Bài giảng Ca lâm sàng viêm gan virus B bùng phát - BS. Võ Ngọc Quốc Minh

12/1/2015

CA LÂM SÀNG VIÊM GAN VIRUS B BÙNG PHÁT BS VÕ NGỌC QUỐC MINH KHOA TIÊU HÓA BV ĐHYD

1

12/1/2015

Ca lâm sàng

 Bệnh nhân nam, 66 tuổi.

 Kết quả sinh thiết: lymphoma non-Hodgkin

 Điều trị theo phác đồ CHOP (cyclophosphamide,

hydroxydaunorubicin, oncovin, prednisone)

 Tiền căn: tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa mỡ đang

điều trị Diovan, Crestor .

2

12/1/2015

Ca lâm sàng

 Sau đó 1 tháng :

– Tiểu vàng sậm

– Kết quả xét nghiệm cho thấy men gan tăng rất cao kèm

theo tăng nhẹ bilirubin.

– Bệnh nhân có đang dùng thuốc Crestor

3

12/1/2015

Ca lâm sàng

 Chẩn đoán ?

– Viêm gan do thuốc

– Viêm gan do virus

– Viêm gan do nguyên nhân khác

4

12/1/2015

Câu hỏi lượng giá

Trước khi điều trị cần làm những xét nghiệm gì để tầm soát

viêm gan virus B ?

A. HBsAg

B. HBsAg, HBcAb

C. HBsAg, HBcAb, HBcAb

D. HBsAg, HBcAb, HBcAb, HBeAg, HBeAb

E. Chỉ cần theo dõi men gan

5

12/1/2015

Câu hỏi lượng giá

Xét nghiệm nào là tốt nhất để tầm soát viêm gan virus B mạn ?

A. HBcAb (anti-HBc)

B. HBeAg

C. HBeAb (anti-HBe)

D. HBsAg

E. HBsAb (anti-HBs)

6

12/1/2015

Kết quả xét nghiệm

Trước khi Hóa trị liệu Trong khi Hóa trị liệu Thời điểm viêm gan bùng phát

77 ALT 20 2506

AST 32 1473

Bilirubin toàn phần 1.2 2.2

Albumin 3.5 3.4

INR 1.03 1.14

HBsAg Âm tính Dương tính

HBsAb Âm tính Âm tính

HBcAb Dương tính Dương tính

7

HBV DNA Âm tính 360 IU/mL

12/1/2015

Ca lâm sàng

 Với việc HBsAg chuyển dương tính, bệnh nhân được điều

trị bằng thuốc kháng virus

 Bốn tuần sau…

8

12/1/2015

Kết quả xét nghiệm

77

ALT

28

2506

Trong khi Hóa trị liệu Thời điểm viêm gan bùng phát 1 tháng sau khi điều trị bằng thuốc kháng virus

AST 26 1473

Bilirubin toàn phần 1.1 2.2

Albumin 3.4 3.4

INR 1.06 1.14

HBsAg Dương tính

HBsAb Âm tính

HBcAb Dương tính

9

HBV DNA 360 IU/mL Âm tính

12/1/2015

Các vấn đề đặt ra

 Có phải bệnh nhân bị viêm gan virus B trước đó và chúng

ta đã bỏ sót ?

 Bệnh nhân có nên uống thuốc kháng virus viêm gan B

trước khi hóa trị ?

 Bệnh nhân cần theo dõi như thế nào trong thời gian hóa

trị ?

 Bệnh nhân này đáp ứng tốt với điều trị nhưng nếu bệnh

nhân diễn tiến sang suy gan cấp ?

10

12/1/2015

Viêm gan virus B mạn: vài nét tổng quan

Prevalence of HBsAg

High ≥ 8% Intermediate 2% to 7% Low < 2%

World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.

11

 350 triệu người viêm mạn tính  2 tỷ người đã nhiễm hoặc đang nhiễm

12/1/2015

Đánh giá kết quả xét nghiệm huyết thanh viêm gan virus B mạn

Kết quả xét nghiệm huyết thanh

Chẩn đoán

HBs Ag - Total Anti-HBc - IgM Anti-HBc - Anti- HBs - Chưa từng nhiễm và chưa có miễn dịch bảo vệ

+ + -

+ + +

+ - -

- Viêm gan B cấp - Viêm gan B mạn - Đã nhiễm, dương tính giả hoặc còn nhiễm

mạn tính

- -

+ -

- -

+ Đã nhiễm và khỏi bệnh + Có miễn dịch (do tiêm ngừa)

Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.

12

12/1/2015

Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus B mạn

Dung nạp miễn dịch

Thải trừ miễn dịch

Kiểm soát miễn dịch (virus không nhân lên)

HBV DNA

HBeAg+

HBeAg- HBeAb+

HBsAg+

HBsAg- HBsAb+

ALT

5-30 năm

Nhiễm virus

Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181.

13

12/1/2015

Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus B mạn

Dung nạp miễn dịch

Thải trừ miễn dịch

Kiểm soát miễn dịch (virus không nhân lên)

HBV DNA

Phần lớn bệnh nhân  ALT bình thường  HBV-DNA thấp hoặc âm tính  HBsAg+ và HBeAg-  hoặc HBsAg-, anti-HBc+

HBeAg- HBeAb+

HBeAg+

HBsAg- HBsAb+

HBsAg+

ALT

5-30 năm

Mos-Yrs

Nhiễm virus

Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181.

14

12/1/2015

Tái hoạt viêm gan virus B

HBeAg+

HBeAg- HBeAb+

HBeAg+

Dung nạp miễn dịch

Thải trừ miễn dịch

HBV DNA

ALT

5-30 năm Nhiều năm

Nhiễm virus

Nhiều năm

Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165.

15

12/1/2015

Tái hoạt viêm gan virus B

HBeAg+

HBeAg- HBeAb+

HBeAg+

Dung nạp miễn dịch

Ức chế miễn dịch

Thải trừ miễn dịch

HBV DNA

ALT

5-30 năm Nhiều năm

Nhiều năm

Nhiễm virus

Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165.

16

12/1/2015

Tái hoạt viêm gan virus B

HBeAg+

HBeAg- HBeAb+

HBeAg+

Dung nạp miễn dịch

Ức chế miễn dịch

Tái lập miễn dịch

Thải trừ miễn dịch

HBV DNA

ALT

5-30 năm Nhiều năm

Nhiều năm

Nhiễm virus

Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165.

17

12/1/2015

Tái hoạt viêm gan virus B

Định nghĩa

 Mất sự kiểm soát miễn dịch đối với HBV trên bệnh nhân viêm gan B

không hoạt động hoặc đã “khỏi bệnh”

 Tái xuất hiện đột ngột hoặc gia tăng sự nhân lên của virus kẻm theo

tổn thương gan trong hoặc theo sau sự tái lập miễn dịch

Lâm sàng

 Từ mức độ dưới lâm sàng cho đến viêm gan nặng, có thể tử vong

 Gia tăng HBV DNA ± HBeAg dương tính trở lại

 Tăng ALT (từ nhẹ đến rất cao)

 Có thể diễn tiến đến suy gan và tử vong mặc dầu đã điều trị

Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):S156-S165.

18

12/1/2015

Các thuốc được báo cáo có thể gây tái hoạt viêm gan B

Lớp Thuốc

Corticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone

Kháng sinh chống u Actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin-C

Alkaloids Vinblastine, vincristine

Chất Alkyl hóa Carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, ifosfamide

Chống chuyển hóa Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, thioguanine

Kháng thể đơn dòng Alemtuzumab, rituximab

Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.

19

Khác Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic acid, procarbazine

12/1/2015

Hậu quả của việc chẩn đoán chậm trễ tái hoạt viêm gan B

Viêm gan

 Nặng thậm chí tối cấp

 Thỉnh thoảng có thể không phát hiện tăng HBV DNA do HBV

DNA có thể giảm khi ALT tăng lên

– Điều này có thể dẫn đến chẩn đoán sai và hậu quả là bùng

phát viêm gan B

 Khi ALT tăng cao . . . Có thể đã quá trễ để kiểm soát tình hình

Ngưng hóa trị liệu

 Hậu quả xấu đối với bệnh ung thư

Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.

20

12/1/2015

Tỷ lệ tái hoạt viêm gan B: U đặc

 Bệnh nhân ung thư vú được hóa trị có HBsAg dương tính

– Tỷ lệ viêm gan cấp do tái hoạt viêm gan B: 21%[1]

– Nếu theo dõi chặt chẽ HBV DNA, tỷ lệ tái hoạt có thể lên

đến 41%[2]

– HBV DNA có thể âm tính khi ALT tăng đến đỉnh

 Số liệu hạn chế liên quan đến các u đặc khác

Trong số những bệnh nhân bị bùng phát viêm gan B[2]:

35% phải ngưng hóa trị 35% phải chấm dứt sớm

1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243. 2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.

21

12/1/2015

Bệnh lý ác tính huyết học: Nguy cơ lớn nhất

100 bệnh nhân NHL điều trị CHOP; 27 HBsAg dương tính

100

)

%

(

80

60 48

40

22 20

g A s B H n â h n h n ệ B

Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.

22

4 4 0 Vàng da Tử vong HBV Tái hoạt Suy gan không tử vong

12/1/2015

Nguy cơ tái hoạt viêm gan B

 Bệnh lý ác tính

 HBV DNA

– HBV DNA > 3 × 105

– NHL: 40% đến 58% trong số HBsAg dương tính

copies/mL

– Ung thư vú: 41% trong số

– Nguy cơ cao nếu HBeAg

HBsAg dương tính

dương tính

 Hóa trị liệu

 Giới tính

– Prednisone,

– Nam > Nữ

anthracyclines, rituximab làm tăng nguy cơ

– “Tác dụng ức chế MD”

Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.

23

12/1/2015

Steroids làm tăng nguy cơ tái hoạt HBV

 50 bệnh nhân NHL, HBsAg dương tính được điều trị lựa chọn ngẫu nhiên với epirubicin, cyclophosphamide và etoposide (ACE) ± prednisolone (P)

)

100 %

ACE PACE

(

73*

80

68

*P < .05

60

46

44*

38

36

35

40

* 28*

13

20

4

g A s B H n â h n h n ệ B

0

Vàng da

HBV Tái hoạt

ALT > 10 x ULN

Sống còn sau 4 năm

Hồi phục hoàn toàn

Cheng AL, et al. Hepatology. 2003;37:1320-1328.

24

Prednisolone làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của tái hoạt viêm gan B

12/1/2015

Ai cần phải tầm soát ?

 AASLD khuyến cáo tầm soát những bệnh nhân có nguy

cơ cao[1]

– Người nhập cư

– Con của người nhập cư

– Đồng tính nam

– HIV/HCV dương tính

– Tiền căn sử dụng ma túy

– Bệnh nhân chạy thận nhân tạo

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

25

12/1/2015

Ai cần phải tầm soát ?

 AASLD khuyến cáo tầm soát những bệnh nhân có nguy

cơ cao[1]

– Người nhập cư

– Con của người nhập cư

– Đồng tính nam

– HIV/HCV dương tính

– Tiền căn sử dụng ma túy

– Bệnh nhân chạy thận nhân tạo

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

26

12/1/2015

Chiến lược tầm soát tối ưu ?

 Tầm soát tất cả bệnh nhân sẽ mang lại hiệu quả kinh tế nhất

 Cần xét nghiệm HBsAg trên tất cả bệnh nhân, nếu HBsAg dương tính

cần phải làm thêm HBV-DNA

 Vai trò của xét nghiệm anti-HBc còn chưa rõ ràng; khuyến cáo của

các hiệp hội chuyên môn

– EASL: HBsAg và anti-HBc[1]

– AASLD: HBsAg và anti-HBc[2]

– CDC: HBsAg, anti-HBc và anti-HBs[3]

1. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185. 2. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 3. Weinbaum CM, et al. Hepatology. 2009:49(suppl 5):S35-S44. 4. Artz AS, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3199-3202.

27

– ASCO: Chỉ xét nghiệm HBsAg[4]

12/1/2015

Điều trị và phòng ngừa tái hoạt viêm gan virus B mạn

28

12/1/2015

Lựa chọn thuốc kháng virus và theo dõi

 Lựa chọn thuốc tùy thuộc tải lượng HBV DNA

– HBV DNA < 2000 IU/mL: có thể sử dụng bất kỳ thuốc nào

(kể cả lamivudine)

– HBV DNA > 2000 IU/mL: entecavir hoặc tenofovir

 Lựa chọn thuốc tùy thuộc thời gian hóa trị

– > 12 tháng: entecavir hoặc tenofovir

 HBV DNA và ALT cần xét nghiệm mỗi 3 tháng

EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

29

12/1/2015

Thời gian dùng thuốc kháng virus

 Khi nào bắt đầu ?

– Trước hoặc bắt đầu cùng lúc với hóa trị

– Không nên trì hoãn hóa trị

 Khi nào kết thúc ?

– Nếu HBV DNA nền > 2000 IU/mL: nguy cơ cao bùng phát khi

ngưng thuốc

– Nếu HBV DNA nền HBV DNA < 2000 IU/mL

 Theo dõi ALT mỗi tháng để tầm soát viêm gan bùng phát

EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

30

– 6-12 tháng sau khi kết thúc điều trị

12/1/2015

Kết luận: Xét nghiệm tầm soát và kết quả

Test Ý nghĩa Xử trí

HBsAg(+) Nhiễm HBV Điều trị phòng ngừa

Anti-HBs(+) Miễn dịch với HBV Không

Đã phơi nhiễm HBV Anti-HBc (+) đơn thuần  Định lượng HBV-DNA  Nếu HBV-DNA dương tính:điều trị phòng ngừa

31

HBV DNA < 2000 IU/mL ≥ 2000 IU/mL HBV DNA thấp HBV DNA cao Có thể dùng Lamivudine Tenofovir hoặc Entecavir

12/1/2015

Kết luận

 Viêm gan B bùng phát là vấn đề thường gặp trên bệnh

nhân có HBsAg(+) khi hóa trị

 Viêm gan virus B tái hoạt có thể xảy ra ngay cả khi bệnh nhân đã khỏi bệnh (HBsAg âm tính, anti-HBc dương)

 Nguy cơ cao nhất đối với bệnh nhân dùng rituximab, ghép

tế bào gốc

 Có thể phòng ngừa hữu hiệu viêm gan virus B bùng phát

bằng cách điều trị dự phòng thuốc kháng virus

 Tầm soát viêm gan virus B trên tất cả bệnh nhân hóa trị

liệu hoặc dùng thuốc ức chế miễn dịch

32

12/1/2015

Câu hỏi lượng giá

Bệnh nhân viêm gan virus B mạn có chỉ định hóa trị liệu cần

phải được :

A. Theo dõi sát men gan trong quá trình điều trị

B. Theo dõi sự chuyển đổi huyết thanh của HBeAg

C. Theo dõi sự chuyển đổi huyết thanh của HBsAg

D. Theo dõi tải lượng virus HBV-DNA

E. Điều trị dự phòng chứ không nên chỉ theo dõi diễn tiến bệnh

33

12/1/2015

Câu hỏi lượng giá

Thuốc nào sau đây không được dùng để điều trị viêm gan

virus B tái hoạt ?

A. Lamivudine

B. Peg-Interferon

C. Entecavir

D. Tenofovir

34

12/1/2015

Câu hỏi lượng giá

Bệnh nhân cần phải được điều trị viêm gan virus B

A. trước khi hóa trị liệu

B. trong khi hóa trị liệu

C. sau khi hóa trị liệu

D. trong thời gian ngắn 1-3 tháng để làm giảm tải lượng virus

E. trong thời gian dài nhiều năm để phòng ngừa tái hoạt

35