids IgD, possèdent une plus faible mobilité électro- moléculaire d'environ 900 kDa) ; une faible pro- phorétique et se trouvent dans la fraction des fi- portion forme d'autres complexes multimé- ou même des o^-globulines. riques ou reste monomérique. Cet isotype représente les immunoglobulines «classiques» B. Différentes formes de surface sur les cellules B matures. Les IgM des immunoglobulines Possèdent quatre domaines constants et sont Les anticorps circulants sont produits et sécrétés assemblées en complexes pentamériques par par les plasmocytes de la moelle osseuse et le l'intermédiaire de chaînes J. L'IgM fixe le com- tissu lymphoïde associé aux muqueuses. Les plément avec une haute affinité. immunoglobulines IgA dominent et protègent L'IgD est une autre immunoglobuline fré- contre des bactéries dans la salive, dans les quemment trouvée à la surface des cellules B sécrétions du système bronchique et des voies humaines ; sa fonction précise dans le sérum est urinaires, dans les larmes, le colostrum et le lait inconnue. maternel. La concentration d'IgE libre détectable dans Les cellules B matures expriment des immu- le sérum est très faible. L'IgE se lie aux granulo- noglobulines à leur surface. Une partie des cytes basophiles et iux mastocytes et peut, chez immunoglobulines est liée à d'autres cellules, en les personnes allergiques, être détectée sur les général par des récepteurs Fc (granulocytes, Cellules épithéliales des muqueuses bronchiques mastocytes, monocytes/macrophages, cellules et gastro-intestinales. L'IgE est importante dans épithéliales). la défense contre les parasites et joue un rôle crucial dans les léactions d'hypersensibilité C. Immunoglobulines : structure et immédiate (voir p. 57). caractéristiques Les immunoglobulines IgG fournissent la plu- D. Transport d'IgC à travers l'épithélium part des immunoglobulines du sérum. On dis- intestinal tingue quatre sous-classes : IgGl, IgG2, IgG3, Les molécules l'IgG du lait maternel sont IgG4. Ces sous-classes se distinguent par leurs internalisées par des cellules épithéliales spécia- chaînes y distinctes (y, à 74). Les chaînes lourdes lisées dans l'intestin du nourrisson puis relar- sont composées d'un domaine variable et de guées dans le sang à l'aide d'un gradient de pH trois domaines constants. Les IgG ont un poids moléculaire d'environ 150 kDa; les chaînes E. Exportation dIgA légères (environ 212 AA) contribuent à environ Les molécules d'IgA destinées à la sécrétion for- 23 kDa tandis que les chaînes lourdes (environ ment des dimères associés à une composante 450 AA) contribuent à 50 à 70 kDa selon la sécrétoire (environ 70 000 Da) : cette dernière sous-classe. L'IgG3 possède un poids molécu- est une partie du ré:epteur membranaire qui fixe laire plus. élevé que les autres IgG, dû à une 1 ' IgA à la face extniuminale des cellules épithé longue série de ponts disulfure dans la région liales. Le réceptem est ensuite clivé, et la partie dite hinge ou de jonction. L'IgG3 fixe aussi le liant l'IgA est relaiguée avec cette dernière. complément de façon très efficace. Les immunoglobulines IgA du sérum sont en général monomériques à l'exception de 15 p. 100 sous forme de dimères et d'une faible proportion de polymères. Les dimères IgA sont liés par une chaîne J. On distingue deux sous-classe d'IgA :
  9. Développement et différenciation des lymphocytes B la chaîne K (C^) en ARNm provisoire. La L'organisme humain peut produire environ 108 à 109 anticorps différents. Cette diversité est séquence L est clivée de la protéine. Cent soixante-quinze à 200 régions variables des due au grand nombre de gènes qui codent les chaînes K peuvent être formées de cette façon. régions variables des immunoglobulines. C. Organisation des gènes A. Organisation et réarrangement de la chaîne légère À. des gènes des immunoglobulines H L'organisation des gènes des chaînes légères À. Les gènes des chaînes lourdes (H) des immu- localisés sur le chromosome 22 n'a pas été noglobulines sont localisés sur le chromosome entièrement clarifiée. Plusieurs gènes C sont 14. Dans la configuration germinale trouvée trouvés et les séquences J précèdent directement dans les cellules immatures, ces gènes sont les gènes C. Le nombre de séquences variables organisés en quatre segments sépares : les AA de la chaîne \ est vraisemblablement similaire à 1 à 95 des régions variables (V) sont codés par celui de la chaîne K. Compte tenu de l'associa- environ 50 gènes V fonctionnels, puis les AA tion obligatoire d'une chaîne K ou \ à chaque 96 à 101 par 10 à 30 gènes D (D : diversité) et chaîne H, on peut calculer un nombre théorique enfin les AA 102 à 110 par 6 gènes J (J : jonc- de 5,2 x 1 0 5 ( 1 7 5 x 3 x l O ^ à l . S x 10" ( 200x9 tion). La partie constante (C) de la chaîne x 103) combinaisons possibles pour les anticorps lourde est codée par 9 gènes supplémentaires : comportant une chaîne K et un nombre similaire u p our IgM, y l pour IgGl, y 2 pour IgG2, etc. pour ceux avec une chaîne X. En réalité, le Chaque gène V est précédé d'une séquence L nombre de molécules différentes est largement (L : leader). Pendant la maturation, un gène D supérieur à ce chiffre. Cela est dû à : 1) des est joint à un segment J par délétion de l'ADN mutations génomiques pendant l'ontogenèse: intermédiaire (réarrangement D-J). La 2) des erreurs lors de la délétion et de la recom- séquence DJ et le gène de la partie constante binaison des gènes V, D et J ; 3) la reaction du de l'IgM (C-u) sont transcrits en ARNm, don- centre germinatif (voir p. 23) qui produit un nant lieu à une protéine DJ-Cu transitoire (voir grand nombre de mutations ponctuelles soma- aussi p. 30). Plus tard, la séquence d'un gène tiques. V avec son segment L est joint au segment DJ réarrangé par une nouvelle délétion (rearrange- D. Commutation de classes ment VDJ). La transcription de ce gène réar- des immunoglobulines rangé permet maintenant la synthèse d'une protéine VDJ-Cu ; après clivage de la Au cours d'une réponse immune, des immuno- globulines de différentes classes sont produites. séquence L, cette protéine correspond à la Les cellules B en cours de maturation produi- chaîne lourde ^ de l'immunoglobuline. Par réarrangement des divers gènes V, D et J, envi- sent d'abord des IgM. Lors du processus de maturation, les séquences VDJ réarrangées sont ron 3 000 à 9 000 séquences primaires diffé- rentes de la partie variable des chaînes lourdes jointes à d'autres gènes C. Chaque gène C est peuvent être générées. Ce processus est appelé précédé par une séquence S (switch ou commu- recombinaison somatique. tation de classes) qui contrôle leur rearrange- ment en formant des hybrides avec d'autres B. Organisation des gènes de la chaîne séquences S de forte homologie. Les gènes C légère K interposés entre les séquences VDJ et le nou- Les gènes des chaînes légères K sont localisées veau gène C sont excisés. sur le chromosome 2. Les AA 1 à 95 de la par- tie variable sont codés par 35 à 40 gènes V fonctionnels, chacun avec son segment L, alors que les AA 96 à 110 sont codés par 5 gènes J. Lors du réarrangement, un gène V est joint à un segment J et la séquence ainsi générée est transcrite avec la partie constante de
  10. Développement et différenciation des lymphocytes B lourde sont rearrangés. L'expression de la pro- A. Schéma de différenciation téine DJ-Cu (voir p. 28) fournit un signal néga- des cellules B tif limitant sa propre expression. Les chaînes V Les anticorps dirigés contre des antigènes de pré-B et X5 peuvent s'associer aussi bien à la surface permettent de définir les différentes glycoprotéine P130 qu'à la protéine DJ-Cu à la étapes de différenciation des cellules B. Les surface cellulaire. antigènes CD 19 et CD22 sont détectables avant Dans les cellules pré-B-II, les segments V^- tous les autres marqueurs spécifiques des cel- D^-J^ sont réarrangés et exprimés sous forme lules B. CD22 est initialement exprimé dans le d'une chaîne u complète (VDJ-Cu). Cette cytoplasme et plus tard à la surface. Les cellules chaîne lourde (Hu) forme un complexe à la sur- pro-B expriment aussi certains antigènes asso- face cellulaire avec la chaîne Vpré-B/X5 qui ciés aux cellules souches, tels que CD34 et donne le signal pour le début du rearrangement CD117 (C-kit/stem cell growthfactor receptor) de la chaîne légère. Les cellules B immatures ainsi que CD 10, un antigène décrit initiale- sont ainsi caractérisées par l'expression simulta- ment sur les cellules de patients leucémiques née de chaînes lourdes u en association aux (CALLA : common acute lymphoblastic leuke- chaînes légères de substitution ainsi qu'aux mia associatedantigen). Alors que les cellules B chaînes légères K ou \ n ormales (molécules matures circulant sont CDIO", les cellules du HU/LK ou H u/L^). Quand le réarrangement centre germinatif réexpriment l'antigène. CD20 d'un gène K ou X est accompli et qu'une chaîne est exprimé à partir de l'étape de la cellule pré- légère est synthétisée, des réarrangements sup- B-II. plémentaires ne peuvent avoir lieu. Ainsi un CD21 et CD23 marquent les cellules B réarrangement productif du locus K empêche-t-il matures. CD23 est le récepteur Fc d'IgE de le réarrangement du locus X. En revanche, un faible affinité, alors que CD21 est le récepteur réarrangement avorté du locus K permet le réar- du virus d'Epstein Barr et du fragment C3d du rangement du gène \. La cellule B produit donc complément. un seul type de chaînes légères (restriction des chaînes légères). B. Modifications des immunoglobulines au cours de la différenciation des cellules B Les immunoglobulines sont exprimées à la sur- face des cellules B matures et sécrétées en grande quantité par les plasmocytes. Néan- moins, les séquences primaires des différentes parties des immunoglobulines sont déterminées au cours de l'ontogenèse des cellules B dans les cellules précurseurs. Dans les cellules progénitrices B (pro-B), l'ADN des chaînes H et L est en configuration germinale non modifiée. Outre les gènes de la chaîne légère X, deux gènes (VpréB et \5) codant des protéines similaires aux chaînes légères sont trouvés sur le chromosome 22. Ces chaînes légères de substitution sont d'abord exprimées à la surface cellulaire, en association avec un complexe de glycoprotéines de 130 kDa. Ces protéines interagiraient avec des ligands cellulaires ou solubles et fourniraient des signaux pour le développement de la cellule B. Lors de l'étape suivante de différenciation (cellules pré-B-I), les gènes D et J de la chaîne
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