Bài giảng Thuốc điều trị tăng huyết áp - ThS. BS. Nguyễn Phương Thanh

I. TỔNG QUAN TĂNG HUYẾT ÁP

 Tăng huyết áp (THA): (National Heart Foundation of Australia 2016)

THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

HA tâm thu

HA tâm trương

Tối ưu

< 120

< 80

Bình thường

120 - 129

80 - 84

Bình thường cao

130 - 139

85 - 89

THA giai đoạn 1 (nhẹ)

140 - 159

90 - 99

THA giai đoạn 2 (vừa)

160 - 179

100 - 109

THA giai đoạn 3 (nặng)

 180

 110

THA tâm thu đơn độc

> 140

< 90

Nguyễn Phương Thanh ThS, BS Bộ môn Dược Lý Đại học Y Hà Nội Email: nguyenphuongthanh.hmu@gmail.com

MỤC TIÊU

I. TỔNG QUAN TĂNG HUYẾT ÁP

Định nghĩa MỚI theo ACC/AHA 2017: HA  130/80 mm Hg.

Huyết áp

JNC 7 2003 ACC/AHA 2017

< 120 và < 80

Bình thường

Bình thường Tiền tăng HA

120 – 129 và < 80

HA cao (elevated blood pressure)

Tiền tăng HA

130 – 139 hoặc 80 - 89

Tăng HA giai đoạn I

140 – 159 hoặc 90 - 99

Tăng HA giai đoạn II

≥ 160 hoặc ≥ 100

Tăng HA giai đoạn II

 Nguyên nhân: Tiên phát, thứ phát  Điều trị: Lối sống + Thuốc?

1. Kể tên được các nhóm thuốc thường dùng trong điều trị tăng huyết áp. 2. Trình bày được phân loại, cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc chẹn kênh calci. 3. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của nhóm thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin. 4. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của nhóm thuốc kháng receptor AT1. 5. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của thuốc ức chế renin: aliskiren.

CÁC PHẦN TRÌNH BÀY

Thay đổi lối sống như thế nào?

 Mục tiêu

 I. Tổng quan về Tăng huyết áp (THA)

 II. Thuốc chẹn kênh calci

 III. Thuốc tác động lên hệ renin angiotensin

 IV. Một số thuốc khác

 Luyện tập  Giảm cân  Chế độ ăn: Giảm muối, giảm lipid (cholesterol)  Không hút thuốc lá  Hạn chế uống rượu  Stress, căng thẳng

 V. Lựa chọn thuốc

 VI. Thuốc điều trị tăng HA lý tưởng

1

Cơ chế điều hòa huyết áp

KÊNH CALCI

Kênh Calci

Giãn trực tiếp

 Kênh hoạt động điện áp:  Týp L : Có ở thành động mạch (đặc biệt ở các tiểu

β1

TKTV

Thể tích máu

SỨC CẢN NGOẠI VI

HUYẾT ÁP

CUNG LƯỢNG TIM

MẠCH MÁU TIM động mạch), cơ tim. Ngoài ra: phế quản, dạ dày-ruột, tử cung...  Týp T: Có ở tế bào thần kinh tự động của tim, đặc biệt ở nút xoang và nút nhĩ thất.

Renin (Angiotensin)

Na+

 Týp P: Mạng Purkinje.  Týp N: Mô thần kinh.  Kênh receptor, kênh dò. THẬN

VAI TRÒ CỦA KÊNH CALCI

THUỐC ĐIỀU TRỊ THA

Ngoài tế bào

(-)

Trong tế bào

Ca++ Thuốc chẹn kênh calci Nhóm 1. Thuốc lợi niệu Nhóm 2. Thuốc tác dụng trên TK giao cảm

Ca++

Ca++ - Troponin (Calmodulin)

MLCK*

Myosin-LC-Kinase (MLCK)

Myosin-LC

Myosin-LC-PO4

Actin

Giãn

Co bóp

Nhóm 3. Thuốc giãn mạch trực tiếp Nhóm 4. Thuốc chẹn kênh calci Nhóm 5. Thuốc tác động lên hệ Renin-Angiotensin Nhóm 6. Thuốc khác: an thần, ...?

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

 Gắn chủ yếu vào kênh L (cơ tim, thành mạch)-

 Ngăn cản dòng calci vào tế bào:

 Thành mạch: Giảm tác dụng của calmodulin - Giãn.  Cơ tim: Giảm tác dụng của troponin - Chậm dẫn truyền.

II. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI

 Ngoài ra, DHP có thể làm tăng nucleotid vòng,

gây giãn cơ trơn.

 Kênh T và N rất kém nhạy cảm - nên nơron và các tuyến tiết ít chịu ảnh hưởng của thuốc này.

2

PHÂN LOẠI

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Nhóm dẫn xuất

Thế hệ 1

Thế hệ 2

Thế hệ 3

Nifedipin

Amlodipin

Dihydropyridin (DHP)

Nicardipin, nimodipin, isradipin, felodipin….

 Trên tim: (Nặng)  nhịp tim, block nhĩ thất  co bóp cơ tim, suy tim  Trên mạch: (Nhẹ)  Giãn mạch quá độ  phù mắt cá chân  HA quá mức  phản xạ nhịp tim nhanh

Benzothiazepin

Diltiazem

Clentiazem

-- Cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặt - nên dùng cùng với thuốc chẹn beta.

Phenylalkylamin Verapamil

 Khác: Buồn nôn, đau thượng vị, tăng enzyme

gan, dị ứng, v.v.

TÁC DỤNG

ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ

• An toàn, hiệu quả  phổ biến trong hầu hết các Trên cơ trơn: Giãn cơ khí-phế quản, tiêu hóa, tử cung v.v. Trên mạch: Giãn mạch vành, mạch não trường hợp THA • Không ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và lipid Giãn tiểu ĐM ngoại vi Trên tim:  các hoạt động tim, giảm nhu cầu oxy • Không  hoạt tính renin, không gây ứ Na+ và H2O  tưới máu cho vùng dưới nội mạc  dẫn truyền • Không làm giảm lượng máu đến thận  dùng trong Mức độ ưu tiên trên tim, mạch khác nhau: THA kèm suy thận.

Loại

Mức độ ưu tiên

Dẫn xuất Dihydropyridin (DHP)

Tim < Mạch

D/x Benzothiazepin

Tim = Mạch

D/x Phenylalkylamin

Tim > Mạch

TÁC DỤNG

ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ

Tổng hợp các tác dụng:

Thuốc chẹn kênh calci

Tác dụng

Chỉ định

DHP

Đau thắt ngực, co thắt mạch vành

Diltiazem

Giãn vành

Verapamil

- Tăng huyết áp

DHP

Giãn tiểu động mạch ngoại vi

- Bệnh Raynaud

- Xuất huyết dưới màng nhện

Giãn mạch não

Nimodipin

- Chóng mặt nguyên nhân tuần hoàn tiền đình

- Cơn nhịp nhanh trên thất

Verapamil

Chậm dẫn truyền nhĩ - thất

- Rung nhĩ/Flutter nhĩ đáp ứng thất nhanh.

CHỈ ĐỊNH  Chỉ định chính: 1. Điều trị tăng huyết áp. 2. Bệnh tim thiếu máu cục bộ (cơn đau thắt ngực ổn định mạn tính). 3. Loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang, ngoại tâm thu nhĩ (Non – DHP).

3

ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ

Câu hỏi thảo luận

CHỈ ĐỊNH:

 Một số chỉ định khác:  Tăng áp động mạch phổi tiên phát (diltiazem, amlodipin).  Co mạch não sau xuất huyết dưới màng nhện (nimodipin) .

 Chỉ định đúng nhất của verapamil: A. Tăng huyết áp, cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, cơn đau thắt ngực. B. Suy tim, tăng huyết áp, cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất. C. Tăng huyết áp, nhịp nhanh thất, nhồi máu cơ tim. D. Nhịp nhanh nhĩ, suy tim nhịp nhanh, rung thất.

 Rối loạn chức năng tâm trương thất trái.  Hội chứng Raynaud (nifedipin)

ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ

Câu hỏi thảo luận

 Một bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp

CHỐNG CHỈ ĐỊNH: (tùy thuộc từng thuốc cụ thể)

kèm theo suy tim NYHA III/IV. Bác sĩ đã không lựa chọn amlodipin để điều trị THA trên bệnh nhân này. Lý do nào hợp lý nhất: A. Amlodipin không làm hạ HA trong trường hợp này. B. Amlodipin gây ra loạn nhịp tim C. Amlodipin làm tăng khả năng gây ra biến chứng như phù phổi D. Amlodipin không được phối hợp với thuốc điều trị suy tim digoxin.

 Phụ nữ có thai (tương đối)  Dị ứng  Block nhĩ thất độ cao  Suy tim mất bù, shock tim  Tụt huyết áp

MỘT SỐ CHẾ PHẨM

III. THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ RA

Hệ Renin Angiotensin Aldosteron  Vai trò: Điều hòa huyết áp và dịch cơ thể.  Khi huyết áp giảm --- > tế bào cạnh cầu thận tiết renin -- thông qua enzym chuyển làm tăng HA.

4

Aliskiren

(-)

Kininogen

1. Thuốc ức chế enzym chuyển

Angiotensinogen Viêm, ho Kalikrein

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Enzym chuyển

(ECA)

Renin Angiotensin I Bradykinin Giãn mạch thải Na+

 Ức chế ECA --- > angiotensin I không chuyển thành angiotensin II và ngăn cản giáng hóa bradykinin -----> giãn mạch, thải muối: Hạ huyết áp.

Angiotensin II

Mạch Co mạch

Thượng thận  tiết aldosteron

Não ; Tim Kích thích giao cảm Phì đại thất trái

Heptapeptid (mất hoạt tính) Receptor AT1 Hạ HA

Tăng huyết áp THT Na+  thải K+

1. Thuốc ức chế enzym chuyển

TÁC DỤNG

 Trên mạch, HA

• Giãn mạch, tăng thải Na+, hạ HA

• Hạ huyết áp từ từ, êm dịu, kéo dài

• Giảm cả HA tâm thu và tâm trương

•

Không gây tụt HA thế đứng, dùng được cho

mọi lứa tuổi

 Chuyển hóa

• Không ảnh hưởng đến chuyển hóa glucid, lipid

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

1. Thuốc ức chế enzym chuyển

TÁC DỤNG

 ACE là peptidase có tác dụng:

 Chuyển angiotensin I -> angiotensin II (có hoạt

 Trên tim

tính): co mạch và chống thải Natri.

• Không ảnh hưởng đến nhịp tim

 Làm mất hoạt tính của bradykinin là chất gây

•

 phì đại và xơ hóa vách tâm thất, chậm dày

giãn mạch và tăng thải Natri.

thất trái

 Sau khi tạo thành, angiotensin II tác động

 Điều trị suy tim

thông qua các receptor trong đó AT1 được biết rõ nhất.

•

Tăng cung cấp máu cho mạch vành  Điều trị

suy vành

 Receptor AT1: Có nhiều ở mạch máu, não, tim, thận, .v.v. : gây co mạch, tăng giữ Na, ức chế tiết renin, tăng aldosteron, tăng co bóp cơ tim.

5

1. Thuốc ức chế enzym chuyển

2. Thuốc đối kháng tại receptor AT1

 Tên khác: Thuốc kháng Angiotensin II tại

CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH

receptor AT1

 Chỉ định:

 Ức chế ngay tại receptor AT1 của Angiotensin

II.

 Do tác động trên AT1 nên tránh được tác dụng

Tăng huyết áp Suy tim ST sung huyết sau nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực Bệnh thận do đái tháo đường

• • • •

phụ gây ra bradykinin (ho, phù mạch).

 Chống chỉ định:

 Chế phẩm:

• • • • •

Hẹp động mạch thận Hẹp ĐM chủ nặng Hạ HA Có thai, cho con bú Mẫn cảm

• Losartan: Ái lực trên AT1: + • Valsartan: ++ Irbesartan: +++ • • Telmisartan: ++++

1. Thuốc ức chế enzym chuyển

3. Thuốc ức chế Renin

 Tác dụng không mong muốn:

 Nhóm thuốc mới  Cơ chế: Gắn với renin làm mất hoạt tính --->

• Hạ HA liều đầu • Ho khan • Tăng K+ máu • Suy thận cấp khi đã có hẹp ĐM thận 1 hoặc cả

2 bên

• Dị ứng, phù mạch thần kinh •

Thay đổi vị giác

Angiotensinogen không chuyển thành Angiotensin I.  Chỉ định: Có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp thuốc khác (lợi tiểu nhóm thiazid) điều trị THA.  Chế phẩm: Aliskiren (Tekturna) được FDA cấp phép 2007.  Chống CĐ: Dị ứng, phụ nữ có thai, tiền sử phù mạch

1. Thuốc ức chế enzym chuyển

Câu hỏi thảo luận

MỘT SỐ CHẾ PHẨM

 Lý do nào không nên phối hợp aliskiren với

ACEI hoặc ARB?

Captopril 25mg (Captopen)

Enalapril 5, 10, 25 mg

A. Làm tăng nguy cơ suy thận B. Làm tăng nguy cơ tăng kali máu C. Làm tăng nguy cơ tụt huyết áp D. Tất cả đúng.

(Renitec)

Perindopril 4mg (Coversyl)

Khác: Quinapril, benazepril, zofenopril,

lisinopril, ...

6

IV. THUỐC HẠ HA KHÁC

2. Thuốc tác động lên hệ giao cảm.  Hậu hạch giao cảm: reserpin, guanethidin  Cơ chế: Ức chế thu hồi CAT về kho dự trữ.  Hạ HA kéo dài, có thể gây hạ HA tư thế đứng.  Hiệu lực hạ HA mạnh.

1. Thuốc giãn mạch trực tiếp.  Hydralazin:  Giãn ĐM, không giãn TM  Dùng được cho phụ nữ có thai  Dược động học không ổn định, SKD: 25%.  Minoxidil:  Giãn ĐM, không giãn TM  Tác dụng kéo dài hơn hydralazin.  Gây phản xạ giao cảm, giữ muối nước.

IV. THUỐC HẠ HA KHÁC

1. Thuốc giãn mạch trực tiếp.  Natrinitroprussid:  Giãn cả ĐM và TM  Tác dụng nhanh mạnh --- > cấp cứu.

2. Thuốc tác động lên hệ giao cảm.  Hủy  - adrenergic: prazosin, terazosin  Cơ chế: Hủy  giao cảm - giãn mạch, hạ HA  Tác dụng trên hạ HA nhẹ vừa.  Dùng được trên BN rối loạn chuyển hóa (lipid)  Giãn cơ cổ bàng quang - phì đại tuyến tiền

liệt.

IV. THUỐC HẠ HA KHÁC

2. Thuốc tác động lên hệ giao cảm.  Chẹn  - adrenergic:  Cơ chế: Chẹn  trên tim - giảm nhịp, giảm

2. Thuốc tác động lên hệ giao cảm.  Giao cảm trung ương: Clonidin, Methyldopa  Cơ chế: Kích thích 2 trung ương   giao cảm

ngoại vi.

cung lượng. Giảm hoạt tính renin.

 Hạ HA kéo dài, có thể gây hạ HA tư thế đứng.  Methyldopa an toàn cho bệnh nhân suy thận,

 Tác dụng trên hạ HA nhẹ vừa.  Dùng tốt trên bệnh nhân rối loạn nhịp, suy

suy tim, mang thai.

tim, đau thắt ngực.

7

IV. THUỐC HẠ HA KHÁC

3. Thuốc lợi tiểu .  Cơ chế: Giảm muối + nước -- Giảm thể tích

tuần hoàn, giảm HA.

 Ưu điểm: Hiệu quả, rẻ tiền, dễ sử dụng, phối

hợp với thuốc khác.

 Nhược điểm: Rối loạn điện giải, acid-base, rối

loạn chuyển hóa.

VI. THUỐC HẠ HA LÝ TƯỞNG

. Hạ HA từ từ, êm dịu, kéo dài . Giảm cả HA tối đa và HA tối thiểu . Giảm cả ở người trẻ và người cao tuổi . Làm mất đỉnh tăng huyết áp trong ngày  Không làm mạch nhanh, mạch chậm.  Không làm giảm sức co bóp của cơ tim, nhất là thất

 Tác dụng hạ áp tốt:

trái  Dùng được cho nhiều đối tượng: suy thận, tiểu đường, rối loạn lipid máu.  Khi ngừng thuốc, không có nguy cơ "phản hồi".