Bài giảng Thuốc điều trị ung thư - PGS. TS. Thái Khắc Minh

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:31

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Thuốc điều trị ung thư do PGS. TS. Thái Khắc Minh được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Các bệnh ung thư có thể chữa khỏi; Căn bản sinh hóa về ung thư; Nguồn các chất sinh ung thư; Điều trị ung thư; Thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu; Hóa trị liệu ung thư; Thuốc cấu trúc nhỏ tác động lên thụ thể tyrosin kinase.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Thuốc điều trị ung thư - PGS. TS. Thái Khắc Minh

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ https://sites.google.com/site/thaikhacminh/daihoc www.facebook.com/thaikminh PGS. TS. Thái Khắc Minh thaikhacminh@gmail.com Ken Thai (thaikminh) Bộ Môn Hóa Dược
Một số định nghĩa - Khối u, ung thư (neoplasms): một dạng phát triển mới và bệnh hoạn của mô. - neoplasm lành tính - neoplasm ác tính Neoplasms ác tính - Wilm’s tumor, Hodgkin’s disease, Kaposi sarcoma. - myeloma và lymphoma - carcinomas - sarcomas Leukemia: sản xuất gấp đôi, gấp ba lượng bạch cầu bình thường + leukemia cấp tính: can thiệp vào sự sản xuất bình thường những tế bào máu trắng trưởng thành. + leukemia mạn tính: sản xuất những tế bào máu trắng trưởng thành bất thường
-Di căn (metastases): khối u ác tính cuối cùng sẽ di căn nếu không điều trị. tế bào của khối u ác tính phát tán khỏi khối u ban đầu hệ bạch huyết và mạch máu khối u thứ cấp.
CÁC BỆNH UNG THƯ CÓ THỂ CHỮA KHỎI Ung thư nhau, bạch cầu cấp trẻ em dòng lympho Bệnh Hodgkin, một số ung thư lympho (Burkin) Ung thư tinh hoàn, K buồng trứng Ung thư tử cung Bướu Wilm Sarcom cơ vân bào thai Sarcom Ewing Tăng bạch cầu tủy ở người lớn
-Những nguyên tắc quan trọng •Sự tăng trưởng (proliferation) Hai mặt quan trọng của đời sống tế bào: (1)sự tổng hợp ADN cùng sự gián phân để tạo những tế bào mới (2) sự biệt hóa tế bào để tạo ra những tế bào được biệt hóa.
Sự hoạt hóa khác thường của yếu tố tăng trưởng hay sự biểu hiện giảm của chất ức chế tăng trưởng sẽ dẫn đến mất việc kiểm soát bình thường sự tăng trưởng, đưa đến sự sinh sôi nẩy nở tế bào gia tăng bất thường. Nguyên nhân căn cơ của những sự khác thường nầy ở mức độ tế bào chưa được xác định một cách hoàn toàn. Tuy nhiên, người ta tin là do proto-oncogen, gen kiểm soát sự tăng trưởng và biệt hóa bình thường, được chuyển thành oncogen. Oncogen làm biến đổi cơ chế kiểm soát tế bào, kích thích những tiến trình cổ vũ sự phát triển tế bào.
* Chu kỳ tế bào (CKTB) và sự điều hòa - G1/S và G2/M: 2 điểm kiểm sóat chủ yếu trong CKTB - Yếu tố tăng trưởng và chất ức chế tăng trưởng (p53)
Ở những khối u, phần tế bào phát triển gia tăng so với tế bào ngủ và chết nên có sự gia tăng hệ thống về số lượng tế bào. Ở những khối u, tế bào mới được tạo ra trong những vùng thiếu oxy, gần trung tâm khối u hơn và ‘poorly perfused’ (được sinh ra trong tình trạng không tăng trưởng). Những tế bào này không nhạy cảm với thuốc. Sau khi khối u tiếp xúc với hóa trị liệu, đa số những tế bào ở phía ngoài, chủ yếu trong tình trạng tăng trưởng nhạy cảm và bị tiêu; những tế bào ở tình trạng không tăng trưởng có thể chuyển thành tình trạng tăng trưởng. Để diệt tận gốc khối u cần phải nhiều chu kỳ hóa trị liệu ung thư.
Căn bản sinh hóa về ung thư - Kết quả của sự đa đột biến - Quá trình hình thành ung thư và sự di căn bao gồm: (1) Sự đột biến khởi đầu (2) Giai đoạn tiến triển xảy ra trong suốt thời gian tế bào đột biến phát triển được trợ giúp bằng cách tiếp xúc với những hợp chất non-genotoxic khác. (3) Một khối u nhỏ lành tính được tạo thành hay một chứng loạn sản nhẹ xảy ra trong thời gian phát triển của phenotype ác tính (4) Khối u ác tính sơ khởi được hình thành (5) Tế bào long ra, và định vị tại một vị trí xa và khối u thứ hai hình thành (di căn).
Initiators, ít nhất ở những liều thấp, không gây ung thư, mặc dù chúng thường xuyên gây đột biến. Không có sự kích thích thứ cấp, sự chuyển dạng thành tế bào ác tính không xảy ra. Tuy nhiên, nếu những tế bào nầy tiếp xúc với một promoter, sự trỗi dậy của phenotype ác tính sẽ xảy ra. Promoters trong sự vắng mặt của initiator nói chung sẽ không gây độc tính trên gen (genotoxic) hay gây đột biến gen (mutagenic). Vài promoter quan trọng bao gồm: -12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetat (TPA) - thuốc trừ sâu clor hữu cơ - hormone thí dụ estrogen.
- Hóa chất epoxid hydroxylase CYP450 HO O OH benzo[a]pyren benzo[a]pyren 7,8-oxid 7,8-dihydrobenzo[a]pyren 7,8-diol O N NH O OH CYP450 Guanin N N HN HO OH HO OH Đột biến điểm trường hợp tồn tại dai dẳng Sự họat hóa chuyển hóa của benzo[a]pyren Ung thư
Nguồn các chất sinh ung thư Chất sinh ung thư Lọai ung thư Nguồn từ môi trường β-Naphtylamin bàng quang phẩm nhuộm Amiang phổi Bức xạ ion hóa phổi, xương quặng uranium Hydrocarbon da, phỗi tiếp xúc hắc ín, sản phẩm đốt Đa nhân thơm cháy (combustion products) Ánh sáng UV da người tắm nắng, làm việc dứơi nắng Aflatoxin gan thực phẫm bị nhiễm Khói thuốc lá phỗi, miệng người hút thuốc Tác nhân alkyl hóa xương, bang quang tác nhân hóa trị liệu ung thư
- Virus oncogenic Có nhiều ung thư ở người mà nguyên nhân có thể liên quan đến virus. Human Papilloma Virus (HPV) Epstein – Barr vius (EBV) Human herpes virus 8 (HHV-8) Kaposi‘s Sarcoma – Associated Herpervirus (KSHV) Hepatitis C Virus : HCV Hepatitis B Virus : HBV Human T-cell Leukemia Virus 1 = HTLV1 - Biểu hiện gen bị biến đổi (1) biểu hiện oncogen bất thường hay gia tăng hoặc (2) hoạt tính bị giảm của những chất kìm hãm khối u (anti-oncogen). Thí dụ: sự đột biến của p53 có thể cho phép sự sinh sôi nẩy nở của những tế bào đột biến.
Điều trị ung thư - Phẫu thuật - Xạ trị - Hóa trị liệu - Nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu (là những thuốc được phát triển nhằm can thiệp vào hoạt động của một hoặc nhiều protein liên quan đến ung thư) Bao gồm 2 nhóm Kháng thể đơn dòng (hay Điều trị miễn dịch): 9 thuốc Các phân tử nhỏ: 12 thuốc Protein dung hợp: 1 thuốc
Thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu Doanh số của các thuốc điều trị ung thư nhóm hóa trị liệu và nhóm điều trị hướng mục tiêu năm 2005-2009 tại Hoa kỳ. Doanh số cho thấy có sự tăng về thị phần của nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu.
5 thuốc hàng đầu 50% doanh số chiếm 86% doanh số phân tử nhỏ (Đơn vị tỷ USD) Phân chia thị phần của các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu năm 2009 tại thị trường Hoa kỳ. Tổng doanh số đạt 10,4 tỷ USD và doanh số của 5 thuốc hàng đầu chiếm 86% doanh số.
Các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu được chấp thuận sử dụng
Thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu Imatinib Mở rộng các chỉ định của imatinib dựa trên sự chấp thuận của Cục quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US FDA) từ năm 2001-2009 2009: doanh số imatinib tại Mỹ đạt 1,1 tỷ USD và doanh số trên toàn cầu đạt 3,95 tỷ USD. Dự kiến năm 2014, doanh số trên toàn cầu của imatinib có thể được nhiều hơn 5 tỷ USD
Các thụ thể liên kết tyrosin kinase Small ligands: Gefitinib (Iressa®, AstraZeneca, 2003, đã rút khỏi thị trường), Erlotinib (Tarceva®, Genentech/OSIP, 04.2005) cho ung thư phổi, tụy và các dạng khác, Lapatinib (Tycerb®, GlaxoSmithKline, 03.2007) cho ung thư vú và phổi, Kháng thể đơn dòng: Cetuximab (Erbitux®, ImClone, Bristol-Myers Squibb, 2004) Panitumumab (Vectibix®, Amgen, 11.2006) zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab Imatinib (Gleevec®, Glivec®, Novartis) thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR, epidermal growth factor receptor)
Hóa trị liệu ung thư Mục đích của hóa trị liệu: là điều trị một ung thư đặc hiệu - làm giảm kích thước của khối u trước khi giải phẫu, - làm khối u nhạy cảm hơn đối với xạ trị, - hoặc chặn đứng di căn sau khi khối u được lấy đi. Hữu ích trong loại trừ khối u kích thước nhỏ; kém hiệu quả ở khối u lớn vì ở khối u lớn thì sự tưới máu bị kém và các tác nhân hóa trị liệu ung thư khó vào đến bên trong. Thiếu tính chọn lọc của những tác nhân hóa trị liệu đối với tế bào bình thường so với tế bào ác tính. Tế bào ác tính, sinh sôi nẩy nở nhanh, bắt giữ những chất ngoại bào (thu nhận thuốc) ở một tốc độ lớn hơn tế bào bình thường. Một vài loại tế bào bình thường sinh sôi nẩy nở nhanh như tế bào tóc, tế bào tủy xương, tế bào viền của dạ dày-ruột rụng tóc, ức chế hệ miễn dịch, buồn nôn và tiêu chảy. Những tác dụng nầy sẽ biến mất khi ngừng hóa trị liệu.